Použití hormonální terapie pro atypickou endometriální hyperplazii

Rakovina endometria (RE) je přední forma nozologická mezi gynekologickým onemocněním rakovinou a dvě třetiny pacientů I patogenní předcházejících provedení a jsou uvedeny procesní prekancerózní změny - atypické hyperplazie endometria (AGE). Moderní trendy v léčbě rakoviny a pre-rakovinných týká aplikace metod orgánů a existující přístupy k léčbě pacientů s atypickou hyperplazie endometria mají různou účinnost - od úplného vyléčení do další progrese a opakování. Takovéto rozšíření ukazatelů výkonu je spojeno s biologickými charakteristikami patologických procesů endometria a vyžaduje vyhledávání nových prognostických markerů. Biologický marker, určení agresivitu patologického procesu v endometria a léčení účinek může být ESR gen methylace. Kromě toho, v 15-40% případů karcinomu endometria v nádorech je vysoká genetická nestabilita, která je detekována v důsledku analýzy mikrosatelitních markerů - mikrosatelitní nestabilita (MSI +). To znamená, že geny enzymů pro opravu DNA mohou být mutantní. Předpokládá se, že se MSI vyvíjí s benigní patologií endometria a podporuje progresi onemocnění, což vyžaduje další studium.

To znamená, že stanovení vztahu mezi účinnosti léčby atypického endometriální hyperplazie a jejích základních molekulárních lézí otevírá možnosti pro identifikaci nových markerů pro zlepšení výsledků léčby a prevence karcinomu endometria.

Cílem studie bylo studium klinické účinnosti, frekvence recidiv a progrese atypické hyperplázie endometria pomocí hormonální terapie u pacientů v závislosti na věku, přítomnosti MSI a metylace genu ESR.

67 pacientů s atypickou hyperplazií endometria bylo vyšetřeno ve věku 35 až 69 let, průměrný věk byl 55,7 ± 5,3 roku. Pacienti byli rozděleni do 3 skupin: skupina 1 - pacienti s přítomností MSI (n = 15); skupina 2 - pacienti s methylací genu ESR (n = 22), skupina 3 - pacienti s přítomností MSI a metylace genu ESR (n = 10). Kontrolní skupina sestávala z 20 pacientů s AGE bez vyšetřených genových poruch. Diagnostika ve všech případech byla morfologicky ověřena po diagnostické kyretáži a / nebo hysteroskopii s cílovou biopsií. Histologické vyšetření tkání bylo provedeno standardním postupem.

U všech pacientů v tkáni byla polymerázová řetězová reakce použita ke studiu přítomnosti MSI + a metylace genu ESR. Po izolaci DNA z tkáně (hyperplastické endometrium) pomocí fenolové metody byla detekována methylace promotorové oblasti ESR genu, pro kterou byla DNA ošetřena restrikčními enzymy citlivými na methylovou skupinu. Přítomnost genomu MSI + byla stanovena pomocí markerů BAT 25 a BAT 26. Studie byly provedeny v laboratoři Virola, Charkov Medical Academy of Postgraduate Education. Všichni pacienti podstoupili hormonální terapii podle protokolu podle Protokolu Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny ze dne 31. Prosince 2004 č. 676. Účinnost hormonální terapie byla hodnocena četností stížností, relapsů a progresí onemocnění. Údaje získané v rámci šetření byly zpracovány podle konvenčních metod variačních statistik za použití x2-

Získané na klinickou účinnost hormonální terapie u pacientů s reprodukčním a perimenopauze věku s atypickou hyperplazie endometria, v závislosti na přítomnosti MSI + a methylace ESR gen data ukázala, že frekvence acyklické krvácení před ošetřením v procentech byla podobná nezavismoy na to, zda pacienti mikrosatelitní nestabilita epigenetická porucha genu ESR nebo oba typy genetických poruch. Po 3 měsících léčby frekvence acyklické krvácení v kontrolní skupině a v přítomnosti obou typů porušení snížila 1,5 krát v přítomnosti žen MSI + - 1,25 násobku a ve skupině s genem methylace ESR - 1,4 násobku. Po ošetření zjištěno méně často příznak analyt, a největší klinický účinek byl pozorován u kontrolní skupiny (frekvence stížností poklesla 6krát). Ve zbývajících skupinách pacientů byla frekvence acyklického krvácení snížena v menším rozsahu a závisela na typu genetických změn. Nejlepší klinického účinku je dosaženo v přítomnosti poruch u pacientů epigenetické gen ESR (frekvence stížností se snížil o 3,5 krát), a nejhorší - ve skupině pacientů s kombinací MSI + fenotyp a exprese genu porušení ESR (frekvence podnětů se snížila na 1,5 krát).

Před aplikací se frekvence před a po menstruační krvácení v analyzovaných skupinách na počátku se lišily: přidělování méně často setkáváme u pacientů s oběma typy genetických poruch (30%) a častěji - u pacientů s přítomností ESR genu methylace (45%).

Průběžná analýza účinnosti léčby ukázala jasnou pozitivní dynamiku ve všech skupinách pacientů. Po ukončení léčby byl dosažen nejlepší účinek u kontrolní skupiny a skupiny 2 - frekvence stížností se snížila o 8 a 5krát. Účinnost léčby pacientů s nestabilitou mikrosatelitu (skupina 1) nebo obou typů genetických poruch (skupina 3) byla nižší (frekvence stížností se snížila třikrát).

Četnost menoragie před zahájením léčby se pohybovala od 33,3% u pacientů s přítomností fenotypu MSI + na 50% u pacientů kontrolní skupiny. Účinek léčby ve 3 měsících byl nalezen u všech skupin pacientů (od 1,25krát v přítomnosti fenotypu MSI + 2,5krát v kontrolní skupině). Po ukončení léčby se frekvence menoragie významně snížila, ale výkyvy účinnosti byly rovněž významné. Největší účinek byl zaznamenán u kontrolní skupiny a u pacientů skupiny 1 (frekvence menoragie se snížila o 10 až 5krát).

Před začátkem léčby byla nižší bolesti břicha spojená s menstruací pozorována v 20-31,8% případů. Průběžná analýza účinnosti léčby ukázala pozitivní trend ve všech skupinách pacientů s výjimkou pacientů s přítomností MSI +. Současně po 6 měsících ve všech skupinách byla zaznamenána účinnost léčby: frekvence stížností poklesla v kontrolní skupině 5krát; ve skupině s epigenetickou poruchou genu ESR, 3,5krát; a u pacientů s MSI + au obou typů genetických poruch spodního břicha spojených s menstruací zmizelo.

Bolest břicha nejsou spojeny s menstruací došlo méně často než menstruace a jejich frekvence v rozmezí od 13,3% (skupina 1) a 20,0% (skupina 3). Hodnocení výsledků léčby po 3 měsících od počátku odhalilo pozitivní výsledek u všech skupin pacientů s výjimkou pacientů s kombinací MSI + s methylací genu ESR. Po zpracování, jeho účinnost byla pozorována u všech skupin pacientů, a byl charakterizován vymizení bolesti v podbřišku nejsou spojené s menstruací, s výjimkou pacientů s poruchou funkce genového ESR, ve kterém frekvence příznaků snížené 3-krát.

To znamená, že analýza klinické účinnosti hormonální terapie u pacientů s reprodukční a perimenopauzálních žen s atypickou hyperplazie endometria, v závislosti na dostupnosti MSI + a poruchou funkce genu ESR bylo možné stanovit množství trendů. Za prvé, většina pacientů všech skupin měla podobnou četnost stížností před léčbou. Rozdíly spočívaly v rychlosti menoragie a v menším rozsahu v bolestech v dolní části břicha. Nicméně tyto příznaky nezávisely na analyzovaných genetických poruchách. Za druhé, analýza účinnosti léčby, provedená po 3 měsících, ukázala, že v této fázi je zřejmá tendence snížit četnost typických symptomů. Tento trend pokračuje i v dalších měsících léčby. Průběžná analýza účinnosti léčby je tedy důležitou fází léčby, která musí být provedena s cílem určit a napravit další taktiky. Za třetí, pacienti s reprodukční a perimenopauzálních žen s atypickým hyperplazie endometria účinnosti léčby byla analyzována v různých skupinách. Největší pokles symptomů onemocnění frekvenci pozorována v kontrolní skupině, zatímco ve zbývajících skupinách účinnost byla nižší o 1,5-3 krát, a také závisí na typu genetické poruchy. To znamená, že nejmenší pokles četnosti symptomů pozorovaných u pacientů s kombinací mikrosatelitní nestabilita se sníženou expresí genomu ESR genu.

Pacienti v reprodukčním věku, bez ohledu na přítomnost MSI + a metylace genu ESR, měli lepší výsledky léčby.

Analýza účinnosti léčby u pacientů v reprodukčním věku ukazuje, že v kontrolní skupině nebyly žádné relapsy. Přítomnost epigenetické poruchy u pacientů s ESR genem zhoršila výsledky léčby a v 28,6% případů došlo k relapsu atypické hyperplasie endometria. Nejhorší výsledky byly zaznamenány u skupiny pacientů s fenotypem MSI + a v případě kombinace mikrosatelitové nestability genomu s poruchou funkce genu ESR byly dosaženy poněkud lepší výsledky. Je nesprávné mluvit o spolehlivosti získaných výsledků kvůli malému počtu pacientů s nestabilitou mikrosatelitního genomu nebo kombinací MSI + s methylací genu ESR. Obecně však pro ženy tohoto věku je vývoj jejich genetických poruch charakterizován výrazným snížením účinnosti hormonální terapie.

Pacienti v perimenopauze reagovali horšími na použité léčebné metody. Frekvence opakování atypické hyperplázie endometria v kontrolní skupině byla tedy 22,2%. Vývoj genetických poruch u žen byl doprovázen významným snížením účinnosti léčby. Zřetelně horší výsledky ve srovnání s kontrolní skupinou byly získány u pacientů s mikrosatelitní nestabilita genomu (60,0% případů relapsu, p <0,05) a kombinace MSI + ESR gen methylace (66,7% případů relapsu, p <0,01 ). Pacienti s poruchou ESR genové exprese výsledky léčby bylo 2,3 krát horší, než u kontrolní skupiny (p> 0,05). Mezi zvláštnosti žen v této věkové skupině by měla zahrnovat nejen významný rozdíl v míře recidivy atypické hyperplazie endometria v závislosti na genetických faktorech, ale také významný podíl - více než polovina pozorování byly zaznamenány recidivám a progresi atypické hyperplazie u karcinomu endometria.

Počet pacientů s atypickou endometriální hyperplazií v menopauze v analyzovaných skupinách byl malý, což neumožňuje mluvit o spolehlivosti výsledků. Trendy identifikované v této věkové skupině se však shodují s výsledky získanými u pacientů jiných věkových skupin. V této souvislosti můžeme s dobrým odůvodněním říci, že existuje korelace mezi frekvencí relapsů a genetickými poruchami. Zejména v kontrolní skupině byla frekvence opakování atypické endometriální hyperplazie minimální. Nejhorší výsledky byly získány u skupin pacientů s fenotypem MSI + a v případě kombinace nestability s mikrosatelitou s epigenetickou poruchou genu ESR. Výsledky léčby pacientů s methylací genu ESR byly 2krát horší než výsledky kontrolní skupiny.

Proto je tato analýza ukazuje významné ukazatele kolísání frekvence recidivy a progrese onemocnění u pacientů s atypickou hyperplazie endometria, s výsledky léčby závisí na věku a přítomnost MSI + u pacienta a / nebo metylace ESR gen. Ženy v reprodukčním věku získaly nejlepší výsledky léčby. S věkem se zvýšila četnost recidiv a progrese onemocnění u pacientů. Nicméně přítomnost mikrosatelitové nestability v genomu, epigenetické narušení genu ESR nebo jejich kombinace snižuje účinnost léčby. Tato závislost je pozorována u žen všech věkových skupin a má jednoznačnou souvislost s typem poruchy. Zejména, poruchy ESR genová exprese vede k významnému zvýšení frekvence relapsů atypická hyperplazie endometria (3-násobných srovnání s kontrolní skupinou, p <0,01). Diagnóza pacienti mikrosatelity nestabilita genom je doprovázen ještě větší (1,4 krát ve srovnání s pacienty, které mají gen methylace ESR) zvýšení počtu recidiv a progresi onemocnění. Kombinace pacientům MSI + ESR gen methylace a mírně snižuje účinnost léčby ve srovnání se skupinou pacientek, které mají pouze tellitnuyu mikrosatelitů-nestabilitu genomu (70,0 a 66,6% relapsů, v tomto pořadí). Tato data ukazují, že přítomnost pacientů s atypickou hyperplazie endometria genetické poruchy jako MSI +, methylace ESR gen, nebo jejich kombinace opakovaně snižuje účinnost standardního hormonu. Takové snížení účinnosti léčby může být podle našeho názoru způsobeno následujícím aspektem. Tyto genetické poruchy vliv nejen na vývoj a účinnost léčby atypického hyperplasie, ale také jsou faktory v progresi hyperplazie endometria bez atypiemi na atypické a v budoucnosti - v karcinomu.

Průzkumy umožňují vyvodit následující závěry.

Přítomnost atypické hyperplasie endometria mikrosatelitové nestability genomu, metylace genu ESR nebo jejich kombinace nemá žádné charakteristické klinické projevy.
Snížení frekvence a závažnosti klinických projevů atypické hyperplasie endometria v průběhu hormonální léčby může být použito jako pomocné kritérium při hodnocení jeho účinnosti.

Bez ohledu na věk pacientů je účinnost standardní hormonální terapie pro atypickou endometriální hyperplazii signifikantně snížena při diagnostikování u pacientů s MSI +, metylací genu ESR nebo jejich kombinací.

Většina recidivy a progrese atypického hyperplazie endometria s použitím hormonu u pacientů s MSI + nebo kombinaci + methylace ESR genové terapie MSI vyžaduje včasné nápravě, nebo použít radikálnější procedury.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Použití hormonální terapie u atypické endometriální hyperplazie u pacientů s mikrosatelitovou nestabilitou a metylací genu esr // International Medical Journal - №4 - 2012