Příčiny zvýšeného bilirubinu v krvi

Bilirubin v krvi je zvýšený v následujících situacích:

• Zvýšená intenzita hemolýzy erytrocytů.
• Poškození jaterního parenchymu s narušením jeho funkce vylučování bilirubinu.
• Porušení odtoku žluči ze žlučovodů do střev.
• Poruchy aktivity enzymové vazby, která zajišťuje biosyntézu bilirubin-glukuronidů.
• Porucha jaterní sekrece konjugovaného (přímého) bilirubinu do žluči.

Zvýšená intenzita hemolýzy je pozorována u hemolytických anémií. Hemolýza může být také zesílena u anémií z nedostatku vitaminu B12 _, malárie, masivního krvácení do tkání, plicních infarktů a syndromu rozdrcení (nekonjugovaná hyperbilirubinémie). V důsledku zvýšené hemolýzy se v retikuloendoteliálních buňkách intenzivně tvoří volný bilirubin z hemoglobinu. Zároveň játra nejsou schopna tvořit tak velké množství bilirubin glukuronidů, což vede ke zvýšení volného bilirubinu (nepřímého) v krvi a tkáních. I při významné hemolýze je však nekonjugovaná hyperbilirubinémie obvykle nevýznamná (méně než 68,4 μmol/l) kvůli vysoké kapacitě jater konjugovat bilirubin. Kromě zvýšeného bilirubinu je hemolytická žloutenka doprovázena zvýšeným vylučováním urobilinogenu močí a stolicí, protože se ve střevech tvoří ve velkém množství.

Nejčastější formou nekonjugované hyperbilirubinemie je fyziologická žloutenka u novorozenců. Mezi příčiny této žloutenky patří zrychlená hemolýza červených krvinek a nezralost jaterního systému absorpce, konjugace (snížená aktivita uridin-difosfát-glukuronyltransferázy) a sekrece bilirubinu. Vzhledem k tomu, že bilirubin se hromadí v krvi v nekonjugovaném (volném) stavu, je při jeho koncentraci v krvi vyšší než úroveň saturace albuminu (34,2–42,75 μmol/l) schopen překonat hematoencefalickou bariéru. To může vést k hyperbilirubinemické encefalopatii. První den po narození se koncentrace bilirubinu často zvyšuje na 135 μmol/l, u předčasně narozených dětí může dosáhnout 262 μmol/l. Pro léčbu takové žloutenky je účinná stimulace systému konjugace bilirubinu fenobarbitalem.

Nekonjugovaná hyperbilirubinemie zahrnuje žloutenku způsobenou působením léků, které zvyšují rozpad (hemolýzu) červených krvinek, například kyseliny acetylsalicylové, tetracyklinu atd., jakož i těch, které jsou metabolizovány za účasti uridin-difosfát-glukuronyltransferázy.

Při parenchymatózní žloutence dochází k ničení hepatocytů, dochází k narušení vylučování přímého (konjugovaného) bilirubinu do žlučových kapilár a ten se dostává přímo do krve, kde se jeho obsah výrazně zvyšuje. Kromě toho se snižuje schopnost jaterních buněk syntetizovat bilirubin-glukuronidy, v důsledku čehož se zvyšuje i množství nepřímého bilirubinu. Zvýšení koncentrace přímého bilirubinu v krvi vede k jeho objevení se v moči v důsledku filtrace přes membránu ledvinových glomerulů. Nepřímý bilirubin, i přes zvýšení koncentrace v krvi, do moči nevstupuje. Poškození hepatocytů je doprovázeno porušením jejich schopnosti rozkládat mesobilinogen (urobilinogen) absorbovaný z tenkého střeva na di- a tripyrroly. Zvýšení obsahu urobilinogenu v moči lze pozorovat i v preikterickém období. Na vrcholu virové hepatitidy je možné snížení a dokonce i vymizení urobilinogenu v moči. To se vysvětluje skutečností, že rostoucí stagnace žluči v jaterních buňkách vede ke snížení vylučování bilirubinu a v důsledku toho ke snížení tvorby urobilinogenu ve žlučových cestách. Později, když se funkce jaterních buněk začíná obnovovat, se žluč vylučuje ve velkém množství a urobilinogen se opět objevuje ve velkém množství, což je v této situaci považováno za příznivý prognostický znak. Sterkobilinogen vstupuje do systémového oběhu a je vylučován ledvinami močí ve formě urobilinu.

Mezi hlavní příčiny parenchymatózní žloutenky patří akutní a chronická hepatitida, jaterní cirhóza, toxické látky (chloroform, tetrachlormethan, paracetamol), masivní šíření rakoviny v játrech, alveolární echinokok a mnohočetné jaterní abscesy.

U virové hepatitidy stupeň bilirubinémie do jisté míry koreluje se závažností onemocnění. U hepatitidy B tedy v mírné formě onemocnění obsah bilirubinu nepřesahuje 90 μmol/l (5 mg%), u středně těžké formy se pohybuje v rozmezí 90–170 μmol/l (5–10 mg%), u těžké formy přesahuje 170 μmol/l (nad 10 mg%). S rozvojem jaterního kómatu se bilirubin může zvýšit na 300 μmol/l nebo více. Je třeba mít na paměti, že stupeň zvýšení bilirubinu v krvi ne vždy závisí na závažnosti patologického procesu, ale může být způsoben rychlostí rozvoje virové hepatitidy a selhání jater.

Mezi nekonjugované typy hyperbilirubinémie patří řada vzácných syndromů.

• Criglerův-Najjarův syndrom typu I (vrozená nehemolytická žloutenka) je spojen s poruchou konjugace bilirubinu. Syndrom je založen na dědičném deficitu enzymu uridin-difosfát-glukuronyltransferázy. Vyšetření krevního séra odhalí vysokou koncentraci celkového bilirubinu (nad 42,75 μmol/l) v důsledku nepřímého (volného). Onemocnění obvykle končí fatálně v prvních 15 měsících, pouze ve velmi vzácných případech se může projevit v adolescenci. Fenobarbital je neúčinný a plazmaferéza dává pouze dočasný účinek. Fototerapie může snížit koncentraci bilirubinu v krevním séru téměř o 50 %. Hlavní metodou léčby je transplantace jater, která by měla být provedena v mladém věku, zejména pokud je fototerapie nemožná. Po transplantaci orgánů se metabolismus bilirubinu normalizuje, hyperbilirubinémie mizí a prognóza se zlepšuje.
• Crigler-Najjarův syndrom typu II je vzácné dědičné onemocnění způsobené méně závažnou poruchou systému konjugace bilirubinu. Vyznačuje se benignějším průběhem ve srovnání s typem I. Koncentrace bilirubinu v krevním séru nepřesahuje 42,75 μmol/l, veškerý akumulující se bilirubin je nepřímý. Rozlišení mezi typem I a II Crigler-Najjarova syndromu je možné posouzením účinnosti léčby fenobarbitalem stanovením frakcí bilirubinu v krevním séru a obsahu žlučových pigmentů ve žluči. U typu II (na rozdíl od typu I) se koncentrace celkového a nekonjugovaného bilirubinu v krevním séru snižují a obsah mono- a diglukuronidů ve žluči se zvyšuje. Je třeba poznamenat, že Crigler-Najjarův syndrom typu II neprobíhá vždy benigně a v některých případech může být koncentrace celkového bilirubinu v krevním séru vyšší než 450 μmol/l, což vyžaduje fototerapii v kombinaci s podáváním fenobarbitalu.
• Gilbertova choroba je onemocnění způsobené sníženou absorpcí bilirubinu hepatocyty. U těchto pacientů je snížena aktivita uridin-difosfát-glukuronyltransferáz. Gilbertova choroba se projevuje periodickým zvýšením koncentrace celkového bilirubinu v krvi, zřídka přesahujícím 50 μmol/l (17-85 μmol/l); toto zvýšení je často spojeno s fyzickým a emocionálním stresem a různými onemocněními. Současně nedochází ke změnám v jiných ukazatelích jaterních funkcí, nejsou patrné ani klinické příznaky jaterní patologie. V diagnostice tohoto syndromu mají velký význam speciální diagnostické testy: test nalačno (zvýšení hladiny bilirubinu během hladovění), fenobarbitalový test (užívání fenobarbitalu, který indukuje konjugační enzymy jater, způsobuje snížení koncentrace bilirubinu v krvi), s kyselinou nikotinovou (intravenózní podání kyseliny nikotinové, která snižuje osmotickou rezistenci červených krvinek a tím stimuluje hemolýzu, vede ke zvýšení koncentrace bilirubinu). V klinické praxi je v posledních letech poměrně často zjišťována mírná hyperbilirubinémie způsobená Gilbertovým syndromem - u 2-5 % vyšetřených jedinců.
• Dubin-Johnsonův syndrom, chronická idiopatická žloutenka, patří k parenchymatóznímu typu žloutenky (konjugovaná hyperbilirubinemie). Tento autozomálně recesivní syndrom je založen na poruše jaterní sekrece konjugovaného (přímého) bilirubinu do žluči (defekt ATP-dependentního transportního systému kanálků). Onemocnění se může vyvinout u dětí i dospělých. Koncentrace celkového a přímého bilirubinu v krevním séru je dlouhodobě zvýšená. Aktivita alkalické fosfatázy a obsah žlučových kyselin zůstávají v normálních mezích. U Dubin-Johnsonova syndromu je také narušena sekrece dalších konjugovaných látek (estrogenů a indikátorových látek). To je základ pro diagnózu tohoto syndromu pomocí barviva sulfobromftaleinu (bromsulfaleinový test). Porušení sekrece konjugovaného sulfobromftaleinu vede k jeho návratu do krevní plazmy, ve které je pozorováno sekundární zvýšení jeho koncentrace (120 minut po zahájení testu je koncentrace sulfobromftaleinu v séru vyšší než po 45 minutách).
• Rotorův syndrom je forma chronické familiární hyperbilirubinemie se zvýšením nekonjugované frakce bilirubinu. Syndrom je založen na kombinované poruše mechanismů glukuronidace a transportu vázaného bilirubinu přes buněčnou membránu. Při provádění bromsulfaleinového testu, na rozdíl od Dubin-Johnsonova syndromu, nedochází k sekundárnímu zvýšení koncentrace barviva v krvi.

U obstrukční žloutenky (konjugované hyperbilirubinemie) je vylučování žluči narušeno v důsledku ucpání žlučovodu kamenem nebo nádorem, jako komplikace hepatitidy, u primární cirhózy jater, při užívání léků způsobujících cholestázu. Zvýšený tlak v žlučových kapilárách vede ke zvýšené propustnosti nebo narušení jejich integrity a vstupu bilirubinu do krve. Vzhledem k tomu, že koncentrace bilirubinu ve žluči je 100krát vyšší než v krvi a bilirubin je konjugovaný, koncentrace přímého (konjugovaného) bilirubinu v krvi prudce stoupá. Nepřímý bilirubin je mírně zvýšen. Mechanická žloutenka obvykle vede ke zvýšení bilirubinu v krvi (až na 800-1000 μmol/l). Obsah stercobilinogenu ve stolici prudce klesá, úplná ucpání žlučovodu je doprovázena úplnou absencí žlučových pigmentů ve stolici. Pokud koncentrace konjugovaného (přímého) bilirubinu překročí renální práh (13-30 μmol/l), vylučuje se močí.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]