Příčiny a patogeneze opožděné puberty

Ústavní forma

Konstituční opožděná puberta je obvykle dědičná. Vývoj tohoto syndromu je způsoben etiologickými faktory, které vedou k pozdní aktivaci hypotalamo-hypofyzární funkce a potlačují pulsatilní sekreci hypotalamického GnRH. Patogenetické mechanismy jejich účinku zůstávají nejasné. Studiu monoaminové kontroly hypotalamo-hypofyzární funkce u dětí s opožděnou pubertou se věnovala řada studií. Byl zjištěn obecný trend ve změnách hladin katecholaminů: pokles hladin norepinefrinu a adrenalinu a zvýšení koncentrace serotoninu. Další domnělou příčinou opožděné puberty je funkční hyperprolaktinémie, která může být spojena se snížením dopaminergního tonusu, což vede ke snížení pulsatilní sekrece gonadotropních hormonů i růstového hormonu.

Opožděná puberta u hypogonadotropního hypogonadismu (centrální geneze)

Základem opožděné puberty u hypogonadotropního hypogonadismu je nedostatek sekrece gonadotropních hormonů v důsledku vrozených nebo získaných poruch centrálního nervového systému.

U pacientů s cystami a nádory centrálního nervového systému (cysty Rathkeho vaku, kraniofaryngeomy, germinomy, gliomy zrakového nervu a hypotalamu, astrocytomy, nádory hypofýzy, včetně prolaktinomů, kortikotropinomy, somatotropinomy, adenomy hypofýzy u pacientů se syndromem mnohočetné endokrinní neoplazie typu I) byla pozorována opožděná puberta.

Opožděná puberta se vyskytuje u pacientů s abnormalitami ve vývoji mozkových cév, hypoplazií septooptické oblasti a přední hypofýzy, postinfekčními (tuberkulóza, syfilis, sarkoidóza atd.) a poradiačními (ozáření oblasti růstu nádoru) lézemi centrálního nervového systému, poraněními hlavy (během porodu a neurochirurgických operací).

Mezi familiárními a sporadickými vrozenými onemocněními doprovázenými opožděnou pubertou jsou známé následující syndromy: Praderův-Wileyův, Lawrenceův-Moonův-Bardetův-Biedlův, Russellův-Silverův, Handův-Schüllerův-Christianův neboli histiocytóza X (histiocytóza hypofýzy a hypotalamu Langerhansovými buňkami a jejich prekurzory) a lymfocytární hypofyzitida. Vývoj hypogonadotropního hypogonadismu je způsoben vrozenou absencí nebo sníženou schopností hypotalamu vylučovat GnRH v důsledku mutací v genech KALI (Kallmannův syndrom), FGFR1, GPR54, genu receptoru gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) a genu leptinu a hypofýzy - gonadotropinů (nedostatek mnoha tropních hormonů v důsledku mutací v genech PROP, HESX a RGH, izolovaný deficit FSH v důsledku mutací v genu pro b-podjednotku FSH, prohormon konvertázu-1).

Opožděná puberta se může objevit také v důsledku závažných chronických systémových onemocnění. Patří mezi ně nekompenzované srdeční vady, bronchopulmonální, renální a jaterní insuficience, hemosideróza u srpkovité anémie, talasemie a Gaucherova choroba, gastrointestinální onemocnění (celiakie, pankreatitida, kolitida se známkami malabsorpce, Crohnova choroba, cystická fibróza), nekompenzovaná endokrinní onemocnění (hypotyreóza, diabetes mellitus, Itsenko-Cushingova choroba a syndrom, vrozený leptinový a somatotropní deficit, hyperprolaktinémie), chronické infekce včetně AIDS.

Opožděná puberta se může vyskytnout u dívek se špatnou výživou nebo porušením diety (nucené nebo umělé hladovění, nervová a psychogenní anorexie nebo bulimie, přejídání), se zvýšenou fyzickou aktivitou, která neodpovídá individuálním fyziologickým možnostem (balet, gymnastika, atletika a vzpírání, krasobruslení atd.), s dlouhodobým užíváním glukokortikoidů k terapeutickým účelům, zneužíváním omamných a toxických psychotropních látek.

Opožděná puberta se může vyvinout pod vlivem negativních faktorů prostředí, například zvýšení obsahu olova v krevním séru nad 3 μg/dl vede ke zpoždění pohlavního vývoje o 2-6 měsíců.

Opožděná puberta u hypergonadotropního hypogonadismu (gonadální geneze)

Gonádová insuficience vede k oslabení blokujícího účinku ovariálních steroidů na hypotalamo-hypofyzární oblast reprodukčního systému a k responzivnímu zvýšení sekrece gonadotropinů.

Nejčastější příčinou opožděné puberty u hypergonadotropního hypogonadismu je ageneze nebo dysgeneze gonád nebo varlat během kritických období lidské ontogeneze (primární hypergonadotropní hypogonadismus). Většinou jsou příčiny hypergonadotropního hypogonadismu chromozomální a genetické abnormality (Turnerův syndrom a jeho varianty), familiární a sporadické defekty v ovariální embryogenezi (čistá forma gonádové dysgeneze s karyotypem 46.XX a 46.XY). Vývoj gonádové dysgeneze 46.XY je způsoben mutacemi v genech zapojených do diferenciace organismu podle mužského typu. V důsledku poruch gonadogeneze v embryonálním období jsou gonády pacientek pojivové tkáně nebo nediferencované gonády s přítomností prvků mužských gonád (Sertoliho buňky, Leydigovy buňky, tubulární struktury). Při absenci vlivu anti-Müllerova hormonu (MIS) a androgenů dochází k vývoji vnitřních a vnějších genitálií podle ženského typu.

Mezi faktory, které narušují normální embryogenezi, mohou patřit inaktivační mutace v genech beta podjednotek LH a FSH, stejně jako mutace v genech receptorů těchto hormonů. Primární selhání vaječníků může nastat v důsledku autoimunitních poruch. V krevním séru některých pacientek s karyotypem 46.XX nebo 47.XXX s gonádovou dysgenezí byl tedy kromě dysfunkce pohlavních žláz detekován vysoký titr protilátek proti cytoplazmatické složce buněk vaječníků, štítné žlázy a slinivky břišní. Tito pacienti také vykazují známky hypotyreózy a diabetu mellitus.

K insuficienci pohlavních žláz může dojít, když si normálně vyvinuté vaječníky vyvinou rezistenci vůči gonadotropním podnětům, a také v důsledku předčasného vyčerpání vaječníků. Mezi vzácná autoimunitní onemocnění doprovázená ovariální dysgenezí patří syndrom ataxie-teleangiektázie.

Mezi metabolické poruchy, které mohou způsobit primární selhání vaječníků, patří nedostatek enzymů zapojených do syntézy ovariálních hormonů. Jedinky s funkčními mutacemi v genu zodpovědném za tvorbu 20,22-desmolázy mají normální sadu oocytů, ale kvůli poruše biosyntézy steroidních hormonů nejsou jejich vaječníky schopny vylučovat androgeny a estrogeny. Blokáda steroidogeneze ve fázi působení 17a-hydroxylázy vede k akumulaci progesteronu a deoxykortikosteronu. Mutace se v rodině přenáší vertikálně a může postihnout dívky i chlapce. Někteří jedinci, kteří jsou homozygotní, mají gonádovou dysgenezi. Dívky, které přežijí do puberty, mají opožděnou pubertu, přetrvávající hypertenzi a vysoké hladiny progesteronu.

Mezi dědičné enzymatické vady, které jsou doprovázeny opožděným pohlavním a fyzickým vývojem, patří galaktosemie. Toto autozomálně recesivní onemocnění je charakterizováno deficitem galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy, která se podílí na přeměně galaktózy na glukózu.

Opožděná puberta u dívek může být způsobena získaným selháním vaječníků (v důsledku odstranění vaječníků v raném dětství, poškození folikulárního aparátu během radiační nebo cytotoxické chemoterapie). Existují zprávy o vzniku hypergonadotropního hypogonadismu po bilaterální torzi vaječníků, autoimunitní ooforitidě, infekčních a hnisavých zánětlivých procesech.

Syndrom testikulární feminizace jako příčina opožděné puberty s primární amenoreou není skutečnou formou opožděné puberty, a proto je popsán v samostatné kapitole.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]