Předčasná puberta

Předčasná puberta (PP) je vývojová porucha u dívek, která se projevuje jedním nebo všemi známkami pohlavní zralosti ve věku, který je o 2,5 nebo více směrodatných odchylek (2,5 SD nebo σ) nižší než průměrný věk jejich nástupu v populaci zdravých dětí. V současné době je ve většině zemí světa puberta považována za předčasnou, pokud je některý z jejích příznaků přítomen u dívek bílé pleti mladších 7 let a u dívek černé pleti mladších 6 let.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

Předčasná puberta se vyskytuje u 0,5 % dívek v populaci. Mezi všemi gynekologickými patologiemi v dětství tvoří předčasná puberta 2,5–3,0 %. U 90 % dívek je kompletní forma předčasné puberty způsobena patologií centrálního nervového systému (CNS), a to i na pozadí prostorově zabírajících lézí mozku (45 %). McCune-Albright-Braitsevův syndrom je zjištěn u 5 %, estrogen produkující ovariální nádory u 2,6 % dívek s předčasnou pubertou. Předčasná thelarche se vyskytuje u 1 % dívek mladších 3 let a je 2–3krát vyšší než frekvence skutečných forem předčasné puberty. Frekvence vrozené hyperplazie kůry nadledvin s deficitem 21-hydroxylázy je u populace dětí mladších 8 let 0,3 %.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Příčiny předčasná puberta

GT-dependentní předčasná puberta může být způsobena rodinnou predispozicí (idiopatická varianta), nádory nebo jinými patologickými procesy v hypotalamo-hypofyzární oblasti (mozková varianta). Vzácnou příčinou GT-dependentní předčasné puberty je hereditární Russell-Silverův syndrom, doprovázený středně nadměrnou produkcí gonadotropinů od raného dětství.

Předčasné pubarche může být způsobeno nadměrnou sekrecí adrenálních androgenů u neklasické vrozené dysfunkce kůry nadledvin, androgen produkujících nádorů vaječníků (arenoblastom, lipidový buněčný nádor, gonadoblastom, dysgerminom, teratom, choriokarcinom) nebo nadledvin (adenom, androblastom). Androgen produkující nádory nadledvin a vaječníků postihují dívky jen zřídka.

Předčasná thelarche a menarche (extrémně vzácné) se může vyskytnout na pozadí přetrvávajících folikulárních cyst, granulosocelulárních nádorů vaječníků, vrozené a/nebo neléčené hypotyreózy (Van Wyck-Grombachův syndrom), nádorů produkujících estrogeny, lidský choriový gonadotropin a gonadotropiny, stejně jako při exogenním podávání estrogenů a estrogenu podobných sloučenin ve formě léků nebo s potravinami. GT-nezávislá izosexuální předčasná puberta se vyskytuje u McCune-Albright-Braitzevova syndromu, kdy se předčasná thelarche a menarche vyvíjí v důsledku vrozené mutace genu receptorového proteinu (protein GSα), která způsobuje nekontrolovanou aktivaci syntézy estrogenů.

U dívek s částečnou předčasnou pubertou je možná spontánní regrese sekundárních pohlavních znaků a další vývoj dítěte probíhá v souladu s věkovými normami. Na druhou stranu, základní stav, který způsobil výskyt sekundárního pohlavního znaku, může podle principu zpětné vazby aktivovat hypotalamické struktury a vést k úplné předčasné pubertě.

Formuláře

Neexistuje oficiálně uznávaná klasifikace předčasné puberty. V současné době se rozlišuje mezi gonadotropin-dependentní (centrální nebo pravou) a gonadotropin-nezávislou (periferní nebo falešnou) předčasnou pubertou. Podle MKN-10 je gonadotropin-dependentní (GT-dependentní) předčasná puberta označena jako předčasná puberta centrálního původu. GT-dependentní předčasná puberta je vždy úplná, protože se projevuje všemi známkami puberty a zrychleným uzavíráním růstových zón u dívek mladších 8 let při zachování fyziologické rychlosti zrání ostatních orgánů a systémů.

Pacientky s GT-nezávislou předčasnou pubertou mají isosexuální nebo heterosexuální projevy v závislosti na příčině onemocnění. Částečná GT-nezávislá předčasná puberta je charakterizována předčasným vývojem jednoho z příznaků puberty - mléčných žláz (předčasná thelarche), ochlupení na ohanbí (předčasná pubarche), menstruace (předčasná menarche), méně často - 2 příznaků (thelarche a menarche).

Předčasná thelarche je jednostranné nebo oboustranné zvětšení mléčných žláz na Ma2 podle Tannera, častěji levé mléčné žlázy. V tomto případě zpravidla nedochází k pigmentaci dvorce bradavek, růstu ochlupení genitálií a neprojevují se známky estrogenizace vnějších a vnitřních genitálií.

Předčasný růst ochlupení na ohanbí u dívek ve věku 6–8 let, který není spojen s rozvojem jiných známek puberty. Pokud se u dívek s virilizací zevních genitálií objeví předčasný růst ochlupení na ohanbí, klasifikuje se jako heterosexuální předčasná puberta nezávislá na hormonu uvolňujícím gonadotropin (nezávislá na GnRH).

Předčasná menstruace je cyklické děložní krvácení u dívek mladších 10 let bez přítomnosti dalších sekundárních pohlavních znaků.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika předčasná puberta

Hlavním cílem diagnostiky předčasné puberty je:

• stanovení formy onemocnění (úplná, částečná);
• identifikace povahy aktivace předčasné puberty (GT-dependentní a GT-nezávislá);
• stanovení zdroje nadměrné sekrece gonadotropních a steroidních hormonů.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Anamnéza a fyzikální vyšetření

Povinné metody pro všechny dívky s jakýmikoli známkami předčasné puberty:

• sběr anamnézy;
• fyzikální vyšetření a srovnání stupně fyzické a pohlavní zralosti podle Tannera s věkovými standardy;
• měření krevního tlaku u dívek s heterosexuální předčasnou pubertou;
• objasnění psychologických charakteristik pacienta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratorní metody

Stanovení hladin FSH, LH, prolaktinu, TSH, estradiolu, testosteronu, 17-hydroxyprogesteronu (17-OP), dehydroepiandrosteron-sulfátu (DHEAS), kortizolu, volného T4 a volného T3. Jednorázové stanovení hladiny LH a FSH má při diagnostice předčasné puberty jen malou informaci.

Provádění testů, které stimulují a potlačují produkci steroidních hormonů

Test se syntetickým analogem GnRH se provádí v ranních hodinách po celonočním spánku. Vzhledem k tomu, že sekrece gonadotropinu je pulzní, měly by se počáteční hodnoty LH a FSH stanovit dvakrát - 15 minut před a bezprostředně před podáním gonadotropin uvolňujícího hormonu. Bazální koncentrace se vypočítá jako aritmetický průměr 2 měření. Léčivo obsahující analog GnRH pro denní užívání (triptorelin) se podává rychle jednorázově intravenózně v dávce 25-50 mcg/m2 ⁽ obvykle 100 mcg) s následným odběrem žilní krve na začátku studie, za 15, 30, 45, 60 a 90 minut. Počáteční hladina se porovnává s libovolnými 3 nejvyššími stimulovanými hodnotami. Maximální zvýšení hladin LH se obvykle stanoví 30 minut po podání léku a FSH za 60-90 minut. Zvýšení hladin LH a FSH o více než 10násobek od počáteční hladiny nebo na hodnoty charakteristické pro pubertální období, tj. přesahující 5–10 IU/l, indikuje rozvoj kompletní GT-dependentní předčasné puberty. Zvýšení hladin FSH při zachování minimálních koncentrací LH v reakci na test s triptorelinem u pacientů s předčasnou thelarche indikuje nízkou pravděpodobnost rozvoje GT-dependentní předčasné puberty. U dětí s jinými parciálními formami předčasné puberty je hladina LH a FSH po testu shodná s hladinou u dětí mladších 8 let.

U dívek s předčasným pubertálním vývojem by měl být proveden drobný glukokortikoidní test, pokud jsou v žilní krvi zjištěny zvýšené hladiny 17-OP a/nebo DHEAS a testosteronu. Léky obsahující glukokortikoidní hormony (dexamethason, prednisolon) by měly být užívány perorálně po dobu 2 dnů. Denní dávka dexamethasonu by měla být 40 mcg/kg a prednisolonu u dívek mladších 5 let - 10 mg/kg, 5-8 let - 15 mg/kg. Při provádění testu by měla být žilní krev odebrána ráno před užitím léku a ráno 3. den (po 2. dni užívání). Normálně se v reakci na užívání léku hladina 17-OP, DHEAS a testosteronu snižuje o 50 % nebo více. Absence dynamiky koncentrací hormonů naznačuje přítomnost androgen produkujícího nádoru.

Test s krátkodobě nebo prodlouženě působícím syntetickým ACTH (tetrakosaktidem) se provádí při zjištění zvýšených plazmatických hladin 17-OP, DHEAS a nízkých nebo normálních hladin kortizolu, aby se vyloučila neklasická forma CAH. Test by měl být proveden v nemocničním prostředí, protože po podání léku je možné prudké zvýšení krevního tlaku a rozvoj alergických reakcí. Tetrakosaktid [α-(1-24)-kortikotropin] se podává v dávce 0,25–1 mg subkutánně nebo intravenózně bezprostředně po odběru žilní krve v 8–9 hodin ráno. Při podávání krátkodobě působícího léku se vzorek vyhodnocuje po 30 a 60 minutách. Po podání tetrakosaktidu s prodlouženým účinkem se odběr žilní krve opakuje nejméně po 9 hodinách. Při hodnocení výsledků testu je třeba porovnat počáteční a stimulované hladiny 17-OP a kortizolu. U pacientů s předčasným pubertálním obdobím lze mít podezření na neklasickou CAH, pokud se základní hladina 17-OP zvýší o 20–30 % nebo o více než 6 standardních odchylek od základní hladiny. Hladina stimulovaného 17-OP přesahující 51 nmol/l je nejvýznamnějším markerem neklasické CAH. Při provádění testu s tetrakosaktidem s prodlouženým uvolňováním se lze zaměřit na diskriminační index:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(Z1)/(17-OP1)] - [0,018×(Z2)/(17-OP2),

Kde D je diskriminační index; K1 a 17-OP1 jsou počáteční hladiny kortizolu a 17-OP-progesteronu; K2 a 17-OP2 jsou hladiny hormonů 9 hodin po podání tetrakosaktidu. Diagnóza neklasického deficitu 21-hydroxylázy se považuje za potvrzenou při diskriminačním indexu vyšším než 0,069.

Instrumentální metody

• Ultrazvukové vyšetření vnitřních pohlavních orgánů s posouzením stupně zralosti dělohy a vaječníků, mléčných žláz, štítné žlázy a nadledvin.
• Rentgenový snímek levé ruky a zápěstního kloubu s určením stupně diferenciace kostry (biologický věk) dítěte. Porovnání biologického a chronologického věku.
• Elektroencefalografické a echoencefalografické vyšetření k identifikaci nespecifických změn (vzhled patologického rytmu, podráždění subkortikálních struktur, zvýšená záchvatová připravenost), které nejčastěji doprovázejí předčasnou pubertu na pozadí organických a funkčních poruch centrálního nervového systému.
• T2-vážená magnetická rezonance mozku je indikována u všech dívek s vývojem prsou před 8. rokem věku, růstem ochlupení na ohanbí před 6. rokem věku a hladinou estradiolu v séru nad 110 pmol/l k vyloučení hamartomu a dalších prostorově zabírajících lézí třetí komory a hypofýzy. Retroperitoneální a adrenální magnetická rezonance je indikována u dívek s předčasným pubertálním vývojem.
• Biochemická studie obsahu sodíku, draslíku a chloru v žilní krvi u pacientů se známkami heterosexuální předčasné puberty.

Další metody

• Cytogenetická studie (stanovení karyotypu).
• Molekulárně genetické testování k identifikaci specifických defektů genu aktivátoru enzymu steroidogeneze (21-hydroxyláza), systému HLA u dívek s heterosexuální předčasnou pubertou.
• Oftalmologické vyšetření, včetně vyšetření očního pozadí, stanovení zrakové ostrosti a zorných polí za přítomnosti příznaků charakteristických pro McCune-Albright-Braitsevův syndrom.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferenciální diagnostika

GT-dependentní předčasná puberta

• Idiopatická (sporadická nebo familiární) varianta onemocnění. Rodinná anamnéza těchto dětí naznačuje časný nebo předčasný pohlavní vývoj u příbuzných. Puberta začíná v době blízké fyziologické, dochází k časnému růstovému spurtu a vývoji mléčných žláz. Pubertální hodnoty LH, FSH, estradiolu nebo pubertální reakce na stimulaci gonadotropin uvolňujícím hormonem při absenci organické a funkční patologie centrálního nervového systému.
• Neoplastická varianta onemocnění se vyskytuje u pacientů s anamnézou posttraumatických (včetně porodního poranění), post-zánětlivých nebo vrozených změn centrálního nervového systému; infekcí prodělanou v prenatálním období života (cytomegalo- a herpesvirová infekce, toxoplazmóza, syfilis, tuberkulóza, sarkoidóza), v kojeneckém a raném dětství (meningitida, arachnoiditida, encefalitida, abscesy nebo granulomatózní post-zánětlivé procesy). Psychoneurologický stav vykazuje známky organického psychosyndromu: zvýšená excitabilita, emoční dezinhibice. Neurologické vyšetření odhaluje příznaky nespecifického poškození CNS.
• Nádorová varianta onemocnění vzniká v důsledku růstu hypotalamického hamartomu, gliomu, ependymomu, arachnoidální nebo parazitární cysty dna třetí komory, adenomu a cysty hypofýzy, pinealomu a velmi vzácně - na pozadí vývoje kraniofaryngeomu. Charakteristickým rysem většiny nádorů je benigní a pomalý růst do dutiny komory s omezeným kontaktem se stěnou třetí komory ve formě úzkého stonku. Příznaky, které se vyskytují během vývoje nádorů, jsou jednotné a jsou dány místem úponu, velikostí a stupněm poruchy odtoku mozkomíšního moku. Malé nádory se kromě předčasné puberty mohou klinicky projevit pouze záchvaty bolesti hlavy s velkými jasnými intervaly. U dětí se na vrcholu záchvatu bolesti hlavy někdy pozoruje celková slabost, fantastické držení těla v důsledku decerebrační rigidity a nucený smích (pokud se nádor nachází blízko oblasti regulující motorický smích). Ještě méně často se vyskytují epileptiformní záchvaty s vazomotorickými poruchami a senzorickým podrážděním (třes podobný zimnici ve formě krátkodobých paroxysmů, nadměrné pocení, zvýšení tělesné teploty ze subfebrilie na 38–39 °C; méně často ztráta vědomí a tonické křeče). Duševní poruchy jsou ztuhlost a apatie, ale mohou se vyvinout záchvaty motorického neklidu.

Přímým důsledkem hydrocefalicko-hypertenzního syndromu jsou různé příznaky ztráty zraku v důsledku otoku bradavek, poškození optického chiasmatu nebo patologického podráždění hlavových, primárně okulomotorických nervů (anizokorie, paréza pohledu vzhůru atd.). Mnohočetné gliomy, včetně těch, které pocházejí z hypotalamických jader, mohou u pacientů s neurofibromatózou (Recklinghausenovou chorobou) způsobit předčasnou pubertu. Toto onemocnění, děděné autozomálně dominantním způsobem, je charakterizováno mnohočetnou fokální proliferací shluků neuroglií a elementů fibrotické tkáně (projevujících se na kůži jako hladké kávově zbarvené skvrny nebo podkožní plaky). Pokud se některý z četných neurogliomů nachází v klitorisu, může vzniknout falešný dojem maskulinizace zevních genitálií, tj. heterosexuální předčasné puberty. Mezi charakteristické rysy patří skvrnitost podpaží a mnohočetné viscerální léze. Kostní defekty (cysty, zakřivení) jsou zjištěny již v prvním roce života. Ztluštění kořenů míšních nervů ve tvaru činky může způsobit intenzivní bolest, která omezuje pohyb dítěte. Možné jsou křeče, poruchy zraku a mentální retardace. Předčasná puberta u dětí s neurofibromatózou se v prvních letech života vyvíjí jako pravá úplná předčasná puberta.

U organické mozkové patologie se příznaky předčasné puberty obvykle objevují později nebo současně s rozvojem neurologických příznaků. Často se nástup růstu prsou a menarché shoduje. GT-dependentní předčasná puberta je doprovázena výskytem všech plně formovaných sekundárních pohlavních znaků (Ma4-5/P4-5 podle Tannera) a vždy končí předčasnou menarché. Chronologický věk klinického debutu onemocnění se pohybuje od 8 měsíců do 6,5 let. Ze všech dívek s GT-dependentní předčasnou pubertou si pouze 1/3 zachovává sled a tempo puberty. V prvních letech onemocnění dominují klinickému obrazu estrogen-dependentní příznaky puberty při absenci androgen-dependentních příznaků (isosexuální forma). Středně zralé mléčné žlázy (Ma2 podle Tannera) se obvykle objevují u dívek ve věku 1–3 let současně na obou stranách. Pro hypotalamický hamartom je charakteristický časný nástup a rychlá progrese sekundárních pohlavních znaků. U některých dívek se onemocnění, které začalo objevením se mléčných žláz (předčasná thelarche), nemusí dlouho projevovat dalšími známkami puberty. Neúplná forma GT-dependentní předčasné puberty často přetrvává až do adrenarche (6-8 let), po které se rychle (za 1-2 roky) objevuje pubarche a menarche. Hormonální vyšetření odhaluje zvýšení hladiny estrogenu na pozadí zvýšených počátečních a triptorelinem stimulovaných hladin gonadotropních hormonů (LH, FSH). U GT-dependentní předčasné puberty odpovídá velikost dělohy a vaječníků (objem nad 3 mm, multifolikulární změny ve struktuře - výskyt více než 6 folikulů o průměru větším než 4 mm) velikosti dívek v pubertálním věku. U menstruujících dívek s předčasnou pubertou odpovídá objem obou vaječníků a velikost dělohy ukazatelům pohlavní zralosti. U všech pacientek s GT-dependentní předčasnou pubertou vede zrychlený vývoj kosterního systému k posunutí kalendářního věku o kostní věk o 2 nebo více let a k rychlému následnému uzavření růstových zón. Na začátku puberty jsou tyto dívky ve fyzickém vývoji výrazně napřed před svými vrstevníky, ale již v adolescenci mají dysplastickou postavu v důsledku krátkých končetin a široké kostnaté pánve, dlouhé páteře a úzkého ramenního pletence. Výjimkou jsou dívky s GT-dependentní předčasnou pubertou u Russell-Silverova syndromu. Toto dědičné onemocnění je charakterizováno intrauterinní růstovou retardací, zhoršenou tvorbou kostí lebky (trojúhelníkový obličej) a kostry (výrazná asymetrie trupu a končetin s nízkým vzrůstem) v raném dětství. Onemocnění se vyskytuje při mírně nadměrné produkci gonadotropinů. Donošení novorozenci s touto patologií mají nedostatečnou délku a tělesnou hmotnost (obvykle méně než 2000 g) a zaostávají za svými vrstevníky v růstu ve všech fázích života. Nicméně,Kostní a kalendářní věk těchto dětí se shodují. Plná forma předčasné puberty se u dívek s Russell-Silverovým syndromem vyvíjí do věku 5-6 let.

U dívek s plnou formou GT-dependentní předčasné puberty odpovídá mentální, emocionální a intelektuální vývoj, a to i přes vnější dospělost, kalendářnímu věku.

Kompletní formy se mohou vyskytnout u dívek s GT-nezávislou předčasnou pubertou, stejně jako po ozařování a chemoterapii nebo po chirurgické léčbě intrakraniálních mozkových nádorů.

[ 30 ], [ 31 ]

GT-nezávislá předčasná puberta (isosexuální)

Předčasná thelarche. Selektivní zvětšení mléčných žláz se nejčastěji pozoruje u dívek mladších 3 a starších 6 let. Zpravidla se nevyskytuje pigmentace dvorců bradavek, růst genitálních ochlupení a známky estrogenizace vnějších i vnitřních genitálií. V anamnéze dívek s předčasnou thelarche zpravidla nejsou žádné údaje o hrubé patologii v prenatálním a postnatálním období. Fyzický vývoj odpovídá věku. Postup zrání kosterního systému nepřesahuje 1,5–2 roky a dále nepostupuje. V některých případech mají dívky s předčasnou thelarche epizodické výbuchy sekrece FSH a estradiolu na pozadí prepubertálních hladin LH. U dívek s izolovanou předčasnou thelarche se folikuly nacházejí ve vaječnících v 60–70 % případů, někdy dosahují průměru 0,5–1,5 cm. V hormonálním stavu dětí nejčastěji chybí odchylky od normativních ukazatelů LH a FSH pro jejich věk. V testu GnRH je u dívek s předčasnou thelarche zjištěna zvýšená hladina FSH odpovědi ve srovnání se zdravými vrstevnicemi. LH odpověď má prepubertální charakter. Předčasná thelarche není doprovázena zrychleným fyzickým vývojem. Obvykle se mléčné žlázy do roka automaticky zmenší na normální velikost, ale v některých případech zůstávají zvětšené až do puberty. Nestabilita gonadotropní regulace může u 10 % pacientek vést k progresi pohlavního vývoje.

Předčasná menstruace je výskyt cyklického menstruačního krvácení u dívek mladších 10 let bez přítomnosti jiných sekundárních pohlavních znaků. Příčiny tohoto stavu nejsou specifikovány. Při stanovení diagnózy pomáhá studium anamnézy (užívání hormonálních léků, příjem velkého množství fytoestrogenů s jídlem). Výška a kostní věk dívek odpovídají kalendářnímu věku. Při vyšetření je často zjištěno přechodné zvýšení hladiny estrogenů v obdobích acyklického krvavého výtoku z genitálního traktu.

Předčasná pubarche je častější u dívek ve věku 6–8 let. Předčasná izolovaná pubarche u dívek může být způsobena nadměrnou přeměnou testosteronu (i při normálních hodnotách) na aktivní metabolit dihydrotestosteron v periferní krvi. Dihydrotestosteron narušuje přirozený rytmus vývoje mazovovlasového folikulu a udržuje ho v růstové fázi. Sexuální a fyzický vývoj dívek se zvýšenou aktivitou 5α-reduktázy se neliší od věkových norem. Mírné zvětšení klitorisu je možné, proto byla tato forma předčasné pubarche dlouho označována jako idiopatická nebo konstituční. Předčasný růst pubického ochlupení může být způsoben zvýšenou periferní tvorbou testosteronu na pozadí předčasného zvýšení sekrece adrenálních androgenů. Markerem předčasné pubarche je zvýšení hladiny DHEAS na pubertální úroveň. Předčasná pubarche je klasifikována jako neprogresivní stav, který neovlivňuje rychlost normální puberty. Kostní věk a výška téměř vždy odpovídají kalendářnímu věku, a pokud ho předbíhají, pak ne o více než 2 roky. U dívek nejsou žádné známky estrogenního vlivu: žlázová tkáň mléčných žláz, velikost vnitřních genitálií odpovídají věku. Hormonální parametry (gonadotropiny, estradiol) odpovídají hodnotám u prepubertálních dětí, hladina DHEAS v krevním séru je často zvýšena na pubertální hodnoty. Při vyšetření dětí s předčasným pubertálním vývojem se detekují tzv. neklasické (pozdní, postnatální, sterované nebo pubertální) formy CAH. Předčasné pubertální vývoj často slouží jako první marker řady metabolických poruch, které vedou k rozvoji metabolického syndromu u pohlavně zralých žen.

U dětí s dekompenzovanou primární hypotyreózou se rozvíjí van Wyck-Grombachův syndrom. Závažný primární deficit obou hormonů štítné žlázy (tyroxinu a trijodtyroninu) způsobuje růstovou retardaci, disproporční stavbu těla a opožděný vývoj obličejové kostry (široký propadlý kořen nosu, nedostatečný vývoj dolní čelisti, velké čelo, zvětšená zadní fontanela). Anamnéza pacienta zahrnuje pozdní projevy a opožděnou výměnu zubů. Časné příznaky onemocnění jsou nespecifické, dítě špatně jí, zřídka pláče, žloutenka přetrvává déle v novorozeneckém období, je zaznamenána svalová hypotonie, makroglosie, pupeční kýla, zácpa a ospalost. V pozdějším klinickém průběhu onemocnění se u neléčených pacientů objevují pomalé šlachové reflexy a snížená svalová síla, suchá kůže, bradykardie, hypotenze, nízký, drsný hlas, opožděný psychomotorický vývoj a výrazné mentální postižení až po kretenismus, obezitu a myxedém. Kostní věk je o 2 nebo více let napřed oproti kalendářnímu věku a jsou zaznamenány předčasné sekundární pohlavní znaky. Hormonální vyšetření odhalí zvýšenou sekreci prolaktinu a ve vaječnících se často nacházejí polycystické změny nebo výskyt jednotlivých folikulárních cyst. Pohlavní ochlupení se vyskytuje mnohem méně často a předčasná puberta se stává kompletní.

Předčasná puberta u McCune-Albright-Brajtsevova syndromu obvykle začíná děložním krvácením, které se objevuje brzy (v průměru ve 3 letech) a dlouho před thelarche a pubarche. Pacientky se vyznačují přítomností asymetrických pigmentových skvrn na kůži, které připomínají světle kávovou geografickou mapu, mnohočetnou fibrocystickou dysplazií tubulárních kostí a lebeční klenby. Funkce štítné žlázy je u tohoto syndromu často narušena (nodulární struma), akromegalie a hyperkorticismus jsou mnohem méně časté. Charakteristickým rysem PPS na pozadí McCune-Albright-Brajtsevova syndromu je vlnovitý průběh onemocnění s přechodným zvýšením hladiny estrogenů v krevním séru na pubertální hodnoty s nízkými (prepubertálními) ukazateli gonadotropních hormonů (LH, FSH).

Nádory produkující estrogen (granulosocelulární nádor, luteom), folikulární cysty vaječníků a nadledvin. V dětství jsou nejčastější folikulární cysty vaječníků. Průměr těchto cyst se pohybuje od 2,5 do 7 cm, ale nejčastěji je to 3-4 cm. Na pozadí folikulární cysty se klinické příznaky rychle rozvíjejí. U dívek se objevuje pigmentace dvorců a bradavek, zrychlený růst mléčných žláz a dělohy, následovaný výskytem krvavého výtoku z genitálního traktu bez vývoje genitálního ochlupení. Často je pozorováno znatelné zrychlení fyzického vývoje. Folikulární cysty mohou projít nezávislým zpětným vývojem během 1,5-2 měsíců. Při spontánní regresi nebo po odstranění cysty je pozorován postupný pokles mléčných žláz a dělohy. V případě relapsů nebo velkých velikostí cyst však mohou výkyvy estrogenních vlivů způsobit aktivaci hypotalamo-hypofyzární oblasti s rozvojem úplné formy předčasné puberty. Na rozdíl od předčasné puberty, která se vyskytuje na pozadí autonomního vývoje folikulární cysty vaječníků, v případě skutečné předčasné puberty odstranění cysty neumožňuje vrátit aktivitu reprodukčního systému na úroveň odpovídající kalendářnímu věku. Granuloso-stromální buněčné nádory, stromální hyperplazie a hypertekóza, teratoblastomy s prvky hormonálně aktivní tkáně, chorionepiteliomy, lipidové buněčné nádory vaječníků jsou u dívek vzácné, ale staly se druhou nejčastější příčinou autonomní sekrece estrogenů, které jsou schopny způsobit výskyt známek předčasné puberty. V některých případech mohou být estrogeny vylučovány gonadoblastomy umístěnými ve vláknitých pohlavních žlázách, cystadenomy a cystadenokarcinomy vaječníků. Často je narušena sekvence výskytu sekundárních pohlavních znaků (předčasná menarché předchází thelarche s včasnou pubarche). Děložní krvácení je převážně acyklické, pohlavní ochlupení chybí (v počátečních stádiích) nebo je slabě vyjádřeno. Klinické a laboratorní vyšetření odhaluje zvětšení velikosti dělohy do pohlavní dospělosti, jednostranné zvětšení velikosti vaječníků nebo nadledvin s vysokou hladinou estradiolu v séru periferní krve na pozadí prepubertálních hodnot gonadotropinů. Charakteristickým rysem předčasné puberty, která vznikla na pozadí nádorů produkujících estrogen, je absence nebo mírné předčasné posunutí biologického (kostního) věku oproti kalendářnímu věku (ne více než 2 roky).

GT-nezávislá předčasná puberta (heterosexuální)

Předčasná puberta v kontextu vrozené hyperplazie. Nadměrná produkce androgenů, zejména androstendionu, způsobuje virilizaci dívek již v prenatálním období - od hypertrofie klitorisu (stadium I podle Pradera) až po vznik mikropenisu (stadium V podle Pradera) s ústím močové trubice na hlavici klitorisu/penisu. Dívky získávají heterosexuální rysy. Přítomnost urogenitálního sinu pokrývajícího prohloubený vestibul pochvy, vysoké hráze, nedostatečný vývoj malých a velkých stydkých pysků může vést k tomu, že při narození je dítě někdy mylně registrováno jako muž s hypospadií a kryptorchismem. I při výrazné maskulinizaci je chromozomální sada u dětí s vrozenou hyperplazií chromozom 46 XX a vývoj dělohy a vaječníků probíhá v souladu s genetickým pohlavím. Ve věku 3-5 let se k příznakům vrozené maskulinizace přidávají projevy heterosexuální předčasné puberty. Na kůži obličeje a zad se objevuje pohlavní ochlupení a akné. Pod nadměrným vlivem androgenních steroidů, zejména DHEAS, dochází u dívek k růstovému spurtu odpovídajícímu velikosti pubertálního růstového spurtu, ale do 10 let věku pacientky růst přestávají kvůli úplnému srůstu epifyzárních štěrbin. Disproporce ve fyzickém vývoji se projevuje nízkým vzrůstem v důsledku krátkých masivních končetin. Na rozdíl od dívek s GT-dependentním PPS, které mají také nízký vzrůst, vykazují pacientky s předčasnou pubertou na pozadí CAH maskulinní rysy stavby těla (široký ramenní pletenec a úzká trychtýřovitá pánev). Anabolický účinek DHEAS a androstendionu vede k zhutnění tukové tkáně a hypertrofii svalů. Dívky vypadají jako "malí Herkuli". Progresivní virilizace je doprovázena růstem ochlupení na obličeji a končetinách, podél středové linie břicha a zad, hlas se stává drsným, chrupavka prstence svalu se zvětšuje. Mléčné žlázy nejsou vyvinuty, vnitřní genitálie zůstávají stabilně prepubertální velikosti. V klinickém obraze převládají androgen-dependentní příznaky puberty. Přítomnost bratrů s předčasnou pubertou nebo sester s klinickými projevy virilizace v rodině, stejně jako náznaky maskulinizace zevních genitálií od novorozeneckého období, nám umožňuje předpokládat CAH. V případech detekce předčasného růstu genitálního ochlupení v kombinaci s dalšími známkami virilizace u dívek s heterosexuální předčasnou pubertou je nutné objasnit typ enzymatické poruchy. U klasické formy CAH spojené s deficitem 21-hydroxylázy jsou zvýšené bazální hladiny 17-OH a nadledvinových androgenů, zejména androstendionu, s normálními nebo zvýšenými hladinami testosteronu a DHEAS a nízkými hladinami kortizolu. Závažný deficit 21-hydroxylázy vede k významnému omezení syntézy deoxykortisolu i deoxykortikosteronu,což následně způsobuje rozvoj klinických projevů deficitu aldosteronu. Deficit mineralokortikoidů způsobuje časný rozvoj formy CAH s úbytkem soli, která je způsobena významným deficitem 21-hydroxylázy (Debré-Fiebigerův syndrom).

Pro včasnou detekci této formy CAH u dívek s heterosexuální GT-nezávislou předčasnou pubertou je nutné měřit krevní tlak, a pokud je zvýšený, studovat obsah draslíku, sodíku a chloru v krevní plazmě. Jedním z prvních klinických příznaků neklasických variant CAH je zrychlená puberta. Echografické vyšetření umožňuje detekovat bilaterální zvětšení nadledvin, nevýznamné u neklasické formy nebo významné u klasické varianty, překračující věkové normy. Pokud se u pacientek s podezřením na neklasickou variantu CAH vyskytnou potíže s interpretací bazální hladiny steroidních hormonů (mírné zvýšení hladiny 17-OP a DHEAS v krevním séru), provádí se test se syntetickým ACTH (tetrakosaktidem). Hloubkové genetické vyšetření s HLA typizací umožňuje objasnit genetické pohlaví dítěte, potvrdit diagnózu CAH, identifikovat příslušnost dívky k hetero- nebo homozygotním nositelům vady a predikovat riziko recidivy onemocnění u potomků.

Předčasná puberta v důsledku androgen produkujícího nádoru vaječníků (arrenoblastom, teratom) nebo nadledvin. Charakteristickým rysem této formy předčasné puberty je stálý postup symptomů hyperandrogenemie (předčasná adrenarche, mastnota kůže a pokožky hlavy, mnohočetné jednoduché akné na obličeji a zádech; baryfonie, výrazný zápach potu). Androgen produkující nádor vaječníků nebo nadledvin by měl být primárně vyloučen u pacientek s předčasnou pubertou, u kterých dochází k rychlému zvětšení klitorisu bez příznaků virilizace při narození. Pořadí výskytu sekundárních pohlavních znaků je narušeno, menarche obvykle chybí. Ultrazvuk a MRI retroperitoneálního prostoru a pánevních orgánů odhalují zvětšení jednoho z vaječníků nebo nadledvin. Zachovaný denní rytmus sekrece steroidů (kortizol, 17-OP, testosteron, DHEAS), stanovený v krevním séru (v 8:00 a 23:00), nám umožňuje vyloučit autonomní produkci steroidů nadledvinami. Hormonální testování ukazuje, že hladina androgenních steroidů (testosteron, androstendion, 17-hydroxyprogesteron, DHEAS) je desítkykrát vyšší než věkové normy.

Léčba předčasná puberta

Cílem léčby předčasné puberty závislé na HT je:

• Regrese sekundárních pohlavních znaků, potlačení menstruační funkce u dívek.
• Potlačení zrychleného zrání kostí a zlepšení prognózy růstu.

Léčba GT-independentních forem předčasné puberty způsobených folikulárními cystami nebo hormonálně produkujícími nádory vaječníků či nadledvin, které přetrvávají déle než 3 měsíce, stejně jako intrakraniálních nádorů (s výjimkou hypotalamického hamartomu), nebyla vyvinuta. Hlavní metodou terapie je chirurgická léčba.

Indikace k hospitalizaci

• Pro chirurgickou léčbu prostorově zabírajících lézí mozku ve specializované neurochirurgické nemocnici.
• Pro chirurgickou léčbu prostorově zabírajících lézí nadledvin, hormonálně aktivních lézí vaječníků a jater.
• Provést test s tetrakosaktidem (ACTH).

Nefarmakologická léčba

Neexistují žádné údaje potvrzující vhodnost nelékové terapie při detekci prostorově zabírajících lézí centrálního nervového systému (s výjimkou hypotalamického hamartomu), hormonálně aktivních nádorů nadledvin, vaječníků a folikulárních ovariálních cyst, které přetrvávají déle než 3 měsíce.

Léčba drogové závislosti

Hlavním patogeneticky ověřeným typem farmakoterapie pro GT-dependentní předčasnou pubertu je použití dlouhodobě působících analogů GnRH, které podporují rychlou desenzibilizaci hypofyzárních gonadotropů, snížení hladiny gonadotropinů a v konečném důsledku snížení hladiny pohlavních steroidů. Terapie analogy GnRH se provádí u dětí s GT-dependentní předčasnou pubertou s rychlou progresí klinických projevů onemocnění (zrychlení kostního věku o více než 2 roky a zrychlení tempa růstu o více než 2 SD), s výskytem dalších známek puberty u dětí s částečnými formami GT-nezávislé předčasné puberty, za přítomnosti opakované menstruace u dívek mladších 7 let.

Použití agonistů GnRH ke zlepšení konečné růstové prognózy je vhodné u kostního věku nejvýše 11,5–12 let. Účinek terapie agonisty po osifikaci růstových zón (12–12,5 let) je nejen slabě projeven, ale může být i nepříznivý.

U dětí s hmotností nad 30 kg se používá plná dávka 3,75 mg; u dětí s hmotností do 30 kg se používá poloviční dávka triptorelinu nebo buserelinu. Lék se podává intramuskulárně jednou za 28 dní do věku 8–9 let. Transnazální podání krátkodobě účinného analogu GnRH, buserelinu, je možné. Denní dávka je 900 mcg pro děti s hmotností nad 30 kg nebo 450 mcg pro děti s hmotností do 30 kg (1 injekce 3krát denně); pokud se příznaky předčasné puberty nezmírní, lze denní dávku zvýšit na 1350 mcg nebo 900 mcg (2 injekce 3krát denně) v závislosti na tělesné hmotnosti dítěte. Během prvních 6 měsíců léčby je zaznamenána spolehlivá pozitivní dynamika klinických příznaků onemocnění. Účinnost léčby se sleduje 3–4 měsíce po jejím zahájení opakováním testu s agonisty GnRH. Terapie je reverzibilní. Hladina gonadotropinů a pohlavních hormonů se zvyšuje na výchozí hodnoty 3–12 měsíců po poslední injekci a menstruační funkce u dívek se obnovuje 0,5–2 roky po ukončení léčby. Při dlouhodobém užívání je poškození femorálních epifýz vzácné.

Progestogeny (medroxyprogesteron, cyproteron) se používají k prevenci děložního krvácení v souvislosti s progresivní GT-nezávislou předčasnou pubertou. Terapeutický účinek je dán antiestrogenním účinkem na endometrium se slabým účinkem na příznaky puberty. Při léčbě pravé puberty je účinnost nízká. Medroxyprogesteron v denní dávce 100-200 mg/m2 ^se podává intramuskulárně 2krát týdně. Při dlouhodobém užívání se mohou rozvinout příznaky hyperkorticismu, které jsou způsobeny určitou glukokortikoidní aktivitou progestogenu. Denní dávka cyproteronu je 70-150 mg/ ^m2. Dlouhodobé užívání léku pouze zpožďuje zrání kostí bez ovlivnění konečné růstové prognózy, ale může vést k oslabení odolnosti vůči stresu v důsledku inhibice sekrece glukokortikoidů v kůře nadledvin.

Předčasná izolovaná thelarche

Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly užívání léků na předčasnou thelarche. U dívek s předčasnou thelarche se doporučuje každoroční sledování a dočasné ukončení očkování vzhledem k možnosti zvětšení prsou po očkování.

U izolované thelarche na pozadí snížené funkce štítné žlázy, u Van Wyck-Grombachova syndromu, je indikována patogenetická substituční terapie hormony štítné žlázy. Podle mezinárodního standardu se denní dávka vypočítává s ohledem na plochu povrchu těla (BSA), která se vypočítá pomocí vzorce: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10⁻⁴.

Kde M je tělesná hmotnost, kg; P je výška, cm. Při tomto výpočtu je denní dávka levothyroxinu sodného u dětí do 1 roku 15–20 μg/m2 ^, starších 1 roku - 10–15 μg/m2 ^. Levothyroxin sodný se používá kontinuálně - ráno nalačno 30 minut před jídlem pod kontrolou hladiny TSH a volného tyroxinu (T4) v krevním séru nejméně jednou za 3–6 měsíců. Kritéria pro adekvátnost léčby jsou normální hladiny TSH a T4, normální dynamika růstu a zpomalení stárnutí kostí, vymizení krvavého výtoku z genitálního traktu, zpětný vývoj sekundárních pohlavních znaků, absence zácpy, obnovení pulsu a normalizace duševního vývoje.

Předčasná puberta

Neexistují žádné údaje, které by podporovaly vhodnost léčby předčasného puberty léky. Preventivní opatření se přijímají k vytvoření stereotypu zdravého stravování a k prevenci přibírání na váze:

• snížení množství potravin s vysokým obsahem rafinovaných sacharidů a nasycených tuků ve stravě. Celkové množství tuku v denní stravě by nemělo překročit 30 %;
• boj s nedostatkem fyzické aktivity a udržování normálního poměru hmotnosti a výšky pomocí pravidelného fyzického cvičení;
• vyhýbejte se duševnímu a fyzickému stresu ve večerních hodinách, zajistěte, aby délka nočního spánku byla alespoň 8 hodin.

McCune-Albright-Braitsevův syndrom

Patogenetická terapie nebyla vyvinuta. V případě častého a masivního krvácení lze použít cyproteron. Denní dávka cyproteron-acetátu je 70–150 mg/m2 ^. Cyproteron-acetát má antiproliferativní účinek na endometrium, což vede k zastavení menstruace, ale nezabraňuje tvorbě ovariálních cyst. V případě recidivujících folikulárních ovariálních cyst se používá tamoxifen v denní dávce 10–30 mg, který je schopen vázat se na jaderné receptory a kontrolovat hladiny estrogenu u pacientek s McCune-Albright-Braitsevovým syndromem. Užívání léku po dobu delší než 12 měsíců přispívá k rozvoji leukopenie, trombocytopenie, hyperkalcémie, změnám tónu malých cév a v důsledku toho k rozvoji retinopatie. Alternativní farmakologickou léčbou je použití inhibitoru aromatázy první generace testolaktonu. Mechanismus účinku léku spočívá v inhibici aromatázy a v důsledku toho ve snížení přeměny androstendionu na estron a testosteronu na estradiol. Lék je vysoce toxický, proto je jeho použití u dětí omezené.

GT-nezávislá předčasná puberta (heterosexuální)

U heterosexuální předčasné puberty s CAH bez známek ztráty solí je nejúčinnější léčba zahájena před dosažením věku 7 let. Při léčbě dětí s CAH je nutné vyhnout se užívání léků s dlouhodobým účinkem (dexamethason) a dávku použitého léku vypočítat tak, aby odpovídala hydrokortizonu. Počáteční denní dávky glukokortikoidů by měly být dvakrát vyšší než dávka kortizonu, což zajistí úplné potlačení produkce ACTH. U dívek do 2 let jsou počáteční denní dávky prednisolonu 7,5 mg/m2 ^, ve věku 2–6 let 10–20 mg/ ^m2, nad 6 let 20 mg/m2 ^. Udržovací denní dávka prednisolonu pro dívky do 6 let je 5 mg/m2 ^, nad 6 let 5–7,5 mg/ ^m2. V současné době je lékem volby pro léčbu virilní formy CAH u dívek starších 1 roku hydrokortizon. Předepisuje se v denní dávce 15 mg/m2 ^ve 2 dávkách pro dívky mladší 6 let a 10 mg/m2 ^pro dívky starší 6 let. Pro maximální potlačení sekrece ACTH by se glukokortikoidy měly užívat po jídle s dostatečným množstvím tekutiny, 2/3 denní dávky ráno a 1/3 dávky před spaním po celý život. Dávka glukokortikoidů se postupně snižuje až po normalizaci laboratorních parametrů. Minimální účinná udržovací dávka glukokortikoidů se sleduje hladinou 17-OP a kortizolu v krvi odebírané v 8 hodin ráno a mineralokortikoidů aktivitou reninu v plazmě. V případě uzavřených růstových zón by měl být hydrokortizon nahrazen prednisolonem (4 mg/m2 ⁾ nebo dexamethasonem (0,3 mg/m2 ⁾. Je důležité upozornit dívčiny příbuzné na skutečnost, že v případě stresu, akutního onemocnění, operace, změny klimatu, přepracování, otravy a dalších situací, které organismus zatěžují, je třeba užít dvojnásobnou dávku léku. Je nutné nabídnout příbuzným, aby dívce zakoupili náramek s uvedením diagnózy a maximální účinné dávky hydrokortizonu, která by měla být podána v život ohrožujících případech.

U heterosexuální předčasné puberty na pozadí vrozené hyperplazie nadledvin se známkami ztráty soli v kojeneckém věku a u formy vrozené hyperplazie kůry nadledvin s úbytkem soli se doporučuje použití fludrokortizonu, což je jediný syntetický glukokortikoid, který nahrazuje nedostatek mineralokortikoidů. Terapie se provádí s ohledem na aktivitu plazmatického reninu. Počáteční denní dávka léku je 0,3 mg. Celá denní dávka by se měla užívat v první polovině dne. Poté se v průběhu několika měsíců denní dávka snižuje na 0,05-0,1 mg. Udržovací denní dávka pro děti do 1 roku je 0,1-0,2 mg, pro děti starší 1 roku - 0,05-0,1 mg. Ve středně těžkých až těžkých případech se doporučuje předepsat kombinovanou dávku 15–20 mg tablet hydrokortizonu ráno spolu s 0,1 mg fludrokortizonu a odpoledne pouze 5–10 mg hydrokortizonu. Denní strava dívek s formou CAH způsobující plýtvání solí by měla obsahovat 2–4 g kuchyňské soli.

V případě heterosexuální předčasné puberty na pozadí vrozené hyperplazie kůry nadledvin se sekundární aktivací hypotalamo-hypofyzárně-vaječníkového systému by měly být glukokortikoidy kombinovány s analogy GnRH - triptorelinem nebo buserelinem v dávce 3,75 mg intramuskulárně jednou za 28 dní až do věku 8-9 let.

Chirurgická léčba

Chirurgické metody léčby se používají u dětí s předčasnou pubertou, která se vyvíjí na pozadí hormonálně aktivních nádorů nadledvin, vaječníků a prostorově zabírajících lézí centrálního nervového systému; odstranění novotvaru však nevede k regresi předčasné puberty. Hypothalamický hamartom se odstraňuje pouze za přísných neurochirurgických indikací. Estrogen produkující folikulární ovariální cysty, které přetrvávají déle než 3 měsíce, podléhají povinnému chirurgickému odstranění. Chirurgická léčba se používá, pokud je nutné upravit strukturu zevních genitálií u dívek s heterosexuální předčasnou pubertou na pozadí CAH. Klitoris ve tvaru penisu nebo hypertrofovaný klitoris by měl být odstraněn ihned po diagnóze, bez ohledu na věk dítěte. Je vhodnější preparovat urogenitální sinus po objevení se známek estrogenizace genitálií - ve 10-11 letech. Dlouhodobé užívání glukokortikoidů a přirozené estrogenní účinky přispívají k uvolnění perineálních tkání, což významně usnadňuje operaci vytváření vstupu do pochvy.

Indikace pro konzultaci s dalšími specialisty

• Konzultace s neurochirurgem v případě detekce prostorově zabírajících lézí centrálního nervového systému k rozhodnutí o vhodnosti chirurgické léčby.
• Konzultace s endokrinologem k objasnění funkčního stavu štítné žlázy u pacientů s klinickými příznaky hypotyreózy, hypertyreózy, difúzního zvětšení štítné žlázy; dále u všech pacientů se syndromem McCune-Albright-Braitsev k vyloučení souběžné patologie endokrinního systému.
• Konzultace s neurologem k objasnění neurologického stavu pacientů s centrálními formami předčasné puberty při absenci organické patologie centrálního nervového systému.
• Konzultace s onkologem, pokud existuje podezření na malignitu prostorově zabírající léze vaječníků nebo nadledvin.

Další léčba pacienta

Bez ohledu na typ léků je nezbytnou podmínkou pro úspěšný terapeutický účinek pravé nebo sekundární úplné GT-nezávislé předčasné puberty dodržování principu kontinuity a trvání terapie, protože ukončení léčby po 3-4 měsících způsobuje vymizení gonadotropní suprese a obnovení pubertálních procesů. Terapie by měla být prováděna do věku nejméně 8-9 let. Po ukončení léčby by měly být dívky registrovány u dětského gynekologa až do konce pohlavního vývoje. Všechny děti s diagnózou předčasné puberty vyžadují dynamické sledování (alespoň jednou za 3-6 měsíců) před nástupem a po celou dobu fyziologické puberty. Kostní věk se u dívek s jakoukoli formou předčasné puberty stanovuje jednou ročně. Dívky užívající GnRH by měly být sledovány jednou za 3-4 měsíce, dokud se puberta zcela nezastaví (normalizace rychlosti růstu, snížení nebo zastavení vývoje mléčných žláz, potlačení syntézy LH a FSH). Test GnRH by měl být proveden dynamicky poprvé po 3-4 měsících terapie, poté jednou ročně.

Prevence

Neexistují žádné důkazy, které by podporovaly existenci vyvinutých opatření k prevenci předčasné puberty u dívek.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Předpověď

V případě předčasné puberty mohou rostoucí zhoubné nádory mozku, vaječníků a nadledvin vést k úmrtí.

Bylo zaznamenáno významné zlepšení růstové prognózy u pacientů s jakoukoli formou předčasné puberty s včasným zahájením terapie. Pozdní diagnóza a předčasné zahájení léčby významně zhoršují růstovou prognózu u pacientů s GT-dependentní předčasnou pubertou a provokují transformaci onemocnění do kompletní formy částečné GT-nezávislé předčasné puberty.

Pacienti s novotvary mají nepříznivou prognózu pro život, což je dáno vysokým procentem malignity germinálních buněčných nádorů. Ozařování nádorů intrakraniální lokalizace může vést k rozvoji hypofyzární insuficience s následnými endokrinními poruchami, vyžadujícími vhodné metody endokrinní rehabilitace.

Předčasná thelarche se vyvine do skutečné předčasné puberty pouze v 10 % případů.

Neexistují žádné spolehlivé údaje týkající se plodnosti a reprodukčního zdraví u žen s anamnézou předčasné puberty.

[ 36 ], [ 37 ]