Použití melatoninu v rakovině

Melatonin, hormon epifýzy, má silné antioxidační, imunomodulační a detoxikační účinky. Studie posledních desetiletí naznačují, že melatonin je spojen s četnými onkostatickými vlastnostmi. Melatonin se podílí na modulaci buněčného cyklu, indukci apoptózy, stimulaci buněčné diferenciace, potlačení metastáz. Hormonální označeny inhibiční účinky proti telomerasové aktivity, transport kyseliny linolové, prekurzor metabolit 1,3-mitogenní výroba gidroksioktadekadienovoy kyseliny růstu nádoru faktorů. Inhibiční účinek melatoninu na nádorové angiogeneze zprostředkované potlačení exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, nejaktivnější angiogenního faktoru. Zdá se, že potlačení zahájení MLT a růstu hormonálně závislých nádorů je zprostředkováno snížením exprese estrogenových receptorů a aktivitou aromatázy. Zvýšená aktivita NK buněk, která zlepšuje imunitní dohled a stimulace produkce cytokinů (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y), je také jasně podílí působení hormonu onkostaticheskoe. Klinické studie naznačují omezení nežádoucích účinků protinádorové léčby a zlepšení přežití s melatoninem u pacientů s rakovinou. Účelem tohoto přehledu bylo analyzovat zkušenosti s použitím melatoninu u pacientů s rakovinou, kteří dostali radiační, chemoterapeutickou nebo paliativní a podpůrnou léčbu.

Melatonin a radioterapie

Je dobře známo, že většina lidských nádorů špatně okysličené vzhledem k omezením prokrvení a difúze do nádorů, významné strukturální a funkční abnormality mikrocirkulace a intratumorální anémie u pacientů s nádorovým onemocněním. Anémie se může vyvíjet jak v důsledku onkologického procesu, tak pod vlivem chemoterapie a radiační terapie. Upozorňují na význam prevence anémie u pacientů s rakovinou během radioterapie. Anémie, která vede k hypoxii, vede ke snížení celkového přežití bez přežití a omezení lokoregionální kontroly u různých nádorů, protože může přispět ke snížení citlivosti nádorových buněk na rádio a chemoterapii. Melatonin může mít příznivý účinek u pacientů s anémií. Normalizační účinek nízkých dávek melatoninu na úroveň erytrocytů byl zaznamenán u zdravých jedinců, přičemž nejvýraznější nárůst počtu červených krvinek byl zjištěn u pacientů s nejnižším počátečním obsahem. Navíc melatonin vykazuje antiserotonergní účinek, který je exprimován v omezování inhibice průtoku krve serotoninem. To může vést ke zvýšenému průtoku krve a obnovení zhoršené mikrocirkulace v mikroprostředí nádoru. Zlepšení průtoku krve do nádoru účinkem melatoninu by mělo pomoci překonat radioreakci a zvýšit radiačně indukovanou smrt nádorových buněk.

Zkušenosti s klinickým použitím melatoninu při radioterapii jsou velmi omezené a výsledky jsou nejednoznačné. V naší studii použití melatoninu v denní dávce 9 mg (3 mg v 14:00 a 6 mg za 30 minut před spaním) bráněné ozařováním indukované snížení počtu erytrocytů, hladina hemoglobinu klesne a snížit absolutní počet lymfocytů u pacientů s rakovinou děložního těla II-III stupně kteří dostali standardní radioterapii. U pacientů s karcinomem konečníku a rakoviny děložního čípku, které byly ozářeny pánevní oblasti v celkové dávce 50,4 Gy, pouze za použití melatoninu nebo melatonin v kombinaci s dalším šišinky hormon, 5-methoxytryptamin, není významně omezit rozvoj lymfopenie.

Účinek melatoninu na účinnost radioterapie byl také zhodnocen. Studie P. Lissoni a kol., Která zahrnovala 30 pacientů s glioblastoma multiforme, nejlepší výsledky byly u pacientů léčených radioterapií (60 Gy) v kombinaci s melatoninem (20 mg / den) ve srovnání s těmi, které obdrží pouze radioterapie. Roční míra přežití s melatoninem byla 6/14, zatímco u kontrolní skupiny byla 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimulovány výzkumu klinických studií druhá fáze RTOG, jehož cílem bylo porovnat výsledky celkové mozkové frakční ozáření v celkové dávce 30 Gy (retrospektivní kontrola) a při současném ozařování při melatoninu u pacientů se solidními nádory metastazujících do mozku. Pacienti byli randomizováni k užívání melatoninu (20 mg / den) ráno nebo večer. V žádné skupině nebyla míra přežití významně odlišná od retrospektivní kontroly. Střední doba přežití ve skupině léčené melatoninem ráno a večer, byl 3,4 a 2,8 měsíce, v tomto pořadí, zatímco v řízení, to bylo 4,1 měsíce. Autoři spekulují, že rozdíl jejich výsledků s údaji S. Lissoniho mohou být způsobeny rozdíly v biologických vlastnostech použitých melatoninu individuální rozdíly absorpce léku, který má nízkou biologickou dostupnost a selhání zvolenou dávku, která odůvodňuje potřebu studovat dávka - účinek při orálním podávání melatoninu.

Melatonin a chemoterapie

Chemoterapie, což způsobuje imunosupresivní a cytotoxické účinky má negativní dopad na fyziologické mechanismy proti rakovině obranných pacientů, je na čase napětí způsobí, že ty nebo jiné zdravé orgány a tkáně, snižuje kvalitu života pacientů. Klinické studie prokázaly, že melatonin zabraňuje nebo omezuje rozvoj chemoterapií indukované trombocytopenie, myelosuprese, neuropatie, kachexie, kardiotoxicity, stomatitida, únava].

Použití melatoninu také přispívá ke zlepšení odpovědi na nádor a ke zlepšení přežití u pacientů, kteří dostávají chemoterapii. Pozitivní vliv současného podávání melatoninu (20 mg / den před spaním) a cytostatickým léčivem irinotekanu (CPT-11), je uvedeno v studii zahrnující 30 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, s progresí onemocnění po léčbě 5-fluorouracil (5-FU). Úplná odezva nádoru byla pozorována u žádného pacienta, zatímco částečná odpověď byla pozorována u 2/16 pacientů léčených CPT-11, a 5/14 pacientů léčených CPT-11 a melatonin. Stabilizace onemocnění byla zaznamenána u 5/16 pacientů užívajících pouze CPT-11 a u 7/14 pacientů, kteří dostávali další melatonin. To znamená, že regulace onemocnění u pacientů v terapii, který byl vložen melatoninu byly významně vyšší než bylo pozorováno pouze při léčbě CPT-11 (12/14 vs 7/16, p <0,05)].

V P. Lissoniho Dřívější studie ukázala, že pacienti s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří dostali melatoninu (20 mg denně večer), cisplatiny a etoposid, roční hodnoty schopnost přežití byla významně vyšší ve srovnání s ukazatelem u pacientů léčených jen chemoterapie. Ve více nedávné studie zjistila, že 6% pacientů v této nosology užívajících stejného zacházení, dosáhla míra přežití po dobu 5 let, zatímco ve skupině pacientů, kteří byli jen na chemoterapii, míra přežití po dobu nepřesahující dva roky.

V randomizované studii P. Lissoni ukázaly pozitivní vliv současného užívání melatoninu (20 mg denně) na účinnost několika chemoterapeutických kombinací v 250 pacientů s pokročilými solidními nádory, které mají špatnou klinického stavu. Velikost jednoročního přežití a objektivní velikost regrese nádoru byla významně vyšší u pacientů léčených chemoterapií a melatoninem ve srovnání s pacienty, kteří dostávali samotnou chemoterapii.

V nedávné studii zahrnující 150 pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, se ukazuje, že stupeň odpovědi nádoru byla významně vyšší u pacientů léčených cisplatinou a gemcitabinem v kombinaci s melatoninem (20 mg / den, v noci), ve srovnání s pacienty léčenými pouze chemoterapií ( 21/50 versus 24/100, p <0,001). Autoři poznamenat, že pacienti mající duševní víru (duchovní víry), hodnota objektivní regrese nádoru byla vyšší než u jiných pacientů, kteří dostávali chemoterapii a souběžnou léčbu melatoninem (15/42 vs 6/8, p <0,01).

V randomizované studii, která zahrnovala 370 pacientů s NSCLC a metastatických nádorů gastrointestinálního traktu byla odhadnuta účinek melatoninu (20 mg / den, per os, denně večer) na účinnost a toxicita několika chemoterapeutických kombinací. Pacienti s NSCLC dostávali cisplatinu a etoposid nebo cisplatinu a gemcitabin. U pacientů s kolorektálním karcinomem byla získána oxaliplatinu a 5-FU nebo CPT-11 nebo 5-FU a folát (FC). Pacienti s rakovinou žaludku obdrželi cisplatinu, epirubicin, 5-FU a FC nebo 5-FU a FC. Celkové množství regresi nádoru a hodnotě přežití 2 let u pacientů s souběžné léčby melatoninem byly významně vyšší než u pacientů, kteří dostávali jen kombinace chemoterapeutických léčiv.

Zlepšení výsledků léčby při použití melatoninu uvedeno ve studii zahrnující 100 pacientů s inoperabilním společným primárním hepatocelulárním karcinomem. Pacienti byli pouze katetrizační arteriální chemoembolizace (TACE), nebo její kombinaci s melatoninem. Hodnoty 0,5; 1 a 2-leté přežití ve skupině léčené TACE, byly 82, 54 a 26%, v tomto pořadí, zatímco ve skupině léčené melatoninu a TACE, tyto indexy se zvýší na 100, 68 a 40%, v tomto pořadí. V případě melatoninu byla pozorována zvýšená resekčnost nádoru. Dvoustupňová resekce byla provedena 14% (7/50) pacientů po TACE v kombinaci s melatoninem a pouze 4% (2/50) po TACE. U pacientů léčených TACE a melatonin, bylo zjištěno, zvýšení hladiny IL-2, indikující příspěvek imunostimulační funkce melatoninu ve zvýšení terapeutické odpovědi u této skupiny pacientů.

Zvýšení odpovědi nádoru bylo také pozorováno u pacientů s metastatickým melanomem s progresí onemocnění po podání dakarbazinu a interferonu-a. Melatonin byl použit v kombinaci s nízkými dávkami IL-2 a cisplatiny. Objektivní odpověď nádoru byla pozorována u 31% (4/13) pacientů. Stabilizace onemocnění byla zaznamenána u 5 pacientů.

Použití melatoninu tedy pomáhá snížit toxicitu a zvyšovat účinnost chemoterapeutických režimů u pacientů s různými nosologickými formami onkologických onemocnění.

Melatonin pro paliativní léčbu

Pacienti s pokročilým nádorovým onemocněním jsou charakterizováni multisymptomatickými příznaky. Mezi nejčastější příznaky patří bolest, únava, slabost, anorexie, sucho v ústech, zácpa a ztráta hmotnosti o více než 10%. Melatonin, který vykazuje takové biologické aktivity jako protinádorová, antiasthenická, trombopoietická, může být užitečný při paliativní léčbě pacientů s rakovinou.

Ve studii s 1440 pacientů s pokročilými solidními nádory, ukazuje, že frekvence kachexie, astenie, trombocytopenie a lymfocytopenie u pacientů léčených melatoninu (20 mg / den perorálně ve tmě), výrazně nižší a podpůrnou léčbu, než ty, které obdrží pouze podpůrnou léčbu .

Předpokládá se, že pozitivní účinek melatoninu v kachexii může být zprostředkován jeho účinkem na hladiny prozánětlivých cytokinů podílejících se na vývoji kachexie. Ve studii zahrnující 100 pacientů se společnými solidními tumory bylo prokázáno, že u pacientů léčených udržovací léčbou v kombinaci s melatoninem bylo zaznamenáno snížení tělesné hmotnosti o více než 10% v porovnání s pacienty léčenými pouze udržovací léčbou. Obsah faktoru nekrózy nádorů byl u pacientů užívajících melatonin významně nižší (p <0,05).

Předpokládá se, že melatonin může být významným přínosem i při absenci protinádorové účinnosti, což zlepší spánek pacientů s rakovinou. U pacientů s rakovinou prsu, kteří dostávali melatonin po dobu 4 měsíců po ukončení protinádorové léčby, byl zaznamenán zlepšení kvality a trvání spánku ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

U pacientů s pokročilou rakovinou nereagují na standardní protinádorové léčby předchází, nebo ti, kteří měli tuto léčbu je kontraindikováno, používání melatoninu má také příznivý účinek, pokud jde o odpovědi nádoru a přežití, o čemž svědčí výsledky randomizovaných kontrolovaných studiích.

Ve studii 63 pacientů s metastatickým NSCLC pokračuje na pozadí první chemoterapie (cisplatina), byla léčba melatoninem (10 mg / den orálně v 19:00) za následek stabilizaci onemocnění a zvýšit roční přežití ve srovnání s označením během pouze udržovací terapie. Také došlo ke zlepšení celkového stavu u skupiny pacientů užívajících melatonin.

Pacienti s neresekabilních metastatických solidních nádorů v mozku použití melatoninu (20 mg / den v 20:00) se zvýšila jeden rok, bez onemocnění a celkové přežití ve srovnání s pacienty léčenými steroidy a antikonvulzivní terapie, údržby.

Pozitivní výsledky byly získány při léčbě melatoninem u pacientů s pokročilým melanomem. V malé studii zahrnující 30 pacientů s melanomem, který musel na operaci pro metastáz do regionálních lymfatických uzlin, každodenní používání melatoninu (20 mg / den perorálně večer) vedlo ke zvýšení přežití bez onemocnění ve srovnání s kontrolou.

Pacienti s neléčitelných metastatických nádorů, ve kterých užívání melatoninu vedly k potlačení choroby, došlo ke statisticky významnému snížení množství imunosupresivních regulačních T-buněk, normalizace kortizolu rytmu, snížená sekrece vaskulárního endoteliálního růstového faktoru.

Zvýšení účinnosti léčby pacientů s pokročilou rakovinou bylo pozorováno u melatoninu v kombinaci s IL-2. U těchto pacientů, melatonin potencují imunostimulační vlastnosti IL-2 tím, že zvyšuje počet T-lymfocytů, NK buněk, SV25 + buněk a eosinofilů. Melatonin významně zvýšil IL-2-indukovanou lymfocytózu u pacientů s metastatickými solidními nádory. Také je uvedeno, že melatonin je schopen neutralizovat negativní účinek morfinu na klinickou účinnost IL-2. U pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u chronicky léčených morfinem, použití melatoninu zvýšilo protinádorovou účinnost imunoterapie, IL-2, významně zvyšuje 3-leté přežití pacientů. Rovněž jsou uvedeny informace o omezení vedlejších účinků melatoninu způsobených použitím IL-2. U pacientů s metastazujícím karcinomem ledvin, kteří dostávali třicet tři 5-denní průběh IL-2 v dávce 3 miliony IU / m2 denně a MLT (10 mg / den orálně v 20:00), výrazný pokles frekvence epizod hypotenze, a závažné depresivní symptomy ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze IL-2. Pacienti se společnými solidními tumory s perzistentní trombocytopenií, kteří užívali IL-2 společně s melatoninem pozorovali v 70% případů normalizaci počtu krevních destiček. Při léčbě samotného IL-2 bylo zaznamenáno snížení počtu krevních destiček spojené s destrukcí periferních krevních destiček v důsledku aktivace makrofágového systému IL-2.

U pacientů s lokálně pokročilým nebo běžných pevných nádorů (s výjimkou melanomu a karcinomu ledvin) porovnání výsledků léčby IL-2 (3 miliony IU / den ve 20:00, 6 dní / týden po dobu 4 týdnů) a IL-2 v kombinaci s melatoninem (40 mg denně v 20:00, začínající 7 dnů před injekcí IL-2) vykazovaly vyšší objektivní regresi nádoru u pacientů léčených IL-2, a melatonin ve srovnání s těmi, které obdrží pouze IL-2 (11/41 až 1 / 39, p <0,001). Ve stejné skupině pacientů bylo zaznamenáno vyšší roční přežití (19/41 versus 6/39, p <0,05).

Zvýšení roční terapie přežití IL-2 (3 milionů IU / den, 6 dní / týden po dobu 4 týdnů) a melatonin (40 mg / den) v porovnání s přežitím u pacientů léčených pouze podpůrnou terapii, bylo pozorováno u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, postupovala po léčbě 5-FU a PK (9/25 versus 3/25, p <0,05).

Srovnání výsledků léčby, který zahrnoval interleukin-2 (3 miliony IU / den po dobu 4 týdnů) a melatoninu (40 mg / den), a udržovací terapii byla provedena u 100 pacientů se solidními nádory, které se standardní protinádorové léčby kontraindikovány. Částečná regrese tumoru byla pozorována u 9/52 (17%) pacientů léčených imunoterapií a ne u jednoho pacienta, který dostával podpůrnou léčbu. IL-2 léčený melatoninem také vykazoval vyšší míry jednoročního přežití (21/52 vs. 5/48, p <0,005) a zlepšení celkového stavu (22/52 vs. 8/48, p <0,01).

Lepší odpověď nádoru a zvyšuje 3-leté přežití je nastavena na studii ve velkém měřítku zahrnující 846 pacientů s metastazujícím solidních nádorů (NSCLC nebo nádoru trávicího traktu) randomizováni pro příjem pouze podpůrnou terapii, podpůrná léčba a melatoninu (20 mg / den orálně večerní čas) nebo melatoninu a IL-2 (3 miliony IU / den subkutánně, 5 dnů / týden po dobu 4 týdnů). Nejlepší výsledky byly zaznamenány u skupiny, která dostávala společně s udržovací terapií melatonin a IL-2.

Výsledky malých nerandomizovaných studií také ukázaly účinnost melatoninu v kombinaci s IL-2 u pacientů s pevné, hematologické a endokrinní malignity.

Pozitivní účinky melatoninu u pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií a rádio podporující nebo paliativní terapie výsledky potvrdily, meta-analýzy.

Proto metaanalýza 21 klinických studií účinnosti léčby melatoninu u pacientů se solidními tumory ukázala snížení relativního rizika (RR) rocní úmrtnosti v průměru o 37%. Zlepšení účinku bylo zaznamenáno s ohledem na úplné a částečné odpovědi na nádor, stejně jako stabilizaci onemocnění. Hodnoty OR byly 2,33 (95% interval spolehlivosti (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) a 1,51 (1,08-2,12). Analýza výsledků léčby, přičemž použití melatoninu v kombinaci s chemoterapií, bylo prokázáno snížení roční úmrtnost (RR = 0,60, 95% CI = 0,54-0,67) a zvýšení počtu úplné a částečné odpovědi a stabilní onemocnění. Zobecněné PR byly 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) a 1,15 (1,00-1,33).

Zobecnění vykázaly pozitivní výsledky s použitím jako melatonin, v kombinaci s IL-2 v praxi při léčbě pacientů s rakovinou, je třeba si uvědomit, že je důležité, další studie neuroendokrinních a imunitních poruch, se podílejí na regulaci neoplastického růstu, pro vývoj nových kombinovaných strategií za použití takové polyfunkční sloučeniny jako melatonin a také další pineální hormony, jejichž biologická aktivita byla studována mnohem méně.

Kdy? Zlato. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Zlato. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Vědy IA Gromaková, MO O. Ivanenko. Aplikace melatoninu v onkologické praxi // International Medical Journal - №3 - 2012