Přecitlivělost na léky: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Přecitlivělost na léky je imunitně zprostředkovaná reakce. Příznaky se pohybují od mírných až po závažné a zahrnují kožní vyrážku, anafylaxi a sérovou nemoc. Diagnóza je klinická; kožní testy jsou informativní. Léčba zahrnuje vysazení léku, podávání antihistaminik (pokud jsou indikována) a někdy desenzibilizaci.

Přecitlivělost na léky je nutné odlišit od toxických a nežádoucích účinků, které se mohou objevit při užívání jednotlivých léků nebo jejich kombinací.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneze

Některé proteiny a většina polypeptidových léčiv (např. inzulín, terapeutické protilátky) může přímo stimulovat produkci protilátek. Většina léčiv však působí jako hapteny, které se kovalentně vážou na sérové nebo buněčné proteiny, včetně těch, které tvoří molekuly hlavního histokompatibilního komplexu (MHC). Tato vazba činí tyto proteiny imunogenními, stimuluje produkci protilátek proti léčivu, T-buněčnou odpověď proti léčivu nebo obojí. Hapteny se také mohou přímo vázat na molekuly MHC třídy II a přímo aktivovat T-buňky. Prohapteny se stávají hapteny metabolickými reakcemi; například penicilin sám o sobě není antigenem, ale jeho hlavní produkt degradace, kyselina benzylpeniciloová, se může kombinovat s tkáňovými proteiny za vzniku benzylpeniciloylu (BPO), hlavního antigenního determinantu. Některé léky se vážou přímo na T-buněčné receptory (TCR) a stimulují je; klinický význam nehaptenové vazby na TCR je stále třeba zjistit.

Není jasné, jak dochází k primární senzibilizaci a jak se zpočátku zapojují vrozené imunitní mechanismy, ale jakmile lék stimuluje imunitní odpověď, je pozorována zkřížená reaktivita s léky v rámci této třídy i mezi nimi. Například pacienti senzibilizovaní na penicilin s velkou pravděpodobností reagují na semisyntetické peniciliny (např. amoxicilin, karbenicilin, tikarcilin) a přibližně 10 % těchto pacientů bude reagovat na cefalosporiny, které mají podobnou beta-laktamovou strukturu. Nicméně určitá zjevná zkřížená reaktivita (např. mezi sulfonamidovými antibiotiky a neantibiotiky) je spíše způsobena predispozicí k alergickým reakcím než specifickou imunitní zkříženou reaktivitou. Ne každá zjevná reakce je tedy alergická; například amoxicilin způsobuje vyrážku, ale vyrážka není zprostředkovaná imunitním systémem a nevylučuje budoucí užívání léku.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomy přecitlivělost na léky

Příznaky a projevy se značně liší v závislosti na pacientovi a léku a stejné léky mohou u různých pacientů vyvolat různé reakce. Nejzávažnějším projevem je anafylaxe; častější jsou exantém, kopřivka a horečka. Přetrvávající lékové reakce jsou vzácné.

Existují i další charakteristické klinické syndromy. Sérová nemoc obvykle začíná 7 až 10 dní po expozici léku a je charakterizována horečkou, bolestí kloubů a vyrážkou. Mechanismus vývoje zahrnuje tvorbu komplexů lék-protilátka a aktivaci komplementu. U některých pacientů se rozvine těžká artritida, otoky nebo gastrointestinální příznaky. Příznaky samy odezní a trvají 1 až 2 týdny. Nejčastějšími původci jsou beta-laktamová antibiotika a sulfonamidy, dextran železa a karbamazepin.

Hemolytická anémie vzniká, když se vytvoří komplex protilátka-lék-erytrocyt nebo když lék (např. methyldopa) změní membránu červených krvinek a odhalí antigeny, které indukují produkci autoprotilátek. Některé léky způsobují poškození plic. Tubulointersticiální nefritida je běžná alergická reakce ledvin; meticilin, antimikrobiální látky a cimetidin jsou častými příčinami. Hydralazin a prokainamid mohou způsobit syndrom podobný SLE. Tento syndrom je relativně benigní, šetří ledviny a centrální nervový systém; test na antinukleární protilátky je pozitivní. Penicilamin může způsobit SLE a další autoimunitní onemocnění (např. myasthenia gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika přecitlivělost na léky

Diagnóza se stanoví, když se reakce na lék rozvine v krátké době: od několika minut do hodin po užití léku. Mnoho pacientů však uvádí pozdní reakci nejistého původu. V některých případech, kdy není možné najít ekvivalentní náhradu (například penicilin v léčbě syfilisu), je nutné provést kožní testy.

Kožní testy. Kožní testy v případech přecitlivělosti okamžitého typu (zprostředkované IgE) pomáhají při diagnostice reakcí na beta-laktamová antibiotika, cizí (xenogenní) séra, některé vakcíny a polypeptidové hormony. Nicméně pouze 10–20 % pacientů, kteří reagují na penicilin, má obvykle pozitivní kožní testy. U mnoha léků (včetně cefalosporinů) jsou testy nespolehlivé a protože diagnostikují pouze alergii zprostředkovanou IgE, nepředpovídají rozvoj morbiliformní vyrážky, hemolytické anémie nebo nefritidy.

U pacientů s anamnézou okamžité přecitlivělosti, kteří mají být léčeni penicilinem, je nezbytné provést kožní test na penicilin. Používá se konjugát BPO-polylysinu a penicilin G s histaminem a fyziologickým roztokem jako kontrola. Nejprve se provede prick test. Pokud má pacient v anamnéze závažné prudké reakce, měly by být činidla pro úvodní test 100krát zředěna. Pokud je prick test negativní, lze provést intradermální test. Pokud je kožní test pozitivní, může léčba pacienta penicilinem způsobit anafylaktickou reakci. Pokud je test negativní, je závažná reakce nepravděpodobná, ale není vyloučena. Ačkoli kožní test na penicilin nevyvolává de novo přecitlivělost, pacienti jsou testováni bezprostředně před zahájením léčby penicilinem.

Při kožním testování na xenogenní sérum se pacienti bez anamnézy atopie, kteří dosud nedostávali přípravky z koňského séra, nejprve testují prick testem s ředěním 1:10; pokud je výsledek testu negativní, aplikuje se intradermálně 0,02 ml ředění 1:1000. U citlivých pacientů se do 15 minut vytvoří pupínek o průměru větším než 0,5 cm. Všichni pacienti, kteří mohli dříve dostávat přípravky z séra, ať už reagovali či nikoli, a s podezřením na alergii v anamnéze, se nejprve testují s ředěním 1:1000. Negativní výsledky vylučují možnost anafylaxe, ale nepředpovídají budoucí výskyt sérové nemoci.

Další testy. Provokační testy na léky používají léky, které mohou vyvolat hypersenzitivní reakce, ve zvyšujících se dávkách, dokud nedojde k reakci. Tento test se jeví jako bezpečný a účinný, pokud se provádí pod dohledem. Testy na hematologické léky zahrnují přímé a nepřímé antiglobulinové testy. Testy na léky, které způsobují jiné typy hypersenzitivity (např. RAST, uvolňování histaminu, degranulace mastocytů nebo bazofilů, transformace lymfocytů), jsou nespolehlivé nebo experimentální.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diferenciální diagnostika

Přecitlivělost na léky je nutné odlišit od toxických a nežádoucích účinků, které se mohou objevit při užívání jednotlivých léků nebo jejich kombinací.

Léčba přecitlivělost na léky

Léčba spočívá v vysazení léku, který reakci způsobil; většina symptomů a obtíží se zjasní během několika dní po vysazení léku. Podpůrná terapie akutních reakcí zahrnuje antihistaminika proti svědění, NSAID proti artralgii, glukokortikoidy u závažnějších reakcí (např. exfoliativní dermatitida, bronchospasmus) a adrenalin u anafylaxe. Stavy, jako je léková horečka, nesvědivé kožní vyrážky a mírné reakce z jiných orgánových systémů, léčbu nevyžadují (léčbu specifických klinických reakcí viz další kapitoly této publikace).

Desenzibilizace. Rychlá desenzibilizace může být nutná v případech přesně stanovené citlivosti a pokud je léčba tímto lékem nezbytná při absenci alternativ. Pokud je to možné, desenzibilizaci je nejlepší provést ve spolupráci s alergologem. Zákrok se neprovádí u pacientů se Stevens-Johnsonovým syndromem. Před desenzibilizací by měl být vždy k dispozici O2 _, adrenalin a další vybavení pro resuscitaci v případě anafylaxe.

Desenzibilizace je založena na postupném zvyšování dávky alergenu podávaného každých 30 minut, počínaje minimální dávkou vyvolávající subklinickou anafylaxi, až po dosažení terapeutické dávky. Účinek tohoto postupu je založen na konstantní přítomnosti léku v krevním séru a jeho podávání by nemělo být přerušováno; po desenzibilizaci následuje plná terapeutická dávka. Reakce přecitlivělosti se obvykle pozoruje 24–48 hodin po ukončení podávání léku. Během desenzibilizace se často pozorují minimální reakce (např. svědění, vyrážka).

U penicilinu lze použít perorální nebo intravenózní cestu; subkutánní nebo intramuskulární podání se nedoporučuje. Pokud je intradermální test pozitivní, aplikuje se poprvé 100 jednotek (nebo mcg)/ml intravenózně do 50ml balónku (celkem 5000 jednotek) velmi pomalu. Pokud se neobjeví žádné příznaky, rychlost podávání se postupně zvyšuje, dokud se balónek během 20 až 30 minut zcela nevyprázdní. Postup se poté opakuje s koncentrací 1000 nebo 10 000 jednotek/ml a poté se podá plná terapeutická dávka. Pokud se během zákroku objeví jakékoli alergické příznaky, je třeba snížit rychlost podávání a pacientovi podat vhodnou farmakoterapii. Pokud je prick test na penicilin pozitivní nebo pokud pacient měl závažné alergické reakce, měla by být počáteční dávka nižší.

Pro desenzibilizaci per os se dávka začíná 100 jednotkami (mcg); dávka se zdvojnásobuje každých 15 minut až do 400 000 jednotek (dávka 13). Lék se poté podává parenterálně a pokud se objeví alergické příznaky, léčí se vhodnými antianafylaktickými léky.

Pro trimethoprim-sulfamethoxazol a vankomycin se používá stejná technika jako pro penicilin.

Pro xenogenní sérum. Pokud je kožní test na xenogenní sérum pozitivní, je riziko anafylaxe velmi vysoké. Pokud je léčba sérem nutná, musí jí předcházet desenzibilizace. Kožní testy se používají k určení vhodné počáteční dávky pro desenzibilizaci a volí se nejnižší dávka získaná z ředicí série (koncentrace, při které nedochází k žádné nebo velmi malé reakci). 0,1 ml tohoto roztoku se aplikuje subkutánně nebo pomalu intravenózně; intravenózní cesta, ačkoli nekonvenční, vyžaduje lékařský dohled, dokud není dosaženo terapeutické koncentrace a rychlosti podávání. Pokud se do 15 minut neobjeví žádná reakce, dávka se po 15 minutách zdvojnásobí, aby se dosáhlo 1 ml neředěného séra. Tato dávka se opakuje intramuskulárně a pokud se do dalších 15 minut neobjeví žádná reakce, podá se plná dávka. Pokud se objeví reakce, léčba může být stále možná; dávka se sníží, předepíší se antihistaminika, jako u akutní kopřivky, a poté se dávka velmi mírně zvýší.

Předpověď

Postupem času se přecitlivělost snižuje. IgE je přítomen u 90 % pacientů do jednoho roku od alergické reakce a pouze u 20–30 % po 10 letech. U pacientů s anamnézou anafylaxe přetrvávají protilátky proti léku déle. Pacientům s lékovými alergiemi je třeba připomenout, aby se užívání léku vyhnuli a nosili identifikační nebo „výstražný“ náramek; lékařské záznamy by měly být vždy odpovídajícím způsobem označeny.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]