Patogeneze juvenilní chronické artritidy

Patogeneze juvenilní revmatoidní artritidy je v posledních letech intenzivně studována. Vznik onemocnění je založen na aktivaci buněčné i humorální imunity.

Cizí antigen je absorbován a zpracován antigen prezentujícími buňkami (dendritickými, makrofágy a dalšími), které jej následně prezentují (nebo informaci o něm) T-lymfocytům. Interakce antigen prezentující buňky s CD4 ⁺ lymfocyty stimuluje jejich syntézu odpovídajících cytokinů. Interleukin-2 (IL-2), produkovaný během aktivace T-helperů typu 1, interaguje se specifickými receptory IL-2 na různých buňkách imunitního systému. To způsobuje klonální expanzi T-lymfocytů a stimuluje růst B-lymfocytů. To vede k masivní syntéze imunoglobulinů G plazmatickými buňkami, zvýšené aktivitě přirozených zabíječů a aktivuje makrofágy. Interleukin-4 (IL-4), syntetizovaný T-helpery typu 2, způsobuje aktivaci humorální složky imunity (syntézu protilátek), stimulaci eosinofilů a žírných buněk a rozvoj alergických reakcí.

Aktivované T-lymfocyty, makrofágy, fibroblasty a synoviocyty jsou schopny produkovat určitou sadu prozánětlivých cytokinů, které hrají významnou roli ve vývoji systémových projevů a v udržování chronického zánětu v kloubech.

Cytokiny u juvenilní revmatoidní artritidy

Cytokiny jsou skupinou polypeptidů, které zprostředkovávají imunitní odpověď a zánět. Aktivují buněčný růst, diferenciaci a aktivaci. Cytokiny může produkovat velké množství buněk a ty, které produkují leukocyty, se nazývají interleukiny. V současné době je známo 18 interleukinů. Leukocyty také produkují interferon gama a tumor nekrotizující faktory alfa a beta.

Všechny interleukiny se dělí do dvou skupin. První skupina zahrnuje IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 a IL-10, které zajišťují imunoregulaci, zejména proliferaci a diferenciaci lymfocytů. Druhá skupina zahrnuje IL-1, IL-6, IL-8 a TNF-alfa. Tyto cytokiny zajišťují rozvoj zánětlivých reakcí. Prekurzor T-lymfocytů (T-lymfocyty) se diferencuje na dva hlavní typy T-helperů. Stupeň polarizace a heterogenita T-lymfocytů odráží povahu antigenních podnětů směřujících na určité buňky. Polarizace Th1/2 je stanovena u infekčních onemocnění: leishmanióza, listerióza, mykobakteriální infekce helminty, a také v přítomnosti neinfekčních perzistentních antigenů, zejména u alergií a autoimunitních onemocnění. Stupeň polarizace lymfocytů se navíc zvyšuje s chronizací imunitních odpovědí. Diferenciace T-helperů probíhá hlavně pod vlivem dvou cytokinů - IL-12 a IL-4. Interleukin-12 je produkován monocytárními antigen prezentujícími buňkami, zejména dendritickými, a způsobuje diferenciaci Th0 na Th1, které se podílejí na aktivaci buněčné vazby imunity. Interleukin-4 podporuje diferenciaci Th0 na Th2, které aktivují humorální vazbu imunity. Tyto dva způsoby diferenciace T-lymfocytů jsou antagonistické. Například IL-4 a IL-10, produkované typem Th2, inhibují aktivaci typu Th1.

Th1 syntetizují interleukin-2, interferon-gama a tumor nekrotizující faktor-beta, které způsobují aktivaci buněčné složky imunity. Th2 syntetizují IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 a IL-13 – cytokiny, které podporují aktivaci humorální složky imunity. Th0 může produkovat všechny typy cytokinů.

Cytokiny se konvenčně dělí na prozánětlivé a protizánětlivé, neboli inhibitory cytokinů. Mezi prozánětlivé cytokiny patří IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gama, mezi protizánětlivé cytokiny patří IL-4, IL-10 a IL-13, stejně jako antagonista receptoru IL-1, rozpustný receptor transformujícího růstového faktoru beta pro faktory nekrózy nádorů. Nerovnováha prozánětlivých a a-zánětlivých cytokinů je základem rozvoje zánětlivého procesu; může být akutní, jako je lymská borelióza, kdy je pozorováno významné zvýšení IL-1 a TNF-alfa, a dlouhodobý, jako je autoimunitní onemocnění. Dlouhodobá nerovnováha cytokinů může být důsledkem přítomnosti perzistentního antigenu nebo geneticky podmíněné nerovnováhy v cytokinové síti. V přítomnosti geneticky podmíněné nerovnováhy v cytokinové síti, po imunitní odpovědi na spouštěcí agens, kterým může být virus nebo bakterie, se homeostáza neobnoví a rozvine se autoimunitní onemocnění.

Analýza charakteristik buněčné odpovědi v různých variantách průběhu juvenilní revmatoidní artritidy ukázala, že v systémové variantě existuje smíšená Thl/Th2-1 odpověď s převahou aktivity pomocných proteinů typu 1. Pauciartikulární a polyartikulární varianty průběhu juvenilní revmatoidní artritidy jsou ve větší míře spojeny s aktivací humorální vazby imunity a produkcí protilátek, a tedy s převládající aktivitou pomocných proteinů typu 2.

Vzhledem k tomu, že biologický účinek cytokinů závisí na jejich koncentraci a vztazích s jejich inhibitory, byla provedena řada studií, jejichž cílem bylo identifikovat korelaci mezi aktivitou různých variant juvenilní revmatoidní artritidy a cytokiny. Výsledky získané v průběhu studií byly nejednoznačné. Většina studií ukázala, že systémová varianta onemocnění koreluje se zvýšením hladiny rozpustného receptoru IL-2, stejně jako IL-6 a jeho rozpustného receptoru, což zvyšuje aktivitu samotného cytokinu, antagonisty IL-1, jehož syntézu stimuluje IL-6. Syntézu IL-6 také zvyšuje TNF-alfa. Analýza hladin rozpustných receptorů TNF typu 1 a 2 ukázala jejich zvýšení a korelaci s aktivitou systémové varianty juvenilní revmatoidní artritidy.

U pacientů s pauciartikulární juvenilní revmatoidní artritidou a spondyloartropatií byly převážně detekovány zvýšené hladiny IL-4 a IL-10, což je spojeno s absencí vývoje významných erozivních změn v kloubech, respektive invalidizací pacienta, a lepším výsledkem této varianty onemocnění na rozdíl od polyartikulární a systémové juvenilní revmatoidní artritidy.

Imunopatogeneze juvenilní chronické artritidy

Neznámý antigen je vnímán a zpracováván dendritickými buňkami a makrofágy, které jej následně prezentují T lymfocytům.

Interakce antigen prezentujících buněk (APC) s CD4+ lymfocyty stimuluje syntézu odpovídajících cytokinů. Interleukin-2, produkovaný během aktivace Thl, se váže na specifické receptory IL-2, které jsou exprimovány na různých buňkách imunitního systému. Interakce IL-2 se specifickými receptory způsobuje klonální expanzi T lymfocytů a zvyšuje růst B lymfocytů. To vede k nekontrolované syntéze imunoglobulinů G (IgG) plazmatickými buňkami, zvyšuje aktivitu NK buněk a aktivuje makrofágy. Interleukin-4, syntetizovaný Th2 buňkami, vede k aktivaci humorální složky imunity, projevující se syntézou protilátek, a také k aktivaci eosinofilů, mastocytů a rozvoji alergických reakcí.

Aktivované T-lymfocyty, makrofágy, fibroblasty a synoviocyty také produkují prozánětlivé cytokiny, které hrají hlavní roli ve vývoji systémových projevů a udržování chronického zánětu v kloubech.

Různé klinické a biologické projevy systémové juvenilní revmatoidní artritidy, včetně horečky, vyrážky, artritidy, lymfadenopatie, úbytku svalové hmoty, úbytku hmotnosti, anémie, syntézy proteinů akutní fáze, aktivace T a B buněk, fibroblastů, synoviálních buněk a resorpce kostí, jsou spojeny se zvýšenou syntézou a aktivitou interleukinu-1 (IL-1) alfa a beta, tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-alfa) a interleukinu-6 (IL-6).

Prozánětlivé cytokiny nejen určují rozvoj extraartikulárních projevů, ale také aktivitu revmatoidní synoviální tekutiny.

Revmatoidní synovitida má od prvních projevů tendenci se stávat chronickou s následným rozvojem destrukce měkkých tkání, chrupavky a kostí. Zvláštní pozornost přitahují příčiny destrukce chrupavky a kostní tkáně. Destrukce všech složek kloubu je způsobena tvorbou panu, který se skládá z aktivovaných makrofágů, fibroblastů a aktivně proliferujících synoviálních buněk. Aktivované makrofágy a synoviocyty produkují velké množství prozánětlivých cytokinů: IL-1, TNF-alfa, IL-8, faktor stimulující kolonie granulocytomakrofágů a IL-b. Prozánětlivé cytokiny hrají hlavní roli v udržování chronického zánětu a destrukci chrupavky a kostí u juvenilní revmatoidní artritidy. Interleukin-1 a TNF-alfa stimulují proliferaci synoviocytů a osteoklastů, zvyšují syntézu prostatandinů, kolagenázy a stromelysinu buňkami synoviální membrány, chondrocyty a osteoblasty a indukují syntézu a vylučování dalších cytokinů buňkami synoviální membrány, zejména IL-6 a IL-8. Interleukin-8 zvyšuje chemotaxi a aktivuje polymorfonukleární leukocyty. Aktivované leukocyty produkují velké množství proteolytických enzymů, což zesiluje proces resorpce chrupavky a kosti. U juvenilní revmatoidní artritidy může být v důsledku vlivu cytokinů produkovaných imunokompetentními buňkami a buňkami synoviální membrány zničena nejen chrupavka, ale i kost v určité vzdálenosti od pannu.

T-lymfocyty stimulované během imunitní reakce produkují faktor aktivující osteoklasty, který zvyšuje funkci osteoklastů a tím zvyšuje resorpci kostí. Uvolňování tohoto faktoru je umocněno prostaglandiny. Jejich produkce je u juvenilní revmatoidní artritidy významně zvýšena různými typy buněk: makrofágy, neutrofily, synoviocyty, chondrocyty.

Nekontrolované reakce imunitního systému tak vedou k rozvoji chronického zánětu, někdy i nevratným změnám v kloubech, extraartikulárním projevům a invalidizaci pacientů. Vzhledem k tomu, že etiologický faktor juvenilní revmatoidní artritidy není znám, je její etiotropní terapie nemožná. Z toho vyplývá logický závěr, že kontroly nad průběhem tohoto závažného invalidizujícího procesu lze dosáhnout pouze patogenetickou terapií, cíleným ovlivňováním mechanismů jeho vývoje, zejména potlačováním abnormálních reakcí imunitního systému.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]