Současné a nové možnosti léčby pacientů s COVID-19

Pandemické šíření infekce COVID-19 mělo zásadní dopad na globální systém zdravotní péče. Mnoho odborníků bylo nuceno pozastavit část probíhajícího výzkumu ve prospěch vývoje a testování nových léků k léčbě pacientů s koronavirem. Hlavním úkolem vědců se stal výběr stávajících a vytvoření nových účinných léků a zároveň vytvoření jasné důkazní základny pro jejich pozitivní účinek.

Máme možnost zvážit nejrelevantnější léky používané v současnosti proti COVID-19.

Remdesivir

Širokospektrální antivirotikum, které inhibuje RNA-dependentní RNA polymerázu, bylo zařazeno do léčebného protokolu pro COVID-19 ve Spojených státech, Velké Británii a několika evropských zemích.

Evropští a angličtí specialisté povolili použití léku u dětí ve věku 12 let a starších s hmotností nad 40 kg, stejně jako u dospělých se zápalem plic a potřebou kyslíkové terapie. Ve Spojených státech jsou požadavky na předepisování Remdesiviru stejné, včetně neodkladné péče o pediatrické pacienty.

WHO však neschvaluje použití remdesiviru u hospitalizovaných pacientů jako doplňkové složky standardního terapeutického režimu, bez ohledu na závažnost onemocnění. To je dáno nedostatkem účinku léku na snížení úmrtnosti na COVID-19 nebo na časné vymizení příznaků onemocnění ve srovnání se standardní terapií. [ 1 ]

Názor zástupců Národních institutů zdraví Spojených států je následující:

• Remdesivir je indikován k samostatnému použití (u pacientů s minimální potřebou kyslíkové terapie) nebo v kombinaci s dexamethasonem (u pacientů vyžadujících dodatečnou oxygenaci).
• Použití remdesiviru v kombinaci s dexamethasonem se doporučuje pacientům, kteří vyžadují vysokoprůtokovou kyslíkovou terapii nebo neinvazivní mechanickou ventilaci. Pokud existují indikace pro invazivní mechanickou ventilaci nebo extrakorporální membránovou kyslíkovou terapii, lék by neměl být předepisován.
• Remdesivir může být předepsán pacientům, kteří nepotřebují kyslíkovou terapii, ale jsou náchylní k progresi patologie.
• Doporučuje se užívat Remdesivir po dobu 5 dnů (nebo do propuštění z nemocnice, pokud k němu dojde dříve). Léčebnou kúru je možné prodloužit až na 10 dnů (pokud nedojde k významnému klinickému zlepšení).
• Lék by neměl být rutinně používán k lůžkové léčbě pacientů, kteří nepotřebují oxygenaci, s hodnotami saturace kyslíkem vyššími než 94 %.

Vzhledem k protichůdným doporučením je třeba před použitím tohoto léku konzultovat regionálně specifické pokyny pro léčbu COVID-19.

Imdevimab / Casirivimab (REGN-COV2)

Intravenózní lék, směs lidského imunoglobulinu G-1 protilátek účinných proti patogenu COVID-19, je v současné době dále zkoumán. V amerických klinikách je však lék schválen jako urgentní léčba mírné až středně těžké koronavirové infekce u dospělých a dětí. Spojené království a evropské země dosud REGN-COV2 neschválily, ale Evropská farmaceutická agentura nadále studuje tento materiál v rámci klinických studií.

Průběžné studie ukázaly, že Imdevimab/Casirivimab snižuje virovou nálož od výchozího stavu do 7. dne, a to především u pacientů s nezralou imunitní odpovědí nebo s vysokou výchozí virovou náloží. [ 2 ]

Ukázalo se, že lék je neúčinný při použití u hospitalizovaných pacientů nebo u pacientů vyžadujících oxygenaci. Možnost předepisování léku v případech, kdy oxygenace není nutná, nebo u pacientů, kteří vyžadují nízkoprůtokovou kyslíkovou terapii, se zkoumá.

Bylo prokázáno, že lék úspěšně neutralizuje cirkulující typy viru SARS-CoV-2 B.1.1.7 a B.1.351.

Byly publikovány údaje o pozitivním použití neutralizačních monoklonálních protilátek k prevenci onemocnění u lidí, kteří byli v domácím kontaktu s pacienty s COVID-19: podle studie pasivní očkování vakcínou REGN-COV2 zabránilo symptomatické patologii ve 100 % případů a snížilo celkovou míru symptomatické a asymptomatické infekce na polovinu.

Před předepsáním léku je nezbytné seznámit se se specifiky místního léčebného protokolu.

Bamlanivimab

Další zástupce intravenózních neutralizačních monoklonálních protilátek, Bamlanivimab (LY-CoV555), je ve fázi výzkumu. Američtí odborníci již schválili nouzové použití tohoto léku v terapeutických režimech pro mírný a středně těžký průběh COVID-19 u dětí a dospělých. Ostatní země dosud schválení nezískaly. [ 3 ]

Podle doporučení amerických specialistů může být použití Bamlanivimabu indikováno u pacientů se zvýšeným rizikem zhoršení patologie. Kontraindikace zahrnují těžký průběh COVID-19, pozdní stádium onemocnění a také každodenní ambulantní praxi.

Podle nejnovějších údajů snižuje Bamlanivimab v kombinaci s Etesevimabem virovou zátěž 11. den (monoterapie takový účinek neprokázala). Nebyla zjištěna žádná neutralizace cirkulujících patologií typů B.1.1.7 a B.1.351.

Podle výsledků studie BLAZE-2 lék snižuje pravděpodobnost infekce v domácím prostředí (v domově důchodců) o 80 %. [ 4 ]

Lék prochází další fází výzkumu, takže jej nelze doporučit k širokému použití: je nutné se zaměřit na lokální léčebné protokoly.

Rekonvalescenční plazma

Krevní sérum od lidí, kteří se zotavili z COVID-19, je biomateriál, který obsahuje hotové protilátky. Tento lék je povolen k použití jako neodkladná pomoc pro pacienty na lůžkových odděleních amerických klinik. Jiné země lék nadále studují a považují o něm za nedostatečné informace.

Podle nejnovějších údajů snižuje rekonvalescentní plazma úmrtnost hospitalizovaných pacientů s COVID-19 o 9 % (pokud je předepsána do tří dnů po stanovení diagnózy) nebo o 12 % (pokud je předepsána 4. den nebo později). Existují informace o zvýšení virové clearance a zvýšení míry klinického zlepšení v důsledku použití rekonvalescentní plazmy. Byl prokázán pozitivní vliv včasného podání léku na zpomalení progrese patologie a inhibici její transformace do těžké formy. [ 5 ]

V současné době probíhají další studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti rekonvalescentního séra. [ 6 ]

Baricitinib

Inhibitor Janus kinázy Baricitinib zabraňuje narušení regulace produkce zánětlivých cytokinů. Ve Spojených státech se lék používá jako urgentní léčba v kombinaci s Remdesivirem v případech podezření na COVID-19 nebo jeho potvrzení u pacientů (děti od dvou let a dospělí), kteří vyžadují dodatečnou oxygenaci, invazivní mechanickou ventilaci nebo extrakorporální membránovou kyslíkovou terapii.

Baricitinib se používá v kombinaci s remdesivirem, pokud kortikosteroidy nelze podávat hospitalizovaným neintubovaným pacientům, kteří potřebují kyslíkovou terapii. Monoterapie tímto lékem není v současné době schválena. [ 7 ]

Místní léčebné protokoly se mohou v jednotlivých regionech a zemích lišit, proto si je před zahájením léčby podrobně prostudujte. [ 8 ]

Léky inhibující interleukin-6

Inhibitory interleukinu-6 se vážou na receptory a inhibují přenos impulzů. Interleukin-6 je prozánětlivý cytokin. U pacientů s syndromem uvolňování cytokinů vyvolaným COVID-19 se pacientům doporučuje podstoupit zkušební podávání těchto léků – zejména Siltuximabu a Tocilizumabu. Tyto léky byly schváleny v řadě zemí, ale jsou na seznamu „off-label“.

Britští experti doporučují předepisovat tyto léky dospělým pacientům v kritickém stavu na jednotce intenzivní péče s těžkou pneumonií, kteří vyžadují respirační podporu. Toto doporučení je založeno na prokázaných informacích o 24% snížení úmrtnosti při použití těchto inhibitorů IL-6 do 24 hodin od okamžiku přijetí pacienta na jednotku intenzivní péče. Bylo také zjištěno významné zkrácení doby hospitalizace na jednotce intenzivní péče: tento účinek je úspěšně doplněn použitím glukokortikosteroidů. [ 9 ]

Jednorázová dávka tocilizumabu v kombinaci s dexamethasonem může být podána osobám vyžadujícím umělou plicní ventilaci nebo vysokoprůtokovou kyslíkovou terapii z důvodu zhoršujícího se respiračního selhání. [ 10 ], [ 11 ]

Výhody inhibitorů IL-6:

• snížit riziko mechanické ventilace u hospitalizovaných pacientů;
• snížit úmrtnost bez zvýšení rizika sekundární infekce (ve srovnání se standardní terapií).

Podávání inhibitorů IL-6 pacientům, kteří nevyžadují převoz na jednotku intenzivní péče, se nedoporučuje.

Inhibitory interleukinu-6 nejsou zahrnuty ve všech léčebných protokolech COVID-19, proto by měly být zváženy lokálně schválené režimy.

Ivermektin

Širokospektrální antiparazitikum Ivermectin prokázal účinnost proti koronavirové infekci pomocí technologie in vitro. Léčivo je však v současné době dále testováno.

Řada studií, které dosud nebyly posouzeny odborníky, odhalila protichůdná fakta:

• Podle některých údajů nemá užívání Ivermektinu klinicky pozitivní účinek a v některých případech dokonce zhoršuje průběh patologie;
• Podle dalších údajů se na pozadí užívání Ivermektinu výrazně zkracuje symptomatické období a doba vylučování patogenu z těla, snižují se zánětlivé markery a úmrtnost.

Pro získání jasných a spolehlivých výsledků se v současné době provádějí silnější a rozsáhlejší klinické studie, jejichž průběh bude zveřejněn v blízké budoucnosti. [ 12 ]

Anakinra

Injekční (IV, SC) lék inhibující interleukin-1, Anakinra, je pacientům v testovací verzi předepisován k léčbě syndromu uvolňování cytokinů vyvolaného COVID-19. Lék byl schválen v mnoha zemích, ale v současné době neexistuje úplná důkazní báze o účinnosti, bezpečnosti a ekonomické proveditelnosti léčby pacientů s komplikací v podobě sekundární hemofagocytární lymfohistiocytózy tímto lékem.

Řada studií zjistila vyšší míru přežití u pacientů s akutním syndromem respirační tísně a těžkým zánětem: pacientům byla podávána vyšší dávka přípravku Anakinra v kombinaci s neinvazivní mechanickou ventilací a standardní léčbou hydroxychlorochinem, lopinavirem/ritonavirem. Existují důkazy o snížené potřebě invazivní mechanické ventilace a poklesu úmrtnosti u pacientů s těžkým průběhem COVID-19 při užívání přípravku Anakinra.

Lék může být prospěšný při syndromu uvolňování cytokinů, pokud je podán co nejdříve. V mírných až středně těžkých případech koronavirové infekce se užívání Anakinry nedoporučuje.

Imunoglobulin k intravenóznímu podání

Jedná se o krevní bioprodukt vyrobený z plazmy zdravých lidí. Imunoglobulin působí jako imunomodulátor, který potlačuje hyperaktivní imunitní odpověď. Produkt byl schválen v mnoha zemích, ačkoli jeho důkazní základna je považována za poněkud omezenou (především kvůli nedostatku času). [ 13 ]

Retrospektivní analýza prokázala, že doplňkové podání intravenózního imunoglobulinu během prvních 2 dnů po hospitalizaci pomáhá snížit potřebu umělé plicní ventilace a zkrátit dobu léčby. [ 14 ]

Vzhledem k nedostatku dostatečných důkazů nelze imunoglobulin zatím považovat za doporučenou léčbu: rozhodnutí o jeho použití by mělo být v souladu s akceptovaným místním terapeutickým protokolem. [ 15 ]

Kmenové buňky

Studium imunomodulační aktivity mezenchymálních kmenových buněk aktivně začalo. Vědci se domnívají, že jsou schopny snížit stupeň poškození dýchacího systému a potlačit proces buněčného imunitního zánětu. [ 16 ]

V současné době jsou mezenchymální kmenové buňky od dospělých dárců studovány jako terapeutický biopreparát pro středně těžký až těžký syndrom akutní tísně u pacientů vyžadujících umělou plicní ventilaci. [ 17 ]

Interferony

Odborníci diskutují o možnosti použití interferonů s antivirovými vlastnostmi. Dokud nebude získána úplná důkazní základna, nedoporučuje se používat interferony u pacientů s těžkými a kritickými formami COVID-19. [ 18 ]

V tuto chvíli jsou známy následující body:

• Interferon β-1a neprokázal zvláštní účinnost.
• Bylo prokázáno, že inhalační interferon β-1a zvyšuje šance na klinickou optimalizaci a urychluje zotavení.
• Peginterferon λ prokázal pokles virové nálože a zvýšení frekvence negativních výtěrů z nosohltanu 7. den u pacientů s mírnou až středně těžkou formou COVID-19.

Před použitím interferonů je důležité získat radu v souladu s léčebným protokolem příslušné oblasti.

Vitamíny

Někteří odborníci poukazují na vhodnost předepisování doplňků vitamínu D. Přestože je důkazní základna pro tento lék extrémně omezená, metaanalýzy ukázaly, že tyto doplňky mají potenciál snížit závažnost onemocnění. Vyšší dávky ergokalciferolu významně snížily frekvenci hospitalizací na jednotce intenzivní péče a pomohly optimalizovat výsledek onemocnění. [ 19 ]

Doplňky vitamínu C mají obecně pozitivní vliv na průběh virových patologií. Nicméně neexistují dostatečné důkazy o účinnosti kyseliny askorbové u těžkých a kritických forem COVID-19. [ 20 ]

Pilotní randomizovaná studie zjistila, že intravenózní injekce vysokých dávek kyseliny askorbové potenciálně zlepšuje okysličení a snižuje úmrtnost u kriticky nemocných pacientů. Tato práce však byla považována za nekvalitní.[ 21 ],[ 22 ]

Pro léky, jako je Lopinavir/Ritonavir (perorální inhibitory proteázy) a Hydroxychlorochin/Chlorochin (antirevmatické, protizánětlivé a imunomodulační léky), neexistují dostatečné důkazy o účinnosti. [ 23 ] WHO nemůže doporučit užívání léků s nízkými nebo středními důkazy o účinnosti a bezpečnosti.