Použití melatoninu v onkologické praxi

Melatonin, hormon epifýzy, má silné antioxidační, imunomodulační a detoxikační účinky. Výzkum v posledních desetiletích ukázal, že melatonin má četné onkostatické vlastnosti. Melatonin se podílí na modulaci buněčného cyklu, indukci apoptózy, stimulaci buněčné diferenciace a inhibici metastáz. Bylo prokázáno, že hormon má inhibiční účinky na aktivitu telomerázy, transport kyseliny linolové, prekurzoru mitogenního metabolitu kyseliny 1,3-hydroxyoktadekadienové, a produkci nádorového růstového faktoru. Inhibiční účinek melatoninu na nádorovou angiogenezi je zprostředkován potlačením exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, nejaktivnějšího angiogenního faktoru. Předpokládá se, že potlačení iniciace MLT a růstu hormonálně závislých nádorů je zprostředkováno sníženou expresí estrogenních receptorů a aktivitou aromatázy. Zvýšená aktivita přirozených zabíječů, která zlepšuje imunologický dohled, a stimulace produkce cytokinů (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) se také zřejmě podílejí na onkostatickém účinku hormonu. Klinické studie naznačují omezení vedlejších účinků protinádorové léčby a zlepšení přežití při užívání melatoninu u pacientů s rakovinou. Cílem této studie bylo analyzovat zkušenosti s užíváním melatoninu u pacientů s rakovinou, kteří podstoupili ozařování, chemoterapii nebo paliativní a podpůrnou léčbu.

Melatonin a radioterapie

Je dobře známo, že většina lidských nádorů je špatně okysličena kvůli omezení perfuze a difúze krve do nádoru, významným strukturálním a funkčním abnormalitám intratumorální mikrocirkulace a rozvoji anémie u pacientů s rakovinou. Anémie se může vyvinout v důsledku onkologického procesu, stejně jako pod vlivem chemoterapie a radioterapie. Je třeba poznamenat, že je důležité prevence anémie u pacientů s rakovinou během radioterapie. Anémie, která s sebou nese hypoxii, vede ke snížení celkového a bezrecidivového přežití a k omezení lokoregionální kontroly u různých nádorů, protože může přispět ke snížení citlivosti nádorových buněk na radioterapii a chemoterapii. Melatonin může mít příznivý účinek u pacientů s anémií. Normalizační účinek nízkých dávek melatoninu na hladinu erytrocytů byl zaznamenán u zdravých jedinců, přičemž nejvýraznější zvýšení počtu erytrocytů bylo zjištěno u vyšetřených s nejnižším počátečním obsahem. Kromě toho melatonin vykazuje antiserotonergní účinek, který se projevuje omezením inhibice průtoku krve serotoninem. To může vést ke zvýšení průtoku krve a obnovení narušené mikrocirkulace v mikroprostředí nádoru. Zlepšený průtok krve do nádoru působením melatoninu by měl pomoci překonat radiorezistenci a zvýšit radiačně indukovanou smrt nádorových buněk.

Klinické zkušenosti s melatoninem v radioterapii jsou velmi omezené a získané výsledky jsou nejednoznačné. V naší studii melatonin v dávce 9 mg denně (3 mg ve 14:00 a 6 mg 30 minut před spaním) zabránil radiačně indukovanému poklesu počtu červených krvinek, poklesu hladiny hemoglobinu a poklesu absolutního počtu lymfocytů u pacientek s karcinomem endometria ve stádiu II-III, které podstoupily standardní radioterapii. U pacientek s karcinomem konečníku a děložního čípku, které byly vystaveny ozáření pánve v celkové dávce 50,4 Gy, použití samotného melatoninu nebo melatoninu v kombinaci s dalším hormonem epifýzy, 5-methoxytryptaminem, významně neomezilo rozvoj lymfopenie.

Byl také hodnocen vliv melatoninu na účinnost radioterapie. Ve studii P. Lissoniho a kol., která zahrnovala 30 pacientů s multiformním glioblastomem, byly nejlepší výsledky dosaženy u pacientů, kteří podstoupili radioterapii (60 Gy) v kombinaci s melatoninem (20 mg/den) ve srovnání s těmi, kteří podstoupili pouze radioterapii. Jednoleté přežití s užíváním melatoninu dosáhlo 6/14, zatímco v kontrolní skupině to bylo 1/16 (p

Melatonin a chemoterapie

Chemoterapie, která způsobuje imunosupresivní a cytotoxické účinky, má negativní vliv na fyziologické protinádorové obranné mechanismy pacientů, způsobuje poškození některých zdravých orgánů a tkání a zhoršuje kvalitu života pacientů. Klinické studie prokázaly, že melatonin zabraňuje nebo oslabuje rozvoj chemoterapií indukované trombocytopenie, myelosuprese, neuropatie, kachexie, kardiotoxicity, stomatitidy a astenie.

Podávání melatoninu také zlepšuje odpověď nádoru a zvyšuje přežití u pacientů léčených chemoterapií. Pozitivní účinek současného podávání melatoninu (20 mg/den před spaním) a cytostatického léčiva irinotekanu (CPT-11) byl pozorován ve studii s 30 pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem s progresí onemocnění po léčbě 5-fluorouracilem (5-FU). Žádný pacient nedosáhl úplné odpovědi nádoru, zatímco částečné odpovědi byly pozorovány u 2/16 pacientů léčených samotným CPT-11 a u 5/14 pacientů léčených CPT-11 a melatoninem. Stabilizace onemocnění byla pozorována u 5/16 pacientů léčených samotným CPT-11 a u 7/14 pacientů léčených dalším melatoninem. Kontrola onemocnění u pacientů, jejichž terapie zahrnovala melatonin, byla tedy významně vyšší než kontrola pozorovaná při léčbě samotným CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p

V rané studii P. Lissoniho bylo zjištěno, že u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří užívali melatonin (20 mg denně večer), cisplatinu a etoposid, byla roční míra přežití významně vyšší ve srovnání s tímto ukazatelem u pacientů, kteří dostávali pouze chemoterapii. Pozdější studie zjistila, že 6 % pacientů s tímto onemocněním, kteří dostávali podobnou léčbu, dosáhlo 5letého přežití, zatímco ve skupině pacientů, kteří dostávali pouze chemoterapii, přežití nepřesáhlo 2 roky.

Randomizovaná studie P. Lissoniho prokázala pozitivní vliv současného podávání melatoninu (20 mg denně) na účinnost několika chemoterapeutických kombinací u 250 pacientů s pokročilými solidními nádory se špatným klinickým stavem. Jednoletá míra přežití a objektivní regrese nádoru byly významně vyšší u pacientů léčených chemoterapií a melatoninem ve srovnání s pacienty léčenými pouze chemoterapií.

Nedávná studie se 150 pacienty s metastatickým NSCLC ukázala, že míra odpovědi nádoru byla významně vyšší u pacientů léčených cisplatinou a gemcitabinem v kombinaci s melatoninem (20 mg/den večer) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze chemoterapii (21/50 vs. 24/100, p

Randomizovaná studie s 370 pacienty s metastatickým NSCLC a gastrointestinálními nádory hodnotila vliv melatoninu (20 mg/den perorálně večer) na účinnost a toxicitu několika chemoterapeutických kombinací. Pacienti s NSCLC dostávali cisplatinu a etoposid nebo cisplatinu a gemcitabin. Pacienti s kolorektálním karcinomem dostávali oxaliplatinu a 5-FU, nebo CPT-11, nebo 5-FU a folát (FA). Pacienti s karcinomem žaludku dostávali cisplatinu, epirubicin, 5-FU a FA, nebo 5-FU a FA. Celková regrese nádoru a 2leté přežití byly významně vyšší u pacientů současně léčených melatoninem než u pacientů, kteří dostávali pouze chemoterapeutické kombinace.

Ve studii zahrnující 100 pacientů s neresekovatelným pokročilým primárním hepatocelulárním karcinomem byly pozorovány zlepšené výsledky léčby melatoninem. Pacienti podstoupili transkatetrální arteriální chemoembolizaci (TACE) samostatně nebo v kombinaci s melatoninem. Míra přežití 0,5 roku, 1 roku a 2 roku ve skupině TACE byla 82 %, 54 % a 26 %, zatímco ve skupině TACE a melatoninu se tyto míry zvýšily na 100 %, 68 % a 40 %. Melatonin byl spojen se zvýšenou resekabilitou nádoru. Dvoustupňová resekce byla provedena u 14 % (7/50) pacientů po TACE v kombinaci s melatoninem a pouze u 4 % (2/50) pacientů po TACE. U pacientů léčených TACE a melatoninem bylo pozorováno zvýšení hladin IL-2, což naznačuje příspěvek imunostimulační funkce melatoninu ke zvýšené terapeutické odpovědi v této skupině pacientů.

Zvýšená odpověď nádoru byla pozorována také u pacientů s metastatickým melanomem s progresí onemocnění po podání dakarbazinu a interferonu-a. Melatonin byl použit v kombinaci s nízkými dávkami IL-2 a cisplatiny. Objektivní odpověď nádoru byla pozorována u 31 % (4/13) pacientů. Stabilizace onemocnění byla zaznamenána u 5 pacientů.

Užívání melatoninu tak pomáhá snižovat toxicitu a zvyšovat účinnost chemoterapeutických režimů u pacientů s různými nozologickými formami onkologických onemocnění.

Melatonin v paliativní péči

Pacienti s pokročilým nádorovým onemocněním se vyznačují mnoha příznaky. Nejčastějšími příznaky jsou bolest, únava, slabost, nechutenství, sucho v ústech, zácpa a úbytek hmotnosti o více než 10 %. Melatonin, který vykazuje biologické účinky, jako je antiakestéza, antiastenóza a trombopoetika, může být užitečný při paliativní léčbě pacientů s rakovinou.

Studie zahrnující 1440 pacientů s pokročilými solidními nádory ukázala, že výskyt kachexie, astenie, trombocytopenie a lymfocytopenie byl významně nižší u pacientů užívajících melatonin (20 mg/den perorálně v noci) a podpůrnou léčbu než u pacientů užívajících pouze podpůrnou léčbu.

Předpokládá se, že příznivý účinek melatoninu u kachexie může být zprostředkován jeho vlivem na hladiny prozánětlivých cytokinů zapojených do rozvoje kachexie. Studie se 100 pacienty s pokročilými solidními nádory ukázala, že úbytek hmotnosti o více než 10 % byl u pacientů užívajících udržovací terapii v kombinaci s melatoninem významně méně častý ve srovnání s pacienty užívajícími pouze udržovací terapii. Zároveň byla hladina tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) u pacientů užívajících melatonin významně nižší (p

Předpokládá se, že melatonin, a to i bez protinádorové účinnosti, má významný přínos pro zlepšení spánku u pacientek s rakovinou. Pacientky s rakovinou prsu, které dostávaly melatonin po dobu 4 měsíců po ukončení protinádorové léčby, vykazovaly zlepšení kvality a délky spánku ve srovnání s pacientkami, které dostávaly placebo.

U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, kteří nereagovali na předchozí standardní protinádorovou léčbu nebo u kterých byla tato léčba kontraindikována, měla léčba melatoninem také příznivý vliv na odpověď nádoru a přežití, jak prokázaly výsledky randomizovaných, kontrolovaných studií.

Ve studii s 63 pacienty s metastatickým NSCLC, u kterých došlo k progresi onemocnění během chemoterapie první linie (cisplatina), vedla léčba melatoninem (10 mg/den perorálně v 19:00) ke stabilizaci onemocnění a prodloužení jednoletého přežití ve srovnání se samotnou udržovací terapií. Zlepšení celkového zdravotního stavu bylo zaznamenáno také ve skupině léčené melatoninem.

U pacientů s neresekovatelnými mozkovými metastázami solidních nádorů zvýšil melatonin (20 mg/den ve 20:00) jednoleté přežití bez relapsu a celkové přežití ve srovnání s pacienty, kteří dostávali udržovací terapii steroidy a antikonvulziva.

Pozitivní výsledky byly získány při léčbě pacientů s pokročilým melanonem melatoninem. V malé studii s 30 pacienty s melanomem, kteří podstoupili operaci metastáz do regionálních lymfatických uzlin, vedlo denní podávání melatoninu (20 mg/den perorálně večer) ke zvýšení přežití bez relapsu ve srovnání s kontrolní skupinou.

U pacientů s refrakterními metastatickými nádory, u kterých užívání melatoninu vedlo ke kontrole onemocnění, došlo ke statisticky významnému poklesu počtu imunosupresivních T-regulačních buněk, normalizaci kortizolového rytmu a snížení sekrece vaskulárního endoteliálního růstového faktoru.

Při užívání melatoninu v kombinaci s IL-2 bylo pozorováno zvýšení účinnosti léčby pacientů s pokročilým karcinomem. U těchto pacientů melatonin zesiloval imunostimulační vlastnosti IL-2, čímž zvyšoval počet T lymfocytů, NK buněk, CD25+ buněk a eosinofilů. Melatonin významně zvýšil lymfocytózu indukovanou IL-2 u pacientů s metastatickými solidními nádory. Uvádí se také, že melatonin je schopen působit proti negativnímu účinku morfinu na klinickou účinnost IL-2. U pacientů s pokročilým karcinomem ledvinových buněk chronicky užívajících morfin zvýšilo užívání melatoninu protinádorovou účinnost imunoterapie IL-2, čímž významně prodloužilo 3leté přežití pacientů. Jsou také uvedeny informace o omezení vedlejších účinků melatoninu způsobených užíváním IL-2. U pacientů s metastatickým karcinomem ledvinových buněk, kteří dostávali třicet tři 5denních kúr IL-2 v dávce 3 milionů IU/m2 denně a MLT (10 mg/den perorálně ve 20:00), došlo ke snížení frekvence epizod těžké hypotenze a depresivních symptomů ve srovnání s pacienty užívajícími samotný IL-2. U pacientů s pokročilými solidními nádory s perzistující trombocytopenií, kteří dostávali IL-2 společně s melatoninem, byla v 70 % případů pozorována normalizace počtu krevních destiček. Při podávání samotného IL-2 byl pozorován pokles počtu krevních destiček spojený s destrukcí periferních krevních destiček v důsledku aktivace makrofágového systému IL-2.

U pacientů s lokálně pokročilými nebo rozšířenými solidními nádory (s výjimkou melanomu a karcinomu ledvinových buněk) odhalilo srovnání IL-2 (3 miliony IU/den ve 20:00, 6 dní v týdnu po dobu 4 týdnů) a IL-2 plus melatonin (40 mg denně ve 20:00, počínaje 7 dní před injekcemi IL-2) vyšší objektivní regresi nádoru u pacientů léčených IL-2 a melatoninem než u pacientů, kteří dostávali pouze IL-2 (11/41 vs. 1/39, p

U pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi po léčbě 5-FU a FC, byl zaznamenán nárůst jednoletého přežití při léčbě IL-2 (3 miliony IU/den, 6 dní v týdnu po dobu 4 týdnů) a melatoninem (40 mg/den) ve srovnání s přežitím pacientů, kteří dostávali pouze udržovací terapii (9/25 versus 3/25, p

Srovnání výsledků terapie zahrnující IL-2 (3 miliony IU/den po dobu 4 týdnů) a melatonin (40 mg/den) a udržovací terapie bylo provedeno u 100 pacientů se solidními nádory, u kterých byla standardní protinádorová léčba kontraindikována. Částečná regrese nádoru byla pozorována u 9/52 (17 %) pacientů léčených imunoterapií a u žádného z pacientů léčených udržovací terapií. Pacienti léčení IL-2 a melatoninem měli také vyšší míru jednoletého přežití (21/52 vs. 5/48, p

Zlepšení odpovědi nádoru a prodloužení 3letého přežití byly prokázány ve velké studii, která zahrnovala 846 pacientů s metastatickými solidními nádory (NSCLC nebo gastrointestinálními nádory), kteří byli randomizováni k léčbě pouze udržovací terapií, udržovací terapií a melatoninem (20 mg/den, perorálně večer) nebo melatoninem a IL-2 (3 miliony IU/den subkutánně, 5 dní v týdnu po dobu 4 týdnů). Nejlepší výsledky byly pozorovány ve skupině, která dostávala melatonin a IL-2 spolu s udržovací terapií.

Výsledky malých nerandomizovaných studií také prokázaly účinnost melatoninu v kombinaci s IL-2 u pacientů se solidními, hematologickými a endokrinními malignitami.

Příznivé účinky melatoninu u pacientů s rakovinou, kteří podstoupili chemo-, radio-, podpůrnou nebo paliativní terapii, jsou potvrzeny výsledky metaanalýz.

Metaanalýza 21 klinických studií účinnosti léčby melatoninem u pacientů se solidními nádory tak prokázala snížení relativního rizika (RR) jednoleté mortality v průměru o 37 %. Zlepšení účinku bylo zaznamenáno ve vztahu ke kompletní a parciální odpovědi nádoru, stejně jako ke stabilizaci onemocnění. RR byly 2,33 (95% interval spolehlivosti (CI) = 1,29–4,20), 1,90 (1,43–2,51) a 1,51 (1,08–2,12). Analýza výsledků léčby, ve které bylo užívání melatoninu kombinováno s chemoterapií, prokázala snížení jednoleté mortality (RR = 0,60; 95% CI = 0,54–0,67) a zvýšení počtu kompletních a parciálních odpovědí a stabilizace onemocnění. Souhrnné OR byly 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) a 1,15 (1,00–1,33).

Shrneme-li prezentované pozitivní výsledky použití melatoninu samotného a v kombinaci s IL-2 v praxi léčby pacientů s rakovinou, je nutné poznamenat důležitost dalšího studia neuroendokrinních a imunitních poruch zapojených do kontroly neoplastického růstu pro vývoj nových kombinovaných strategií s využitím polyfunkční sloučeniny, jako je melatonin, a dalších hormonů epifýzy, jejichž biologická aktivita byla studována mnohem méně.

PhD v lékařství PP Sorochan, IS Gromakova, PhD v lékařství NE Prochach, PhD v biologii IA Gromakova, MO Ivanenko. Využití melatoninu v onkologické praxi // International Medical Journal - č. 3 - 2012