Příčiny systémového lupus erythematodes

Příčiny vzniku systémového lupus erythematodes zůstávají dodnes nejasné, což způsobuje obtíže v diagnostice a léčbě. Předpokládá se, že na rozvoj onemocnění mají vliv různé endo- a exogenní faktory.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické zánětlivé onemocnění autoimunitního původu, charakterizované poškozením pojivové tkáně a více tělesných systémů. Etiopatogeneze SLE zůstává předmětem aktivního výzkumu, ale nashromážděná data nám umožňují konstatovat, že onemocnění má polyetiologickou povahu, tj. jeho vývoj je způsoben interakcí mnoha faktorů - genetických, epigenetických, imunologických, hormonálních a environmentálních.

I. Genetická predispozice

Genetický základ SLE je podpořen vysokým stupněm familiární agregace, zvýšeným rizikem onemocnění u monozygotních dvojčat a detekcí specifických genetických markerů. Mezi nejvýznamnější genetické faktory je třeba zdůraznit následující:

1. Geny hlavního histokompatibilního komplexu (HLA)
   Obzvláště důležité jsou alely HLA třídy II, zejména HLA-DR2 a HLA-DR3, které jsou spojeny se zhoršenou prezentací autoantigenů a sníženou tolerancí vůči nim.

2. Geny komplementového systému
   Mutace nebo deficity C1q, C2 a C4 zhoršují efektivní odstraňování apoptotických buněk, což podporuje akumulaci intracelulárního materiálu a rozvoj autoimunitní odpovědi.

3. Geny signálních molekul a transkripčních faktorů
   Polymorfismy v IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, stejně jako mutace v receptorech TLR (zejména TLR7 a TLR9) zvyšují aktivaci vrozené imunity, produkci interferonů a přispívají k rozvoji autoagrese.

Dědičná predispozice není povinnou příčinou SLE, ale vytváří biologický základ, na kterém se pod vlivem dalších faktorů realizují patologické mechanismy.

II. Epigenetické mechanismy

V posledních letech jsou epigenetické poruchy považovány za klíčové faktory aktivace autoimunitních reakcí u SLE, zejména při absenci dědičných mutací. Mezi hlavní epigenetické mechanismy patří:

1. Hypometylace DNA
   U CD4⁺ T lymfocytů pacientů se SLE byla prokázána snížená metylace genů, které řídí expresi povrchových receptorů a cytokinů, jako jsou CD11a, CD70 a CD40L. To vede k abnormální aktivaci a proliferaci autoagresivních buněk.

2. Porušení modifikace histonů
   Acetylace a metylace histonů regulují přístup ke genetickému materiálu. Změny v těchto procesech mění expresi klíčových imunitních genů, včetně těch, které regulují produkci interferonů a dalších prozánětlivých molekul.

3. MikroRNA (miRNA)
   Nerovnováha mezi různými miRNA může ovlivnit stabilitu a translaci mRNA zapojených do regulace imunitní odpovědi. Obzvláště důležité jsou miR-146a, miR-155 a miR-21, které se podílejí na regulaci signalizace TLR a aktivace B-lymfocytů.

Epigenetické modifikace jsou z velké části vyvolány vnějšími faktory, což z nich činí klíčový článek v implementaci environmentálních spouštěčů na geneticky predisponované půdě.

III. Porušení imunologické tolerance

Ústředním prvkem ve vývoji SLE je ztráta imunitní tolerance vůči vlastním buněčným antigenům. Tato ztráta se projevuje v následujících směrech:

1. Aktivace autoagresivních T-lymfocytů

V podmínkách snížené funkce regulačních T buněk (Treg) rozpoznávají autoaktivní CD4⁺ buňky vlastní antigeny a indukují B-buněčnou odpověď.

2. Hyperaktivace B-lymfocytů a tvorba autoprotilátek

B-lymfocyty se po přijetí signálu z T-buněk a dendritických buněk diferencují na plazmatické buňky a začnou produkovat autoprotilátky proti DNA, histonům, ribonukleoproteinům a dalším složkám jádra.

3. Aktivace vrozené imunity prostřednictvím interferonů

Plazmacytoidní dendritické buňky (pDC), aktivované imunitními komplexy obsahujícími DNA a RNA, produkují interferony typu I, které zesilují zánětlivou kaskádu a podporují aktivaci autoimunitních T a B buněk.

IV. Hormonální a genderové vlivy

Vysoká prevalence SLE u žen (poměr až 9:1) naznačuje důležitou roli hormonálních faktorů v patogenezi. Klíčová pozorování:

• Estrogeny zesilují imunitní odpověď zvýšením produkce protilátek a aktivací T-helperů.
• Hormonální výkyvy během puberty, menstruačního cyklu, těhotenství nebo hormonální terapie mohou vyvolat manifestaci nebo zhoršení onemocnění.
• U mužů probíhá onemocnění závažněji, což se vysvětluje kompenzační hyperreakcí při absenci ochranné regulace estrogeny.

V. Faktory prostředí

Navzdory genetické predispozici je onemocnění často vyvoláno vnějšími spouštěči. Mezi ně patří:

• Ultrafialové záření - vyvolává poškození keratinocytů, apoptózu a uvolňování jaderných antigenů.
• Virové infekce – virus Epstein-Barrové, cytomegalovirus, herpesvirus typu 6 – aktivují vrozenou imunitu a mohou podporovat molekulární mimikry.
• Léky jako hydralazin, prokainamid, isoniazid, chlorpromazin atd. mohou způsobit lupus vyvolaný léky.
• Znečištění ovzduší – chronické vdechování jemných částic (PM2,5, NO₂) je spojeno se zvýšeným rizikem systémového lupusu (SLE) v důsledku zvýšeného oxidačního stresu a epigenetických mutací.
• Psychoemocionální stres může modulovat neuroendokrinní regulaci imunitního systému a působit jako katalyzátor klinické manifestace.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Závěr

Systémový lupus erythematodes je tedy výsledkem interakce více kauzálních faktorů. Genetická predispozice tvoří základ pro poruchu imunitní regulace, ale klinické projevy onemocnění ve většině případů vyžadují vystavení vnějším spouštěčům, které způsobují epigenetické modifikace, aktivaci vrozené imunity a produkci autoprotilátek. Pochopení těchto příčin otevírá možnosti včasné diagnostiky, prognózy a personalizovaného přístupu k léčbě SLE.