Příznaky chronického granulomatózního onemocnění

Pacienti s chronickým granulomatózním onemocněním trpí závažnými recidivujícími bakteriálními a plísňovými infekcemi, které postihují primárně orgány, které jsou v kontaktu s vnějším prostředím (plíce, gastrointestinální trakt, kůže a lymfatické uzliny odvádějící tekutinu z těchto orgánů). Hematogenním šířením infekce mohou být postiženy i další orgány, nejčastěji játra, kosti, ledviny a mozek.

První příznaky u 2/3 pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním se objevují v prvním roce života (lymfadenitida, pneumonie, rektální abscesy a osteomyelitida), hnisavé kožní léze (někdy od narození) a komplikace z gastrointestinálního traktu (zvracení v důsledku obstrukce antrální části žaludku granulomem, opakované krvácení na pozadí chronické kolitidy), ačkoli byly popsány i pozdější případy nástupu klinických projevů onemocnění. A. Lun a kol. pozorovali 43letou ženu s typickým klinickým obrazem chronického granulomatózního onemocnění, včetně aspergilózy a tvorby střevního granulomu, u které se první příznaky onemocnění vyvinuly ve věku 17 let. Genetické vyšetření pacientky odhalilo mutaci v genu gp91-phox s nerandomizovanou lyonizací chromozomu X.

Klinické projevy mohou být velmi variabilní, některé děti s chronickým granulomatózním onemocněním mohou trpět několika výše uvedenými komplikacemi, zatímco jiné mohou mít minimální projevy onemocnění. V některých případech mohou být první projevy chronického granulomatózního onemocnění zaměněny za jiné stavy, jako je pylorická stenóza, alergie na bílkovinu kravského mléka, anémie z nedostatku železa. Při vyšetření dětí s chronickým granulomatózním onemocněním lze často zaznamenat zpoždění fyzického vývoje a anémii, zejména u X-vázané formy onemocnění. Děti s X-vázanou formou chronického granulomatózního onemocnění obvykle onemocní dříve a mnohem závažněji než děti s autozomálně recesivním typem dědičnosti, zejména s deficitem p47-phox.

Staphylococcus aureus, houby Aspergillus, střevní gramnegativní flóra, Burkholderia cepacia (dříve Pseudomonas cepacia) jsou nejčastějšími patogeny způsobujícími infekční komplikace u chronické granulomatózní choroby. Většina těchto mikrobů produkuje katalázu. Kataláza ničí peroxid vodíku, který vzniká v procesu vlastní životně důležité činnosti mikroba, a tím brání neutrofilům v „půjčování“ volných radikálů k jejich zabíjení. Zároveň kataláza-negativní mikroorganismy, jako jsou streptokoky, umírají v neutrofilech pacientů s chronickou granulomatózní chorobou, zničené jejich vlastními metabolickými produkty - peroxidem vodíku.

Plísňové infekce jsou zjištěny u 20 % pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním, primárně aspergilózou.

Poškození plic je nejtypičtější infekční komplikací, s níž se setkáváme ve všech věkových skupinách pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním. Patří mezi ně recidivující pneumonie, poškození hilových lymfatických uzlin, pleuritida, pleurální empyém, plicní abscesy způsobené Staphylococcus aureus, Aspergillus sp., střevními gramnegativními bakteriemi (Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia).

Patogen zodpovědný za rozvoj zánětu není vždy možné ve sputu identifikovat, proto se při detekci radiografických změn v plicích předepisuje empirická antibakteriální terapie, která pokrývá výše popsané spektrum mikroorganismů. Obvykle se jedná o kombinaci aminoglykosidů s ceftazidimem. V případě, že na empirickou léčbu nedojde k odpovědi, se používají invazivnější diagnostické metody (bronchoskopie, biopsie plic tenkou jehlou, otevřená biopsie plic), protože při detekci mikroorganismů, jako je například Nokardia, je nutná specifická antibakteriální terapie. Jedním z nejvýznamnějších patogenů plicních komplikací u pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním je Burkholderia cepacia a příbuzné bakterie B. gladioli, B. mallei, B. pseudomallei a B. pickettii. Tyto bakterie jsou u pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním neobvykle virulentní a jsou jednou z hlavních příčin fatální pneumonie u nich. Většina bakterií Burkholderia je rezistentní na aminoglykosidy a ceftazidim. Kultury ze sputa pacientů infikovaných Burkholderií navíc často rostou velmi pomalu, což umožňuje patogenu proliferovat v těle pacienta až do rozvoje endotoxického šoku. V případech, kdy lze patogen identifikovat před šířením procesu, jsou účinné vysoké dávky intravenózního trimethoprimu-sulfamethoxazolu.

Kožní abscesy a lymfadenitida jsou dalšími nejčastějšími infekčními komplikacemi chronického granulomatózního onemocnění, nejčastěji způsobenými S. aureus a gramnegativními organismy, včetně B. cepatia a Serratia morcescens. Tyto infekce vyžadují pro úplné vyléčení dlouhodobou antibiotickou terapii a často i drenáž.

Jaterní a subdiafragmatické abscesy jsou také častou komplikací chronického granulomatózního onemocnění, nejčastěji způsobeného S. aureus. Pacienti obvykle pociťují horečku, malátnost, úbytek hmotnosti a ztrátu chuti k jídlu. Obvykle nejsou cítit žádnou bolest, a to ani při palpaci postiženého orgánu, a často nejsou žádné laboratorní abnormality jaterních funkcí. Tyto stavy také reagují na dlouhodobou masivní antibakteriální terapii; ve vzácných případech je indikována chirurgická léčba.

Nejzávažnější infekční komplikací chronického granulomatózního onemocnění je aspergilóza. Protokoly pro léčbu aspergilózy u chronického granulomatózního onemocnění zahrnují dlouhodobé užívání amfotericinu B a pokud možno odstranění aspergilomu. Chirurgická léčba se však nepoužívá vždy, protože lokalizace léze v plicích, obratli, žebrech a mozku tuto metodu vylučuje. Hlavní metodou léčby aspergilózy u pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním je tedy dlouhodobá (4-6 měsíců) konzervativní terapie s použitím amfotericinu B v dávce 1,5 mg/kg hmotnosti pacienta a jeho kombinace s griazolovými antimykotiky (itrakonazol, vorikonazol). Kromě toho je důležité zjistit a pokud možno eliminovat zdroj aspergilózy v okolí pacienta, protože je možné snížit riziko reinfekce.

Osteomyelitida a pararektální abscesy jsou také typické pro pacienty s chronickým granulomatózním onemocněním a stejně jako jiné infekční komplikace vyžadují dlouhodobou intenzivní antibakteriální a antimykotickou terapii.

Mezi slizniční léze patří ulcerózní stomatitida, gingivitida, perzistující rinitida a zánět spojivek. Enteritida a kolitida, které jsou běžné u pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním, mohou být obtížně odlišitelné od Crohnovy choroby. Ament a Ochs (1973) také popsali perianální píštěle, malabsorpci vitaminu B12 a steatoreu. U většiny těchto pacientů byly v biopsiích sliznice konečníku a jejuna nalezeny histiocyty.

Kromě infekčních komplikací byla u některých pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním popsána autoimunitní onemocnění. Systémový a diskoidní lupus byl popsán u pacientů s X-vázaným i autozomálně recesivním typem onemocnění. Juvenilní revmatoidní artritida s pozitivním revmatoidním faktorem byla popsána u dívky s deficitem p47.

Pacienti s chronickým granulomatózním onemocněním jsou obvykle menší než jejich rodiče nebo normální sourozenci. Zpoždění fyzického vývoje u těchto pacientů může být sekundární k těžkým chronickým infekcím (s rostoucí rychlostí růstu během asymptomatického období onemocnění), k postižení gastrointestinálního traktu v důsledku nutričního deficitu a může být také genetickým rysem onemocnění, odrážejícím membránový defekt nejen v hematopoetických buňkách, ale i v dalších buňkách u pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]