Příčiny systémového lupus erythematodes

Příčiny vzniku systémového lupus erythematodes zůstávají dodnes nejasné, což způsobuje obtíže v diagnostice a léčbě. Předpokládá se, že na rozvoj onemocnění mají vliv různé endo- a exogenní faktory.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Genetická predispozice a systémový lupus erythematodes

Role dědičnosti je doložena:

• vysoký výskyt systémového lupus erythematodes v rodinách pacientů (7–12 % případů u příbuzných 1. a 2. stupně);
• vyšší shoda (četnost náklonnosti obou partnerů v páru dvojčat) u monozygotních dvojčat (69 %) ve srovnání s dizygotními dvojčaty (2 %);
• detekce antinukleárních protilátek, hypergamaglobulinémie, falešně pozitivní Wassermanovy reakce atd. u klinicky asymptomatických příbuzných pacientů.

Genetická predispozice k rozvoji systémového lupus erythematodes je pravděpodobně způsobena dědičností predisponujících genů, z nichž každý určuje nějaký aspekt imunitní odpovědi, clearance imunitního komplexu, apoptózu, regulaci zánětu atd. Různé kombinace těchto nezávisle segregujících defektních genů způsobují různé poruchy imunitní odpovědi, což vede k patologickým procesům a vzniku určitých klinických příznaků onemocnění.

Pacienti se systémovým lupus erythematodes mají vysokou frekvenci specifických genetických markerů. Nošení HLA-DR2 nebo HLA-DR3 nezávisle zvyšuje riziko vzniku systémového lupus erythematodes 2–3krát a přítomnost haplotypu Al, B8, DR3 určuje 10násobné zvýšení rizika u zástupců bělošské rasy. U pacientů se systémovým lupus erythematodes byly zjištěny asociace některých alel genů lokusu DQ s přítomností specifických protilátek, zejména protilátek proti DNA, AT proti antigenu Sm, protilátek proti antigenům Ro a La atd.

Byla zaznamenána souvislost mezi rozvojem systémového lupus erythematodes a geneticky podmíněným deficitem různých složek komplementu (Clq, C2, C4), který je spojen se zhoršenou clearance imunitního komplexu. Přítomnost „nulové alely C4A“ je ve většině případů spojena s delecí segmentu oblasti HLA třídy III, včetně genů C4A a CYP21A. Úplná absence C4 (výsledek homozygotnosti v obou lokusech) určuje 17násobné zvýšení rizika rozvoje systémového lupus erythematodes.

Byla zaznamenána souvislost mezi systémovým lupus erythematodes a polymorfismem genů pro cytokiny, zejména TNF-a, genu pro IL-1Ra (antagonista receptoru IL-1), promotorového genu pro IL-10 atd.

Bylo prokázáno, že určité alely genů receptorů FcyRIIa a FcyIIIA, které se vážou na podtřídy IgG, jsou spojeny se zhoršenou clearance a rozvojem projevů systémového lupus erythematodes zprostředkovaných imunitními komplexy, zejména lupus nefritidy.

Bodové mutace byly objeveny ve struktuře genu, který ovlivňuje sérovou koncentraci lektinu nezbytného pro účinnou aktivaci komplementu.

Metabolické rysy pravděpodobně hrají určitou roli; zejména byla zjištěna souvislost mezi systémovým lupus erythematodes a „nulovými alelami“ genu pro enzym glutathion-S-transferázu.

Hormonální faktory při vývoji systémového lupus erythematodes

Role pohlavních hormonů v etiologii systémového lupus erythematodes je dána jejich vlivem na imunitní odpověď: estrogeny podporují imunologickou hyperreaktivitu v důsledku polyklonální aktivace B buněk a zvýšené syntézy AT, zatímco androgeny naopak mají imunosupresivní účinek, snižují tvorbu protilátek a potlačují buněčné reakce. To je spojeno s převahou žen mezi pacienty se systémovým lupus erythematodes, vztahem mezi nástupem onemocnění a nástupem menarché u dospívajících dívek a zvýšením aktivity onemocnění během těhotenství a po porodu.

U žen v reprodukčním věku se systémovým lupus erythematodes jsou pozorovány nízké hladiny testosteronu, progesteronu a vysoké hladiny estrogenu; u pacientů obou pohlaví jsou pozorovány zvýšené hladiny prolaktinu a nízké hladiny dehydroepiandrosteronu.

Faktory prostředí

Primární význam má ozáření, jehož dopad často vyvolává nástup a následné exacerbace systémového lupus erythematodes. UV záření vede k degradaci DNA v kožních buňkách, což začíná projevovat antigenní determinaci, stimuluje apoptózu keratinocytů, doprovázenou expresí ribonukleoproteinů na jejich povrchu, narušuje metabolismus fosfolipidů buněčné membrány, stimuluje B buňky a u predisponovaných jedinců způsobuje autoimunitní reakce. UV záření zvyšuje uvolňování IL-1, IL-3, IL-6 a TNF-alfa, čímž přispívá k rozvoji lokálního zánětu, a také zvyšuje celkovou úroveň imunitní odpovědi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infekce

Pacienti mají často vysoké titry protilátek proti viru Epstein-Barrové, retrovirům a dalším virům, včetně AT proti proteinovým oblastem homologním s lidskými HLA antigeny, a to bez zjevné infekce, což naznačuje jejich možnou roli jako spouštěčů systémového lupus erythematodes. Zvýšené titry protilátek proti virům jsou s největší pravděpodobností výsledkem polyklonální aktivace B buněk, spíše než důkazem jejich specifické role ve vzniku onemocnění.

Nepřímými důkazy o roli bakteriální infekce je schopnost DNA některých bakterií stimulovat syntézu antinukleárních autoprotilátek, častý rozvoj exacerbací systémového lupus erythematodes po bakteriální infekci atd.