Použití hormonální terapie u atypické hyperplazie endometria

Rakovina endometria (EC) je hlavní nozologickou formou mezi onkogynekologickými onemocněními a dvě třetiny pacientek patří k první patogenetické variantě a mají prekancerózní změny předcházející tomuto procesu - atypickou hyperplazii endometria (AGE). Moderní trendy v léčbě rakoviny a prekanceróz spočívají v použití orgánově zachovávajících metod a stávající přístupy k léčbě pacientek s atypickou hyperplazií endometria mají různou účinnost - od úplného vyléčení až po relaps a další progresi. Takový rozptyl ukazatelů účinnosti je spojen s biologickými charakteristikami patologických procesů v endometriu a vyžaduje hledání nových prognostických markerů. Methylace genu ESR může být biologickým markerem, který určuje agresivitu patologického procesu v endometriu a účinek léčby. Kromě toho má nádor v 15-40 % případů rakoviny endometria vysokou genetickou nestabilitu, která je odhalena výsledkem analýzy mikrosatelitních markerů - mikrosatelitní instabilita (MSI+). To znamená, že geny enzymů pro opravu DNA mohou být mutantní. Předpokládá se, že MSI se vyvíjí u benigní endometriální patologie a přispívá k progresi onemocnění, což vyžaduje další studium.

Stanovení vztahu mezi účinností léčby atypické hyperplazie endometria a základním molekulárním poškozením tak otevírá perspektivy pro identifikaci nových markerů pro zlepšení výsledků terapie a prevence karcinomu endometria.

Cílem studie bylo zkoumat klinickou účinnost, míru recidivy a progresi atypické hyperplazie endometria s použitím hormonální terapie u pacientek v závislosti na věku, přítomnosti MSI a metylaci genu ESR.

Celkem bylo vyšetřeno 67 pacientek s atypickou hyperplazií endometria ve věku 35 až 69 let, průměrný věk byl 55,7 ± 5,3 let. Pacientky byly rozděleny do 3 skupin: skupina 1 - pacientky s MSI (n = 15); skupina 2 - pacientky s metylací genu ESR (n = 22), skupina 3 - pacientky s MSI a metylací genu ESR (n = 10). Kontrolní skupinu tvořilo 20 pacientek s AGE bez studovaných genových poruch. Diagnóza byla ve všech případech ověřena morfologicky po diagnostické kyretáži a/nebo hysteroskopii s cílenou biopsií. Histologické vyšetření tkání bylo provedeno v souladu se standardní technikou.

U všech pacientek byla v tkáni studována přítomnost MSI+ a metylace genu ESR metodou polymerázové řetězové reakce. Po izolaci DNA z tkáně (hyperplastického endometria) byla metylace promotorové oblasti genu ESR detekována fenolovou metodou, pro kterou byla DNA ošetřena methylsenzitivními restrikčními enzymy. Přítomnost genomu MSI+ byla stanovena pomocí markerů BAT 25 a BAT 26. Studie byly provedeny v laboratoři Virola Charkovské lékařské akademie postgraduálního vzdělávání. Všechny pacientky podstoupily hormonální terapii podle schématu dle Protokolu Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny ze dne 31.12.2004, č. 676. Účinnost hormonální terapie byla hodnocena četností stížností, relapsů a progresí onemocnění. Data získaná v důsledku studie byla zpracována obecně uznávanými metodami variační statistiky s použitím kritéria χ2-.

Získaná data o klinické účinnosti hormonální terapie u reprodukčních a perimenopauzálních pacientek s atypickou hyperplazií endometria v závislosti na přítomnosti MSI+ a metylace genu ESR ukázala, že frekvence acyklického krvavého výtoku před léčbou byla v procentech přibližně stejná bez ohledu na přítomnost mikrosatelitní instability, epigenetické poruchy genu ESR nebo obou typů genetických poruch u pacientek. Po 3 měsících léčby se frekvence acyklického krvavého výtoku v kontrolní skupině pacientek a v přítomnosti obou typů poruch snížila 1,5krát, v přítomnosti MSI+ u žen 1,25krát a ve skupině s metylací genu ESR 1,4krát. Po ukončení léčby byl analyzovaný příznak detekován mnohem méně často a největší klinický efekt byl zaznamenán v kontrolní skupině pacientek (frekvence stížností se snížila 6krát). V ostatních skupinách pacientek se frekvence acyklického krvavého výtoku snížila v menší míře a závisela na typu genetických změn. Nejlepšího klinického efektu bylo dosaženo u pacientů s epigenetickými poruchami genu ESR (frekvence stížností se snížila 3,5krát) a nejhoršího - ve skupině pacientů s kombinací fenotypu MSI+ a zhoršené exprese genu ESR (frekvence stížností se snížila 1,5krát).

Před zahájením léčby se frekvence premenstruačního a postmenstruačního krvácení v analyzovaných skupinách zpočátku lišila: nejméně často se krvácení vyskytovalo ve skupině pacientek s oběma typy genetických poruch (30 %) a častěji u pacientek s přítomností metylace genu ESR (45 % případů).

Průběžná analýza účinnosti léčby ukázala jasnou pozitivní dynamiku ve všech skupinách pacientů. Po ukončení terapie byl nejlepší efekt dosažen v kontrolní skupině a skupině 2 - frekvence stížností se snížila 8krát, respektive 5krát. Účinnost léčby pacientů s mikrosatelitní instabilitou (skupina 1) nebo oběma typy genetických poruch (skupina 3) byla nižší (frekvence stížností se snížila 3krát).

Frekvence menoragie před léčbou se pohybovala od 33,3 % u pacientek s fenotypem MSI+ do 50 % u pacientek v kontrolní skupině. Účinek léčby po 3 měsících byl zjištěn ve všech skupinách pacientek (od 1,25krát za přítomnosti fenotypu MSI+ do 2,5krát v kontrolní skupině). Po ukončení léčby se frekvence menoragie významně snížila, ale významné byly i výkyvy v účinnosti. Největší účinek byl zaznamenán v kontrolní skupině a u pacientek ve skupině 1 (frekvence menoragie se snížila 10krát, respektive 5krát).

Před léčbou byla bolest v podbřišku spojená s menstruací pozorována u 20–31,8 % případů. Průběžná analýza účinnosti léčby ukázala pozitivní dynamiku ve všech skupinách pacientek, s výjimkou pacientek s MSI+. Zároveň byla po 6 měsících zaznamenána účinnost léčby ve všech skupinách: frekvence stížností se v kontrolní skupině snížila 5krát, ve skupině s epigenetickou poruchou genu ESR 3,5krát a u pacientek s MSI+ a s oběma typy genetických poruch bolest v podbřišku spojená s menstruací vymizela.

Bolest v podbřišku nesouvisející s menstruací byla méně častá než s menstruací a její frekvence se pohybovala od 13,3 % (skupina 1) do 20,0 % (skupina 3). Hodnocení výsledků terapie 3 měsíce po jejím zahájení odhalilo pozitivní výsledek u všech skupin pacientek, s výjimkou pacientek s kombinací MSI+ s metylací genu ESR. Po ukončení léčby byla její účinnost zaznamenána u všech skupin pacientek a charakterizovala se vymizením bolesti v podbřišku nesouvisející s menstruací, s výjimkou pacientek s dysfunkcí genu ESR, u kterých se frekvence tohoto příznaku snížila 3krát.

Provedená analýza klinické účinnosti hormonální terapie u pacientek v reprodukčním a perimenopauzálním věku s atypickou endometriální hyperplazií v závislosti na přítomnosti MSI+ a dysfunkci genu ESR nám tedy umožnila stanovit řadu trendů. Zaprvé, většina pacientek ve všech skupinách měla před zahájením léčby podobnou frekvenci stížností. Rozdíly spočívaly ve frekvenci menoragií a v menší míře v bolestech podbřišku. Tyto symptomy však nezávisely na analyzovaných genetických poruchách. Zadruhé, analýza účinnosti léčby provedená po 3 měsících ukázala, že v této fázi existuje jasná tendence ke snižování frekvence typických symptomů. Tento trend přetrvává i v následujících měsících léčby. Proto je mezilehlá analýza účinnosti léčby důležitou fází terapie, kterou je nutné provést pro určení a korekci další taktiky. Zatřetí, u pacientek v reprodukčním a perimenopauzálním věku s atypickou endometriální hyperplazií byla účinnost léčby v analyzovaných skupinách odlišná. Největší snížení frekvence symptomů onemocnění bylo pozorováno v kontrolní skupině pacientů a v ostatních skupinách byla účinnost 1,5–3krát nižší a závisela také na typu genetické poruchy. Nejmenší snížení frekvence symptomů bylo tedy pozorováno ve skupině pacientů s kombinací mikrosatelitní nestability genomu s poruchou exprese genu ESR.

Pacienti v reprodukčním věku, bez ohledu na přítomnost MSI+ a metylace genu ESR, měli lepší výsledky léčby.

Analýza účinnosti léčby pacientek v reprodukčním věku ukazuje, že v kontrolní skupině nedošlo k žádným relapsům. Přítomnost epigenetické poruchy genu ESR u pacientek zhoršila výsledky léčby a v 28,6 % případů byl zaznamenán relaps atypické hyperplazie endometria. Nejhorší výsledky byly zaznamenány ve skupině pacientek s fenotypem MSI+ a v případě kombinace mikrosatelitní nestability genomu s poruchou funkce genu ESR u pacientek bylo dosaženo mírně lepších ukazatelů. Hovořit o spolehlivosti získaných výsledků je nesprávné vzhledem k malému počtu pacientek s mikrosatelitní nestabilitou genomu nebo kombinací MSI+ s metylací genu ESR. Obecně je však u žen tohoto věkového období s rozvojem genetických poruch charakteristický významný pokles účinnosti hormonální terapie.

Perimenopauzální pacientky reagovaly na léčebné metody hůře. Míra recidivy atypické endometriální hyperplazie v kontrolní skupině tak byla 22,2 %. Vývoj genetických poruch u žen byl doprovázen významným snížením účinnosti léčby. Výrazně horší výsledky ve srovnání s kontrolní skupinou byly dosaženy u skupin pacientek s mikrosatelitní nestabilitou genomu (60,0 % případů recidivy, p 0,05). Mezi zvláštnosti žen v této věkové kategorii patří nejen významný rozdíl ve frekvenci relapsů atypické endometriální hyperplazie v závislosti na genetických faktorech, ale také jejich významné procento - ve více než polovině pozorovaných případů byly zaznamenány relapsy a progrese atypické hyperplazie do karcinomu endometria.

Počet pacientek s atypickou hyperplazií endometria v menopauze v analyzovaných skupinách byl malý, což nám neumožňuje hovořit o spolehlivosti výsledků. Trendy identifikované v této věkové kategorii se však shodují s výsledky získanými u pacientek jiných věkových skupin. V tomto ohledu máme více důvodů hovořit o přítomnosti korelace mezi četností relapsů a genetickými poruchami. Zejména v kontrolní skupině byla četnost relapsů atypické hyperplazie endometria nejnižší. Nejhorší výsledky byly získány ve skupinách pacientek s fenotypem MSI+ a v případě kombinace mikrosatelitní instability s epigenetickou poruchou genu ESR. Výsledky léčby pacientek s metylací genu ESR byly dvakrát horší než v kontrolní skupině.

Provedená analýza tedy ukazuje na významné rozdíly ve výskytu relapsů a progresí onemocnění u pacientek s atypickou hyperplazií endometria, zatímco výsledky léčby závisí na věku a přítomnosti metylace genu MSI+ a/nebo ESR u pacientky. Nejlepších výsledků léčby bylo dosaženo u žen v reprodukčním věku. Výskyt relapsů a progresí onemocnění u pacientek se s věkem zvyšoval. Přítomnost mikrosatelitní nestability genomu, epigenetické poruchy genu ESR nebo jejich kombinace u pacientek však snižuje účinnost léčby. Tato závislost je pozorována u žen všech věkových skupin a má jasnou souvislost s typem poruchy. Zejména porucha exprese genu ESR vede ke spolehlivému zvýšení výskytu relapsů atypické hyperplazie endometria (3krát ve srovnání s kontrolní skupinou, p

Provedený výzkum nám umožňuje vyvodit následující závěry.

Přítomnost mikrosatelitní nestability genomu, metylace genu ESR nebo jejich kombinace u pacientek s atypickou hyperplazií endometria nemá charakteristické klinické projevy.
Snížení frekvence a závažnosti klinických projevů atypické hyperplazie endometria během hormonální terapie lze použít jako pomocné kritérium při hodnocení její účinnosti.

Bez ohledu na věk pacientek je účinnost standardní hormonální terapie pro atypickou hyperplazii endometria významně snížena, pokud je u pacientek diagnostikována MSI+, metylace genu ESR nebo kombinace obou.

Vysoká frekvence relapsů a progresí atypické endometriální hyperplazie při použití hormonální terapie u pacientek s MSI+ nebo kombinací MSI+ s metylací genu ESR vyžaduje včasnou korekci terapie nebo použití radikálnějších léčebných metod.

Prof. NA Ščerbina, M.A. Kartašovová. Použití hormonální terapie pro atypickou hyperplazii endometria u pacientek s mikrosatelitní nestabilitou a metylací genu esr // International Medical Journal - č. 4 - 2012