Příznaky aplastické anémie

Retrospektivní studie prokázaly, že průměrný interval od expozice etiologickému agens do nástupu pancytopenie je 6–8 týdnů.

Příznaky aplastické anémie přímo souvisejí se stupněm snížení 3 nejdůležitějších ukazatelů periferní krve - hemoglobinu, krevních destiček a neutrofilů. Velká většina pacientů s aplastickou anémií vyhledává lékařskou pomoc kvůli krvácení a život ohrožující krvácení jako první klinický projev onemocnění je velmi vzácné. V typických případech hovoříme o petechiální vyrážce, krvácení dásní a snadno se vyskytujících ekchymózách. Závažné viscerální krvácení - gastrointestinální, ledvinové a intrakraniální - se objevuje později. Anemický syndrom se projevuje mírnou únavou, tinnitem, pocitem pulzace v hlavě, únavou a dalšími klasickými příznaky anémie. Děti zpravidla dobře snášejí i velmi těžkou anémii. Podle literatury se těžké infekce zřídka objevují jako první příznaky onemocnění, nicméně podle našich údajů to není úplně pravda. Úbytek hmotnosti, splenomegalie, lymfadenopatie a bolest nejsou pro aplastickou anémii typické. Výskyt těchto příznaků nutí hledat jinou příčinu pancytopenie.

Kromě pečlivého klinického vyšetření zahrnuje minimální rozsah nezbytných diagnostických testů pro podezření na aplastickou anémii:

• hemogram se stanovením retikulocytů a manuálním výpočtem leukocytárního vzorce;
• myelogram ze 2-3 anatomicky odlišných bodů;
• trepanační biopsie kostní dřeně;
• test chromozomální fragility s diepoxybutanem nebo mitomycinem (mitomycin C);
• biochemický krevní test.

Pro aplastické anémie je typický shodný pokles indexů derivátů všech tří hlavních linií hematopoézy kostní dřeně (erytrocyty, granulocyty a trombocyty), a to i přes odlišnou kinetiku zralých krevních elementů. U většiny pacientů je snížen i počet lymfocytů a monocytů. Absolutní počet retikulocytů je neadekvátní závažnosti anémie. Pro aplastické anémie je typické zvýšení fetálního hemoglobinu spolu s makrocytózou. Zvýšení aktivity sérových transamináz, s výjimkou případů aplastických anémií spojených s hepatitidou, není typické. Relativně vysoká retikulocytóza, zvýšení bilirubinu a laktátdehydrogenázy naznačují souběžný syndrom - paroxysmální noční hemoglobinurii.

Stav kostní dřeně u aplastických anémií by měl být posouzen jak pomocí dat aspirátu z několika bodů, tak pomocí dat trepanační biopsie. Morfologie rezidentních elementů erytro-, granulo- a megakaryocytopoézy se posuzuje pomocí dat punkční studie. Dyserytropoéza je velmi častým znakem aplastických anémií a typická je také detekce „megaloblastoidních“ erytroidních elementů, asynchronie zrání jádra a cytoplazmy erytroblastů – tyto příznaky je velmi obtížné odlišit od erytroidní dysplazie detekované u myelodysplastických syndromů. Punkce často odhalí zvýšený počet plazmatických buněk a makrofágů se známkami fagocytózy erytrocytů. Detekce leukemických blastů v aspirátu nás nutí k přehodnocení diagnózy.

V letech 1976 a 1979 Bruce Camitta a kol. identifikovali skupinu jednoduchých ukazatelů periferní krve a kostní dřeně, které určují závažnost onemocnění a prognózu pacientů s aplastickou anémií.

Kritéria pro těžkou aplastickou anémii

Celularita kostní dřeně stanovená trepanační biopsií je menší než 25 % (nebo

• neutrofily méně než 500/µl;
• krevní destičky méně než 20 000/µl;
• korigovaná retikulocytóza menší než 40 000/μl (

Později byla identifikována supertěžká forma aplastické anémie, která se vyznačuje stejnými ukazateli jako těžká, ale s počtem neutrofilů nižším než 200/μl. Zbývající případy jsou klasifikovány jako netěžká forma aplastické anémie (středně těžká, středně těžká).

Vrozená aplastická anémie

Konstituční aplastická anémie (Fanconiho anémie)

Probíhá s potlačením všech hematopoetických zárodků a vrozenými vývojovými anomáliemi. Bylo popsáno nejméně 900 případů Fanconiho anémie. Dědí se autozomálně recesivně, familiární formy onemocnění se vyskytují u bratrů a sester. Bylo zjištěno, že skupina pacientů s Fanconiho anémií je geneticky heterogenní - rozlišuje se nejméně 5 různých skupin (tzv. komplementační skupiny) - A, B, C, D, E, u 3 z nich byla stanovena lokalizace genové vady a u 2 byl identifikován specifický protein.

Onemocnění je nejčastěji diagnostikováno ve věku 4-12 let, kdy se objevují hematologické příznaky, ale u některých pacientů může být pozorováno již při narození.

Klinicky charakteristické jsou intrauterinní růstová retardace, snížená tělesná hmotnost (

Výskyt hematologických změn se nejčastěji zaznamenává ve věku 4-12 let; u chlapců se hematologické změny obvykle objevují dříve než u dívek. Průměrný věk nástupu pancytopenie u chlapců je 7,9 let (od 0 do 32 let), u dívek - 9 let (0-48 let). Často se nejprve objevuje hemoragický syndrom způsobený trombocytopenií ve formě spontánní ekchymózy a petechiální vyrážky, periodického krvácení z nosu, poté se připojuje progresivní anémie a leukopenie. Onemocnění může začít izolovanou leukopenií nebo anémií, nebo současným nástupem anémie a trombocytopenie.

V periferní krvi je pozorována pancytopenie. Anémie je normochromní, charakterizovaná anizocytózou s tendencí k makrocytóze, středně silnou poikilocytózou. Retikulocyty zpočátku dosahují 2-2,5 %, s progresí onemocnění retikulocytóza klesá. Leukopenie je perzistentní a největší závažnosti dosahuje v terminálním období (granulocyty tvoří až 0,1 x 10 ⁹ /l). Trombocytopenie dosahuje s postupem onemocnění významného stupně (až po jednotlivé krevní destičky v nátěru). ESR je obvykle zvýšená.

U Fanconiho anémie dochází ke stresové erytropoéze, která je charakterizována makrocytózou, vysokými hladinami HbF, vysokými hladinami erytropoetinu v séru a přítomností i-antigenu.

Sternální punktát v raných stádiích onemocnění je normo- nebo hypocelulární. Počet blastů je v normálních mezích. Obsah buněk erytroidní linie je zvýšený se zpožděním jejich zrání a morfologickými abnormalitami ve formě anizocytózy, bazofilní punkce v normoblastech a někdy je zaznamenán výskyt megaloblastů. Granulocytární linie je „zúžená“, je možné zpoždění zrání ve stádiu neutrofilních myelocytů a metamyelocytů. Megakaryocytární linie je významně „zúžená“ již v raných stádiích onemocnění. S postupem onemocnění je zaznamenána výrazná hypocelularita kostní dřeně s potlačením všech linií a proliferací tukové tkáně. Počet retikulárních, plazmatických a mastocytů v kostní dřeni je zvýšen. Hypoplazie kostní dřeně je potvrzena výsledky trepanační biopsie.

Mezi biochemickými ukazateli aplastické anémie je charakteristické zvýšení hladiny fetálního hemoglobinu na 15 % (s normou 2 %) ještě před rozvojem cytopenie; s postupující aplázií dosahuje fetální hemoglobin 45 %.

Bylo zjištěno, že buňky pacientů s Fanconiho anémií nejsou schopny opravit křížové vazby DNA způsobené tzv. klastogeny - diepoxybutanem, mitomycinem C atd. Tento jev je základem moderní diagnostiky Fanconiho anémie a všichni pacienti s podezřením na Fanconiho anémii by měli podstoupit test s diepoxybutanem.

Průběh Fanconiho anémie je charakterizován obdobími exacerbace a remise. Bez léčby zemře 80 % pacientů do 2 let od stanovení diagnózy pancytopenie a přibližně 100 % do 4 let. Příčinou úmrtí jsou spolu s těžkou anémií nejzávažnější projevy hemoragického syndromu - gastrointestinální krvácení, intrakraniální krvácení a přidání různých infekcí.

Pacienti s Fanconiho anémií mají vysoké riziko transformace do myelodysplastického syndromu, akutní leukémie (zejména myeloblastické nebo monoblastické) a maligních nádorů gastrointestinálního traktu.

Hereditární aplastická anémie s celkovou poruchou hematopoézy bez vrozených vývojových anomálií (Estren-Dameshekova anémie)

Jedná se o totální formu hereditární aplastické anémie, děděnou autozomálně recesivně, vyskytuje se s pancytopenií a není doprovázena vrozenými vývojovými vadami. Onemocnění je extrémně vzácné, hematologické poruchy jsou zaznamenány v raném dětství. Prognóza je nepříznivá.

Dyskeratosis congenita (Zinsser-Cole-Engmannův syndrom)

Syndrom je charakterizován známkami ektodermální dysplazie (patologická keratinizace jednotlivých buněk spinózní vrstvy epidermis kůže a sliznic) v kombinaci s hematologickými změnami (aplastická anémie se vyvíjí u přibližně 50 % pacientů). V 75 % případů je syndrom děděn recesivně vázaně na chromozom X, a proto se vyskytuje u chlapců; u 25 % dětí s onemocněním je děděn autozomálně dominantním způsobem (byl popsán přibližně stejný počet pacientů). Postižena je kůže a její deriváty, sliznice. Existuje mnohočetná rozptýlená hyperkeratóza s převládající lokalizací na obličeji, krku, zádech, hrudníku; atrofie kůže dlaní a chodidel, palmárno-plantární hyperhidróza; zhoršený růst a dystrofie nehtů; hypotrichóza řas; ucpání slzných kanálků a slzení; leukoplakie sliznic ústní dutiny, zejména jazyka a dásní; poškození endokrinních žláz (nanismus, nedostatečný vývoj sekundárních pohlavních znaků). Hematologické změny jsou rozmanité: pancytopenie, izolovaná anémie, trombocytopenie, neutropenie. Věk nástupu aplastické anémie u tohoto syndromu může být značně variabilní, průměrný věk nástupu AA je 15 let.

Na rozdíl od pacientů s Fanconiho anémií nemají buňky pacientů s dyskeratózou congenita zvýšenou citlivost na zesíťující antigeny, takže tyto někdy fenotypově podobné syndromy lze rozlišit na základě diepoxybutanového testu.

Shwachmanův-Diamondův syndrom

Charakterizováno exokrinní pankreatickou insuficiencí, nanismem, metafyzární chondrodysplazií, neutropenií, někdy anémií, trombocytopenií. Dědí se autozomálně dominantním způsobem.

Nemoc se klinicky projevuje v raném věku a je charakterizována známkami poškození gastrointestinálního traktu a hematologickými změnami. Zaznamenává se průjem, steatorea, pomalý přírůstek hmotnosti a hypotrofie. Charakteristické jsou změny kosterního systému ve formě chondrodnasplazie metafýzy a vzniku ortopedické patologie, růstová retardace. U některých pacientů se může vyskytnout galaktozemie, která vede k hepatosplenomegalii, opožděnému psychomotorickému vývoji. Charakteristické jsou recidivující respirační onemocnění, otitida, abscesy a osteomyelitida. U některých dětí dochází ke zpoždění nástupu puberty.

Krevní testy od útlého věku ukazují absolutní neutropenii, počet neutrofilů je menší než 1 x 10 ⁹ /l. Zralé neutrofily se vyznačují hyposegmentací jader a je zaznamenán pokles chemotaxe neutrofilů. Spolu s neutropenií má přibližně 50 % pacientů anémii s retikulocytopenií, 60–70 % dětí má trombocytopenii a přibližně 25 % pacientů se rozvine aplastická anémie. Při sternální punkci může být počet myelokaryocytů normální, snížený nebo zvýšený; je zaznamenáno zpoždění zrání neutrofilů ve stadiu metamyelocytů. Prognóza je nejnepříznivější v raném dětství, kdy asi 25 % dětí zemře na infekční komplikace; fatální výsledek je možný i v důsledku krvácení do životně důležitých orgánů.

Hereditární aplastická anémie se selektivním deficitem erytropoézy (Blackfan-Diamondova anémie)

Výskyt onemocnění je 1:1 000 000 živě narozených dětí; 5–7:1 000 000 ve Francii, 10:1 000 000 ve Skandinávii, vyskytuje se u všech etnických skupin, chlapci i dívky jsou postiženi stejnou měrou. Naprostá většina (75 %) jsou sporadické případy; v některých případech je možná autozomálně dominantní, autozomálně recesivní nebo na X vázaná dědičnost.

První příznaky onemocnění se objevují v prvních měsících nebo během prvního roku života - u 35 % pacientů je anémie při narození, u 65 % v prvních 6 měsících života a v 90 % případů je onemocnění diagnostikováno před dosažením věku jednoho roku. Diagnóza Blackfanovy-Diamondovy anémie u dětí starších 2 let je nepravděpodobná. Děti se obvykle rodí donošené s normální tělesnou hmotností a výškou, psychomotorický vývoj je normální. Bledost kůže a sliznic je zaznamenána od prvních dnů života, ale zjevné klinické příznaky hypoxie: letargie nebo agitovanost, úzkost, ospalost, odmítání jídla, dyspeptické jevy - se objevují při poklesu hemoglobinu na 60-30 g/l. Vrozené vady jsou méně časté (ve 25 % případů) než u Fanconiho anémie. Někteří pacienti mají charakteristické fenotypové znaky: žíhané vlasy, tupý nos, velký horní ret, hypertelorismus. S postupem onemocnění se kůže stává voskovou a ve věku 5-6 let v důsledku rozvoje hemosiderózy šedavou, zejména v oblasti krku, podpaží, tříselných záhybů a genitálií. Hemoragický syndrom chybí. Pozoruje se hepatomegalie a splenomegalie; v průběhu onemocnění se slezina zmenšuje a játra se progresivně zvětšují. Kostní věk zaostává za pasovým věkem o 4-5 let, mění se tempo osifikace. Výměna mléčných zubů je zpožděna, často se objevuje kaz.

V periferní krvi je obvykle těžká normochromní makrocytární hypo- nebo aregenerativní anémie (retikulocyty 0-0,1%). Počet leukocytů a krevních destiček zůstává během prvních let života na normální úrovni; někdy je zaznamenán sklon k trombocytóze. Při dlouhém průběhu onemocnění se může vyvinout středně těžká trombocytopenie. Po první dekádě života se může objevit i středně těžká neutropenie, pravděpodobně v důsledku snížení klonální účinnosti prekurzorů granulocytů.

Biochemicky je zaznamenána vysoká hladina aktivity erytrocytové adenosindeaminázy; hladina fetálního hemoglobinu je normální nebo mírně zvýšená; obsah i-antigenu v erytrocytech je zvýšený; obsah erytropoetinu v séru je zvýšený.

Při sternální punkci je kostní dřeň normocelulární, s postupujícím onemocněním je patrná hypocelularita. Erytroidní linie je výrazně zúžená; diagnostickým kritériem je absence nebo malý počet erytroblastů (méně než 5 % jaderných buněk) v kostní dřeni. Myeloidní a megakaryocytární linie zůstávají nezměněny. Počet retikulárních buněk a lymfocytů je zvýšený, zatímco počet plazmatických buněk zůstává nezměněn.

Blackfan-Diamondova anémie je chronická, 80 % pacientů dosahuje remise při užívání kortikosteroidů; spontánní remise byla popsána u 20 % pacientů. „Trvalá hypoxie, zhoršené využití železa, potřeba životně důležitých transfuzí červených krvinek stabilně vedou k hemosideróze, která se následně stává „zabijákem“ nemocného dítěte.“ Možná je transformace do myelodysplastického syndromu, akutní leukémie (lymfoblastická, myeloblastická, promyelocytární, megakaryocytární), solidních nádorů (hepatoblastom, rsteosarkom, maligní fibrózní histiocytom), lymfogranulomatózy.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika anémie Blackfan-Diamond se provádí s jinými typy anémie, u kterých se snižuje počet retikulocytů v periferní krvi.

Anémie během období rekonvalescence po hemolytické chorobě novorozence.

Někdy se může kombinovat se snížením intenzity erytropoézy. Aplastické krize, charakterizované retikulocytopenií a snížením počtu prekurzorů erytrocytů, mohou komplikovat různé typy hemolytické choroby. Takové epizody jsou přechodné a obvykle se vyskytují známky předchozí hemolytické choroby. Vývoj aplastických krizí je spojen s infekcí parvovirem B19. Taktika léčby pacientů je obvykle vyčkávací: při významném poklesu hladiny hemoglobinu se provádějí krevní transfuze.

Přechodná erytroblastopenie v dětství

Jedna z nejčastějších forem erytroidní aplazie. Etiologie onemocnění není známa. U dříve zdravých dětí ve věku 5 měsíců až 6 let, nejčastěji ve věku 2 let, se pomalu rozvíjí těžká agenerativní anémie, způsobená prudkým poklesem červených krvinek v kostní dřeni.

Rozvoji anémie může předcházet virová infekce 1 až 2 měsíce předem, ačkoliv souvislost onemocnění se specifickým patogenem nebyla prokázána; často se používá parvovirus B19. Anamnéza a fyzikální vyšetření jsou neinformativní; patrná je pouze výrazná bledost kůže a sliznic. V periferní krvi je hladina Hb snížena na 30-80 g/l, retikulocyty chybí, počet leukocytů a krevních destiček je obvykle normální, ale 10 % pacientů má neutropenii (9 /l) a 5 % trombocytopenii (9 /l). Laboratorní testy odhalují normální hladiny erytrocytové adenosindeaminázy a aktivity fetálního hemoglobinu; podle enzymatických charakteristik jsou erytrocyty klasifikovány jako stárnoucí populace. Hladina železa v séru je zvýšená. Přechodnou erytroblastopenii podporují i normální výsledky klinických krevních testů před onemocněním. Sternální punktát vykazuje prudké zúžení erytroidní linie, žádné prekurzory, s výjimkou normocytů a erytrocytů. Studie kultur kostní dřeně odhalily několik patogenetických mechanismů: přítomnost inhibitorů kmenových buněk v séru nebo abnormality těchto buněk, vyjádřené buď jejich počtem, nebo schopností reagovat na erytropoetin. Autoimunitní geneze onemocnění je možná s poškozením primárních erytroidních prekurzorů, nikoli zralých erytrocytů. Spontánní remise nastává několik měsíců po začátku onemocnění. Krevní transfuze mohou být nutné až do zotavení, kortikosteroidy se nepoužívají.

Sekundární (získaná) aplazie erytroidní linie

Projevují se také anémií, doprovázenou retikulocytopenií a snížením počtu prekurzorů erytrocytů v kostní dřeni. Sekundární aplazie erytroidního zárodku může být způsobena virovými infekcemi (příušnice, virus Epstein-Barrové, parvovirus B19), typickou pneumonií a bakteriální sepsí; léky (chloramfenikol, penicilin, fenobarbital, difenylhydantoin); protilátkami proti erytrocytům; imunodeficiencí; thymomem; maligními nádory.

Epizody akutního selhání erytropoézy mohou doprovázet řadu virových infekcí. V tomto případě je počet cirkulujících retikulocytů významně snížen (méně než 0,1 %) a hladina železa v séru se zvyšuje. Počet prekurzorů erytrocytů v kostní dřeni je snížen. Tyto epizody obvykle ustoupí a nezanechávají žádné následky. Nejčastěji je sekundární erytroidní aplazie způsobena parvovirem B19.

U všech kojenců jsou pro diagnózu erytroblastopenie nezbytné následující studie:

1. Obsah protilátek IgM a IgG v séru (matka a dítě).
2. Virová DNA v krevním séru.
3. Virová DNA v kostní dřeni.

Tyto studie mohou pomoci rozlišit erytroblastopenii způsobenou infekcí parvovirem B19 od erytroblastopenie jiného původu.

Při léčbě sekundární erytroblastopenie je důležité odstranit příčinu onemocnění - vysazení léku, léčba základního onemocnění nebo tymektomie. Pokud jsou zjištěny antierythroidní protilátky, jsou indikovány kortikosteroidy, pokud jsou neúčinné - imunosupresiva (cyklofosfamid nebo azathioprin). V případě imunodeficience může být parvovirová infekce chronická, pak se imunoglobulin používá intravenózně.

Získaná aplastická anémie

Klinický obraz získaných aplastických anémií se liší v závislosti na celkovém nebo selektivním poškození hematopoézy. U pacientů se získanou aplastickou anémií se na rozdíl od dědičných forem nevyskytují žádné vrozené vývojové anomálie, fyzický a duševní vývoj dětí není změněn, kostní věk odpovídá věku pasu.

Totální formy aplastické anémie se vyznačují kombinací hemoragických, anemických a infekčně-septických syndromů. Hemoragický syndrom způsobený trombocytopenií je výrazný: mnohočetné ekchymózy a petechie na kůži a sliznicích, spojivkách, recidivující krvácení do nosu, dásní, dělohy, gastrointestinálního traktu a ledvin, krvácení v místě injekce. Bezprostřední příčinou úmrtí u těchto pacientů je nejčastěji krvácení do životně důležitých orgánů. Poškození erytroidního zárodku vede k rozvoji anemického syndromu, při kterém pacient pociťuje celkovou slabost, sníženou chuť k jídlu, závratě, zvýšenou únavu, bledost kůže a sliznic, nehtových falang, změny v kardiovaskulárním systému: zvětšení srdečních okrajů, tlumené tóny, tachykardii, systolický šelest různé intenzity, možná extrasystolie, dušnost. Přítomnost leukogranulocytopenie způsobuje rozvoj infekčně-septického syndromu: snadné přidání infekcí jakékoli lokalizace, ulcerózně-nekrotické léze kůže, sliznic. Charakteristický je těžký průběh infekcí způsobených nejen patogenní flórou, ale i oportunními a houbovými patogeny. Lymfatické uzliny, játra, slezina nejsou zvětšené. Při selektivním poškození erytroidního zárodku se projevují pouze anemický syndrom.

Všechny příznaky onemocnění se mohou projevovat a zhoršovat více či méně akutně.

Hematologické změny u aplastické anémie se skládají z neutropenie (absolutní počet neutrofilů menší než 1,5 x 10 ⁹ /l), anémie (Hb 9 /l) a retikulocytopenie, která neodpovídá závažnosti anémie. Myelogram ukazuje prudký pokles celularity, redukci myeloidních a erytroidních linií, variabilní lymfocytózu a absenci megakaryocytů. U pacientů s pomalým rozvojem aplázie mohou oblasti aktivní hematopoézy – „horké kapsy“ – přetrvávat po dlouhou dobu. Trepanační biopsie odhalí prudký pokles hematopoetické platformy – dominuje tuková kostní dřeň, hematopoetické elementy jsou reprezentovány zbytkovými ložisky erytro- a myelopoézy, megakaryocyty se prakticky neprokazují.

Podle závažnosti se získané aplastické anémie klasifikují v závislosti na hloubce cytopenie, retikulocytózy a zbytkové celularity kostní dřeně podle dat z trepanové biopsie. Používají se kritéria pro závažnost aplastické anémie vyvinutá Mezinárodní skupinou pro studium aplastické anémie - „Kamittova kritéria“:

1. počet granulocytů nižší než 500 v 1 µl;
2. počet krevních destiček nižší než 20 000 v 1 µl;
3. počet retikulocytů nižší než 40 000/µl (nebo méně než 1 % po korekci na normální hematokrit).

Aplastická anémie je považována za těžkou, pokud jsou přítomny kterékoli dva z výše uvedených krevních parametrů v kombinaci se sníženou celularitou. Pokud hematologický syndrom splňuje kritéria pro těžkou aplastickou anémii, ale počet granulocytů je nižší než 200 v 1 μl - supertěžká aplastická anémie. Všechny ostatní případy jsou charakterizovány jako netěžká aplastická anémie.

Diferenciální diagnostika získané aplastické anémie se provádí hlavně s akutní leukémií, megaloblastickou anémií, syndromem hypersplenismu a nádorovými metastázami do kostní dřeně.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]