Srpkovitá anémie: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Srpkovitá anémie (hemoglobinopatie) je chronická hemolytická anémie, která se vyskytuje převážně u černochů v Americe a Africe a je způsobena homozygotní dědičností HbS. Srpkovité červené krvinky blokují kapiláry a způsobují ischemii orgánů. Periodicky se vyvíjejí krize doprovázené bolestí. Infekční komplikace, aplázie kostní dřeně, plicní komplikace (akutní respirační syndrom) se mohou vyznačovat akutním vývojem a fatálním koncem. Nejtypičtější je normocytární hemolytická anémie. Diagnóza vyžaduje elektroforézu hemoglobinu a prokázání srpkovitého tvaru červených krvinek v neobarvené kapce krve. Terapie krizí spočívá v předepsání analgetik a podpůrné terapie. Někdy je nutná transfuzní terapie. Očkování proti bakteriálním infekcím, profylaktické podávání antibiotik a intenzivní léčba infekčních komplikací prodlužuje přežití pacientů. Hydroxyurea snižuje výskyt krizí.

U homozygotů (asi 0,3 % lidí negroidní rasy) se onemocnění vyskytuje ve formě těžké hemolytické anémie; u heterozygotní formy (od 8 do 13 % lidí negroidní rasy) se anémie neprojevuje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneze

V hemoglobinu S je kyselina glutamová v 6. poloze beta řetězce nahrazena valinem. Rozpustnost deoxygenovaného hemoglobinu S je výrazně nižší než u deoxygenovaného hemoglobinu A, což vede za podmínek nízkého pO2 k tvorbě polotuhého gelu a srpkovité deformaci erytrocytů _. Deformované, neelastické erytrocyty ulpívají na cévním endotelu a ucpávají malé arterioly a kapiláry, což vede k ischemii. Žilní agregáty erytrocytů predisponují k rozvoji trombózy. Vzhledem k tomu, že srpkovité erytrocyty mají zvýšenou křehkost, mechanické trauma cév vede k hemolýze. Chronická kompenzační hyperplazie kostní dřeně způsobuje deformaci kostí.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomy srpkovitá anémie

Akutní exacerbace (krize) se vyskytují periodicky, často bez zjevné příčiny. V některých případech k exacerbaci onemocnění přispívá zvýšená tělesná teplota, virová infekce, lokální trauma. Nejčastějším typem exacerbace onemocnění je bolestivá krize způsobená ischemií a infarktem kostí, ale může se vyskytnout i ve slezině, plicích a ledvinách. Aplastická krize nastává v případech zpomalené erytropoézy kostní dřeně během akutní infekce (zejména virové), kdy se může objevit akutní erytroblastopenie.

Většina symptomů se vyskytuje u homozygotů a je důsledkem anémie a cévní okluze, což vede k ischemii tkání a infarktu. Anémie je obvykle závažná, ale u jednotlivých pacientů se značně liší. Typická je mírná žloutenka a bledost.

Pacienti mohou být špatně vyvinutí a často mají relativně krátký trup s dlouhými končetinami a lebku ve tvaru „věže“. Hepatosplenomegalie je typická u dětí, ale kvůli častým infarktům a následným fibrotickým změnám (autosplenektomie) je slezina u dospělých obvykle velmi malá. Časté jsou kardiomegalie a systolické ejekční šelesty, stejně jako cholelitiáza a chronické bércové vředy.

Bolestivé krize způsobují silnou bolest v tubulárních kostech (např. holenní kosti), pažích, rukou, nohou (syndrom ruka-noha) a kloubech. Typicky se vyskytuje hemartróza a nekróza hlavice stehenní kosti. Může se rozvinout silná bolest břicha s nevolností nebo bez ní a pokud je způsobena srpkovitou anémií, je obvykle doprovázena bolestí zad nebo kloubů. U dětí se anémie může zhoršit v důsledku akutní destrukce srpkovité anémie ve slezině.

Akutní „thorakální“ syndrom způsobený mikrovaskulární okluzí je hlavní příčinou úmrtí a vyskytuje se u 10 % pacientů. Syndrom se vyskytuje v jakémkoli věku, ale je typičtější pro děti. Je charakterizován náhlou horečkou, bolestí na hrudi a výskytem plicních infiltrátů. Infiltráty se objevují v dolních lalocích, v 1/3 případů na obou stranách, a mohou být doprovázeny pleurálním výpotkem. Následně se může rozvinout bakteriální pneumonie a rychle se rozvíjející hypoxémie. Opakované epizody predisponují k rozvoji chronické plicní hypertenze.

Priapismus je závažná komplikace, která může způsobit erektilní dysfunkci a je častější u mladých mužů. Může vést k ischemickým cévním mozkovým příhodám a poškození cév centrálního nervového systému.

U heterozygotní formy (HbAS) se hemolýza, bolestivé krize ani trombotické komplikace nevyvíjejí, s výjimkou možných hypoxických stavů (například při lezení do hor). V obdobích intenzivní fyzické námahy se může vyvinout rabdomyolýza a náhlá smrt. Typickou komplikací je zhoršená schopnost koncentrovat moč (hyposthenurie). U poloviny pacientů se může vyskytnout jednostranná hematurie (neznámého původu a obvykle z levé ledviny). Někdy je diagnostikována papilární nekróza ledvin, ale je typičtější pro homozygoty.

Komplikace a důsledky

Mezi pozdní komplikace patří opožděný růst a vývoj. Existuje také zvýšená náchylnost k infekcím, zejména pneumokokovým a salmonelovým infekcím (včetně salmonelové osteomyelitidy). Tyto infekce jsou obzvláště časté v raném dětství a mohou být fatální. Mezi další komplikace patří avaskulární nekróza hlavice stehenní kosti, zhoršená koncentrační funkce ledvin, selhání ledvin a plicní fibróza.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika srpkovitá anémie

Pacienti s rodinnou anamnézou, ale bez známek onemocnění, jsou vyšetřováni rychlým testem ve zkumavce, který závisí na odlišné rozpustnosti HbS.

Pacienti s příznaky nebo známkami onemocnění či jeho komplikací (např. růstová retardace, akutní nevysvětlitelná bolest kostí, aseptická nekróza hlavice stehenní kosti) a černoši s normocytární anémií (zejména pokud je přítomna hemolýza) potřebují laboratorní testy na hemolytickou anémii, elektroforézu hemoglobinu a vyšetření červených krvinek na srpkovitou formu. Počet červených krvinek je obvykle asi 2-3 miliony/μl s proporcionálním poklesem hemoglobinu, obvykle se detekují normocyty (zatímco mikrocyty naznačují přítomnost a-talasemie). V krvi se často detekují jaderné červené krvinky, retikulocytóza > 10 %. Počet bílých krvinek je zvýšený, často s posunem doleva během krize nebo bakteriální infekce. Počet krevních destiček je obvykle zvýšen. Sérový bilirubin je také často vyšší než normál (např. 34-68 μmol/l) a moč obsahuje urobilinogen. Zaschlé obarvené nátěry mohou obsahovat jen malý počet srpkovitých červených krvinek (půlměsícovitého tvaru s protáhlými nebo špičatými konci). Patognomickým kritériem pro všechny S-hemoglobinopatie je srpkovitý tvar v neobarvené kapce krve, která je chráněna před vysušením nebo ošetřena konzervačním činidlem (např. disiřičitanem sodným). Srpkovitý tvar může být také způsoben snížením napětí O2 _. Takové podmínky zajišťují, že kapka krve je utěsněna pod krycím sklíčkem s olejovým gelem.

Vyšetření kostní dřeně, pokud je nutné pro diferenciální diagnózu s jinými anémiemi, prokáže hyperplazii s převahou normoblastů při krizích nebo těžké infekci; lze stanovit aplázii. ESR, měřená za účelem vyloučení jiných onemocnění (například juvenilní revmatoidní artritidy způsobující bolesti v rukou a nohou), je nízká. Náhodným nálezem při rentgenovém vyšetření kostí může být detekce rozšířených diplopických prostorů v kostech lebky se strukturou „slunečního paprsku“. U tubulárních kostí se často detekuje ztenčení kortikalitu, nerovnoměrná hustota a nové kostní formace v medulárním kanálu.

Homozygotní stav se odlišuje od ostatních srpkovitých hemoglobinopatií detekcí pouze HbS s proměnlivým množstvím HbF při elektroforéze. Heterozygotní forma se určuje detekcí většího množství HbA než HbS při elektroforéze. HbS je nutné odlišit od ostatních hemoglobinů s podobným elektroforetickým vzorem identifikací patognomické morfologie erytrocytů. Diagnóza je důležitá pro následné genetické studie. Citlivost prenatální diagnostiky lze významně zlepšit pomocí PCR technologie.

U pacientů se srpkovitou anémií během exacerbace s bolestí, horečkou a známkami infekce je třeba zvážit aplastickou krizi a provést stanovení počtu hemoglobinu a retikulocytů. U pacientů s bolestí na hrudi a dýchacími potížemi je třeba zvážit akutní hrudní syndrom a plicní embolii; je třeba provést rentgen hrudníku a arteriální oxygenaci. Hypoxémie nebo infiltráty na rentgenovém snímku hrudníku naznačují akutní „hrudní“ syndrom nebo pneumonii. Hypoxémie bez plicních infiltrátů by měla vést k zvážení plicní embolie. U pacientů s horečkou, infekcí nebo akutním hrudním syndromem je třeba provést kultivace a další vhodné diagnostické testy. Nevysvětlitelná hematurie, a to i u pacientů, u kterých není podezření na srpkovitou anémii, by měla být zvážena pro možnost srpkovité anémie.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Léčba srpkovitá anémie

Neexistují žádné účinné léky na léčbu srpkovité anémie a splenektomie je také neúčinná. Při komplikacích se používá symptomatická terapie. Během krizí se předepisují analgetika, eventuálně opioidy. Kontinuální intravenózní podávání morfinu je účinná a bezpečná metoda; zároveň je třeba se vyvarovat meperidinu. Ačkoli dehydratace přispívá k rozvoji onemocnění a může způsobit krizi, účinnost hyperhydratace je také nejasná. Základem terapie je však udržení normálního intravaskulárního objemu. Během krizí může bolest a horečka trvat až 5 dní.

Indikacemi k hospitalizaci jsou podezření na závažnou (včetně systémové) infekci, aplastická krize, akutní „hrudní“ syndrom, přetrvávající bolest nebo potřeba krevních transfuzí. Pacienti s podezřením na závažnou bakteriální infekci nebo akutní „hrudní“ syndrom vyžadují okamžité podání širokospektrých antibiotik.

U srpkovité anémie je indikována transfuzní terapie, ale ve většině případů je její účinnost nízká. Dlouhodobá transfuzní terapie se však používá k prevenci opakované mozkové trombózy, zejména u dětí mladších 18 let. Transfuze jsou indikovány také při hladině hemoglobinu nižší než 50 g/l. Mezi zvláštní indikace patří potřeba obnovení objemu krve (např. akutní sekvestrace sleziny), aplastické krize, kardiopulmonální syndrom (např. srdeční selhání, hypoxie s PO2 _{65 mmHg), stav před operací, priapismus, život ohrožující stavy, které lze zlepšit zvýšením okysličení tkání (např. sepse, závažné infekce, akutní hrudní syndrom, cévní mozková příhoda, akutní ischemie orgánů). Transfuzní terapie je neúčinná u nekomplikovaných bolestivých krizí, ale může cyklus přerušit, pokud je nástup bolestivé krize bezprostřední. Transfuze mohou být indikovány během těhotenství.}

Částečné substituční transfuze jsou obvykle upřednostňovány před konvenčními transfuzemi, pokud jsou nutné dlouhodobé, opakované transfuze. Částečné substituční transfuze minimalizují akumulaci železa nebo zvýšení viskozity krve. U dospělých se provádějí následovně: odstraní se 500 ml flebotomií, infunduje se 300 ml fyziologického roztoku, odstraní se dalších 500 ml flebotomií a poté se infundují 4 až 5 jednotek erytrocytárního koncentrátu. Hematokrit by měl být udržován pod 46 % a HbS pod 60 %.

Dlouhodobá léčba vyžaduje očkování proti pneumokokovým, Haemophilus influenzae a meningokokovým infekcím, včasnou diagnostiku a léčbu závažných bakteriálních infekcí a profylaktická antibiotika, včetně dlouhodobé profylaxe perorálním penicilinem od 4 měsíců do 6 let věku, což snižuje úmrtnost, zejména v dětství.

Často se předepisuje kyselina listová v dávce 1 mg/den perorálně. Hydroxyurea zvyšuje hladinu fetálního hemoglobinu, a tím snižuje srpkovitost, snižuje výskyt bolestivých krizí (o 50 %) a snižuje výskyt akutního „hrudního“ syndromu a potřebu transfuzí. Dávka hydroxyurey se liší a upravuje se tak, aby se zvýšily hladiny HbF. Hydroxyurea může být účinnější v kombinaci s erytropoetinem (např. 40 000–60 000 jednotek týdně).

Transplantace kmenových buněk dokáže vyléčit malý počet pacientů, ale úmrtnost u této léčebné metody je 5–10 %, takže tato metoda nenašla široké uplatnění. Genová terapie může mít dobré vyhlídky.

Předpověď

Průměrná délka života homozygotních pacientů trvale přesahuje 50 let. Nejčastějšími příčinami úmrtí jsou akutní „hrudní“ syndrom, interkurentní infekce, plicní embolie, infarkty životně důležitých orgánů a selhání ledvin.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]