Regulace sekrece hormonů varlaty

Důležitá fyziologická role varlat vysvětluje složitost uspořádání jejich funkcí. Přímý vliv na ně mají tři hormony přední hypofýzy: folikulostimulační hormon, luteinizační hormon a prolaktin. Jak již bylo uvedeno, LH a FSH jsou glykoproteiny sestávající ze 2 polypeptidových podjednotek, přičemž a-podjednotka v obou hormonech (a TSH) je stejná, a biologická specificita molekuly je určena beta-podjednotkou, která získává aktivitu po spojení s alfa-podjednotkou jakéhokoli živočišného druhu. Prolaktin obsahuje pouze jeden polypeptidový řetězec. Syntéza a sekrece luteinizačního hormonu a folikulostimulačního hormonu je zase řízena hypotalamickým faktorem - gonadotropin uvolňujícím hormonem (nebo luliberinem), což je dekapeptid a je produkován jádry hypotalamu v portálních cévách hypofýzy. Existují důkazy o zapojení monoaminergních systémů a prostaglandinů (řada E) do regulace produkce lulliberinu.

Vazbou na specifické receptory na povrchu buněk hypofýzy aktivuje luliberin adenylátcyklázu. Za účasti iontů vápníku to vede ke zvýšení obsahu cAMP v buňce. Dosud není jasné, zda je pulzující povaha sekrece luteinizačního hormonu hypofýzy způsobena vlivy hypotalamu.

LH-uvolňující hormon stimuluje sekreci luteinizačního hormonu i folikulostimulačního hormonu. Jejich poměr závisí na podmínkách, za kterých hypofýza tyto hormony vylučuje. Na jedné straně tedy intravenózní injekce LH-uvolňujícího hormonu vede k významnému zvýšení hladiny luteinizačního hormonu v krvi, nikoli však folikulostimulačního hormonu. Na druhou stranu je dlouhodobá infuze uvolňujícího hormonu doprovázena zvýšením obsahu obou gonadotropinů v krvi. Zdá se, že účinek LH-uvolňujícího hormonu na hypofýzu je modulován dalšími faktory, včetně pohlavních steroidů. LH-uvolňující hormon primárně řídí citlivost hypofýzy na takové modelovací účinky a je nezbytný nejen pro stimulaci sekrece gonadotropinů, ale také pro její udržení na relativně nízké (bazální) úrovni. Sekrece prolaktinu, jak je uvedeno výše, je regulována dalšími mechanismy. Kromě stimulačního účinku TRH pociťují hypofyzární laktotropy také inhibiční účinek hypotalamického dopaminu, který současně aktivuje sekreci gonadotropinů. Serotonin však zvyšuje produkci prolaktinu.

Luteinizační hormon stimuluje syntézu a sekreci pohlavních steroidů Leydigovými buňkami, stejně jako diferenciaci a zrání těchto buněk. Folikulostimulační hormon pravděpodobně zvyšuje jejich reaktivitu na luteinizační hormon indukcí výskytu LH receptorů na buněčné membráně. Ačkoli je folikulostimulační hormon tradičně považován za hormon, který reguluje spermatogenezi, bez interakce s jinými regulátory tento proces nezahajuje ani neudržuje, což vyžaduje kombinovaný účinek folikulostimulačního hormonu, luteinizačního hormonu a testosteronu. Luteinizační hormon a folikulostimulační hormon interagují se specifickými receptory na membráně Leydigových a Sertoliho buněk a aktivací adenylátcyklázy zvyšují obsah cAMP v buňkách, což aktivuje fosforylaci různých buněčných proteinů. Účinky prolaktinu ve varlatech jsou méně studovány. Jeho vysoké koncentrace zpomalují spermatogenezi a steroidogenezi, i když je možné, že v normálním množství je tento hormon pro spermatogenezi nezbytný.

Zpětnovazební smyčky, které se uzavírají na různých úrovních, mají také velký význam v regulaci funkcí varlat. Testosteron tedy inhibuje sekreci OH. Tato negativní zpětnovazební smyčka je zřejmě zprostředkována pouze volným testosteronem, a nikoli testosteronem vázaným v séru na globulin vázající pohlavní hormony. Mechanismus inhibičního účinku testosteronu na sekreci luteinizačního hormonu je poměrně složitý. Může také zahrnovat intracelulární přeměnu testosteronu na DHT nebo estradiol. Je známo, že exogenní estradiol potlačuje sekreci luteinizačního hormonu v mnohem menších dávkách než testosteron nebo DHT. Vzhledem k tomu, že exogenní DHT má tento účinek stále a není aromatizován, není tento proces zjevně nezbytný pro projevení inhibičního účinku androgenů na sekreci luteinizačního hormonu. Navíc samotná povaha změny pulzní sekrece luteinizačního hormonu pod vlivem estradiolu na jedné straně a testosteronu a DHT na straně druhé je odlišná, což může naznačovat rozdíl v mechanismu účinku těchto steroidů.

Pokud jde o folikulostimulační hormon, velké dávky androgenů jsou schopny inhibovat sekreci tohoto hormonu hypofýzy, ačkoli fyziologické koncentrace testosteronu a DHT tento účinek nemají. Zároveň estrogeny inhibují sekreci folikulostimulačního hormonu ještě intenzivněji než luteinizační hormon. Nyní bylo zjištěno, že buňky chámovodu produkují polypeptid s molekulovou hmotností 15 000–30 000 daltonů, který specificky inhibuje sekreci folikulostimulačního hormonu a mění citlivost buněk hypofýzy vylučujících FSH na luliberin. Tento polypeptid, jehož zdrojem jsou zřejmě Sertoliho buňky, se nazývá inhibin.

Zpětná vazba mezi varlaty a centry regulujícími jejich funkci je uzavřena i na úrovni hypotalamu. Tkáň hypotalamu obsahuje receptory pro testosteron, DHT a estradiol, které se na tyto steroidy vážou s vysokou afinitou. Hypotalamus také obsahuje enzymy (5a-reduktázu a aromatázu), které přeměňují testosteron na DHT a estradiol. Existují také důkazy o krátké zpětné vazbě mezi gonadotropiny a hypotalamickými centry, která produkují luliberin. Nelze vyloučit ani ultrakrátkou zpětnou vazbu v samotném hypotalamu, podle níž luliberin inhibuje svou vlastní sekreci. Všechny tyto zpětné vazby mohou zahrnovat aktivaci peptidáz, které inaktivují luliberin.

Pohlavní steroidy a gonadotropiny jsou nezbytné pro normální spermatogenezi. Testosteron zahajuje tento proces působením na spermatogonie a následnou stimulací meiotické dělení primárních spermatocytů, což vede k tvorbě sekundárních spermatocytů a mladých spermatid. Zrání spermatid na spermie probíhá pod kontrolou folikulostimulačního hormonu. Zatím není známo, zda je tento hormon nezbytný pro udržení již započaté spermatogeneze. U dospělého s hypofyzární insuficiencí (hypofyzektomie) je po obnovení spermatogeneze pod vlivem luteinizačního hormonu a substituční terapie folikulostimulačním hormonem produkce spermií udržována injekcemi samotného LH (ve formě lidského choriového gonadotropinu). K tomu dochází i přes téměř úplnou absenci folikulostimulačního hormonu v séru. Tato data nám umožňují předpokládat, že není hlavním regulátorem spermatogeneze. Jedním z účinků tohoto hormonu je indukce syntézy proteinu, který se specificky váže na testosteron a DHT, ale je schopen interagovat s estrogeny, i když s menší afinitou. Tento androgen vázající protein je produkován Sertoliho buňkami. Pokusy na zvířatech naznačují, že by mohl být prostředkem k vytvoření vysoké lokální koncentrace testosteronu, který je nezbytný pro normální spermatogenezi. Vlastnosti androgen vázajícího proteinu z lidských varlat jsou podobné vlastnostem globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), který je přítomen v krevním séru. Hlavní úlohou luteinizačního hormonu v regulaci spermatogeneze je stimulace steroidogeneze v Leydigových buňkách. Testosteron, který vylučují, spolu s folikulostimulačním hormonem zajišťuje produkci androgen vázajícího proteinu Sertoliho buňkami. Kromě toho, jak již bylo uvedeno, testosteron přímo ovlivňuje spermatidy a tento účinek je usnadněn v přítomnosti tohoto proteinu.

Funkční stav varlat plodu je regulován jinými mechanismy. Hlavní roli ve vývoji Leydigových buněk v embryonálním stádiu nehrají hypofyzární gonadotropiny plodu, ale choriový gonadotropin produkovaný placentou. Testosteron vylučovaný varlaty v tomto období je důležitý pro určení somatického pohlaví. Po narození stimulace varlat placentárním hormonem ustává a hladina testosteronu v krvi novorozence prudce klesá. Po narození však u chlapců dochází k rychlému zvýšení sekrece hypofyzárního LH a FSH a již ve 2. týdnu života je zaznamenán nárůst koncentrace testosteronu v krevním séru. V 1. měsíci postnatálního života dosahuje maxima (54-460 ng%). Do 6 měsíců věku hladina gonadotropinů postupně klesá a až do puberty zůstává stejně nízká jako u dívek. Klesají i hladiny testosteronu a prepubertální hladiny jsou přibližně 5 ng%. V této době je celková aktivita osy hypotalamus-hypofýza-varlata velmi nízká a sekrece gonadotropinů je potlačena velmi nízkými dávkami exogenních estrogenů, což je jev, který není u dospělých mužů pozorován. Testikulární reakce na exogenní lidský choriový gonadotropin je zachována. Morfologické změny ve varlatech se objevují přibližně v šesti letech věku. Buňky vystýlající stěny semenných kanálků se diferencují a objevují se tubulární lumeny. Tyto změny jsou doprovázeny mírným zvýšením hladin folikulostimulačního hormonu a luteinizačního hormonu v krvi. Hladiny testosteronu zůstávají nízké. Mezi 6. a 10. rokem věku pokračuje buněčná diferenciace a průměr kanálků se zvětšuje. V důsledku toho se velikost varlat mírně zvětšuje, což je první viditelný příznak blížící se puberty. Pokud se sekrece pohlavních steroidů v prepubertálním období nezmění, pak kůra nadledvin v této době produkuje zvýšené množství androgenů (adrenarche), které se mohou podílet na mechanismu indukce puberty. Druhý typ se vyznačuje náhlými změnami v somatických a sexuálních procesech: zrychluje se růst těla a zrání kostry, objevují se sekundární sexuální znaky. Chlapec se mění v muže s odpovídající restrukturalizací sexuální funkce a její regulace.

Během puberty probíhá 5 fází:

• I - prepuberta, podélný průměr varlat nedosahuje 2,4 cm;
• II - časné zvětšení varlat (až do maximálního průměru 3,2 cm), někdy řídký růst ochlupení u kořene penisu;
• III - podélný průměr varlat přesahuje 3,3 cm, zjevný růst ochlupení, začátek zvětšování penisu, možný růst ochlupení v oblasti podpaží a gynekomastie;
• IV - plné ochlupení na ohanbí, mírné ochlupení v oblasti podpaží;
• V - plný vývoj sekundárních pohlavních znaků.

Poté, co se varlata začnou zvětšovat, pubertální změny pokračují ještě 3–4 roky. Jejich povaha je ovlivněna genetickými a sociálními faktory, stejně jako různými nemocemi a léky. Pubertální změny (II. stádium) se zpravidla neobjevují dříve než ve věku 10 let. Existuje korelace s věkem kostí, který je na začátku puberty přibližně 11,5 let.

Puberta je spojena se změnami v citlivosti centrálního nervového systému a hypotalamu na androgeny. Již bylo zmíněno, že v prepubertálním věku má CNS velmi vysokou citlivost na inhibiční účinky pohlavních steroidů. Puberta nastává v období určitého zvýšení prahu citlivosti na působení androgenů mechanismem negativní zpětné vazby. V důsledku toho se zvyšuje produkce luliberinu v hypothalamu, sekrece gonadotropinů v hypofýze, syntéza steroidů ve varlatech, což vše vede k zrání semenných kanálků. Současně se snížením citlivosti hypofýzy a hypotalamu na androgeny se zvyšuje reakce hypofyzárních gonadotropů na hypotalamický luliberin. Toto zvýšení se týká především sekrece luteinizačního hormonu, nikoli folikulostimulačního hormonu. Jeho hladina se zdvojnásobuje přibližně v době výskytu ochlupení na ohanbí. Vzhledem k tomu, že folikulostimulační hormon zvyšuje počet receptorů pro luteinizační hormon, zajišťuje to testosteronovou reakci na zvýšení hladiny luteinizačního hormonu. Od 10 let věku dochází k dalšímu zvýšení sekrece folikulostimulačního hormonu, což je doprovázeno rychlým nárůstem počtu a diferenciace epiteliálních buněk tubulů. Hladina luteinizačního hormonu se zvyšuje poněkud pomaleji až do 12 let, poté dochází k rychlému nárůstu a ve varlatech se objevují zralé Leydigovy buňky. Zrání tubulů pokračuje s rozvojem aktivní spermatogeneze. Koncentrace folikulostimulačního hormonu v krevním séru charakteristická pro dospělé muže se stanoví do 15 let a koncentrace luteinizačního hormonu do 17 let.

U chlapců je zaznamenán znatelný nárůst hladiny testosteronu v séru přibližně od 10 let. Vrchol koncentrace tohoto hormonu nastává v 16 letech. Pokles obsahu SGBT, ke kterému dochází během puberty, zase přispívá ke zvýšení hladiny volného testosteronu v séru. Změny v rychlosti růstu genitálií tak dochází i v období nízkých hladin tohoto hormonu; na pozadí jeho mírně zvýšené koncentrace se mění hlas a dochází k růstu ochlupení v podpaží, růst ochlupení na obličeji je zaznamenán již na poměrně vysoké („dospělé“) úrovni. Zvětšení prostaty je spojeno s výskytem nočních ejakulátů. Současně vzniká libido. V polovině puberty se kromě postupného zvyšování obsahu luteinizačního hormonu v séru a zvýšení citlivosti hypofýzy na luliberin zaznamenává charakteristické zvýšení sekrece luteinizačního hormonu spojené s nočním spánkem. K tomu dochází na pozadí odpovídajícího zvýšení hladiny testosteronu v noci a jeho pulzní sekrece.

Je známo, že během puberty dochází k četným a rozmanitým transformacím metabolismu, morfogeneze a fyziologických funkcí, které jsou způsobeny synergickým vlivem pohlavních steroidů a dalších hormonů (STH, tyroxin atd.).

Po jejím dokončení a až do 40-50 let věku se spermatogenní a steroidogenní funkce varlat udržují přibližně na stejné úrovni. Důkazem toho je konstantní rychlost produkce testosteronu a pulzující sekrece luteinizačního hormonu. Během tohoto období se však postupně zvyšují cévní změny ve varlatech, které vedou k fokální atrofii semenných kanálků. Přibližně od 50 let věku začíná funkce mužských pohlavních žláz pomalu slábnout. Počet degenerativních změn v kanálcích se zvyšuje, počet zárodečných buněk v nich klesá, ale mnoho kanálků nadále provádí aktivní spermatogenezi. Varlata se mohou zmenšit a změkčit, zvyšuje se počet zralých Leydigových buněk. U mužů nad 40 let se hladiny luteinizačního hormonu a folikulostimulačního hormonu v séru výrazně zvyšují, zatímco rychlost produkce testosteronu a obsah jeho volné formy klesají. Celková hladina testosteronu však zůstává po několik desetiletí stejná, protože se zvyšuje vazebná kapacita SGLB a zpomaluje se metabolická clearance hormonu. To je doprovázeno zrychlenou přeměnou testosteronu na estrogeny, jejichž celkový obsah v séru se zvyšuje, ačkoli hladina volného estradiolu také klesá. V testikulární tkáni a krvi, která z nich proudí, se snižuje množství všech meziproduktů biosyntézy testosteronu, počínaje pregnenolonem. Vzhledem k tomu, že ve stáří a senilním věku množství cholesterolu nemůže omezit steroidogenezi, předpokládá se, že mitochondriální procesy přeměny prvního z nich na pregnenolon jsou narušeny. Je třeba také poznamenat, že ve stáří je hladina luteinizačního hormonu v plazmě, ačkoli zvýšená, zřejmě toto zvýšení není dostatečné ke snížení obsahu testosteronu, což může naznačovat změny v hypotalamických nebo hypofyzárních centrech regulujících funkci pohlavních žláz. Velmi pomalý pokles testikulární funkce s věkem ponechává otevřenou otázku role endokrinních změn jako příčin mužské menopauzy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]