Patogeneze intersticiální nefritidy

Rozmanitost etiologických faktorů činí patogenezi tubulointersticiální nefritidy nejednoznačnou.

Vývoj postinfekční tubulointersticiální nefritidy je spojen s účinkem toxinů mikroorganismů a jejich antigenů na endotel intersticiálních kapilár a bazální membránu tubulů. To vede k přímému poškození buněk, zvýšené permeabilitě kapilár a zapojení nespecifických zánětlivých faktorů. Kromě přímých toxických účinků se rozvíjí imunologicky zprostředkované poškození endotelu a tubulů.

Chemikálie, soli těžkých kovů a léky mohou mít při vylučování ledvinami také přímý škodlivý účinek na tubulární epitel. Nicméně pro rozvoj a udržení zánětu, zejména u tubulointersticiální nefritidy vyvolané léky, bude mít primární význam rozvoj imunitních reakcí, při kterých léky působí jako alergeny nebo hapteny.

U primárních a sekundárních dysmetabolických nefropatií, zejména v případě poruch metabolismu purinů a kyseliny šťavelové, se krystaly hromadí v buňkách tubulů a intersticia a jsou poškozovány přímým mechanickým působením solí, aktivací fagocytózy a uvolňováním zánětlivých mediátorů makrofágy a neutrofily. Následně se rozvíjí buněčná senzibilizace na antigeny kartáčového lemu tubulárního epitelu a intersticia, stejně jako na antigeny glomerulární bazální membrány.

Vývoj tubulointersticiální nefritidy při dysembryogenezi ledvinové tkáně je spojen s nezralostí a narušením struktury tubulů, hemodynamickými poruchami, možnou narušenou specificitou strukturních proteinů tubulárních buněk a jejich bazální membrány na jedné straně a částečnými poruchami imunity na straně druhé.

Závažné poruchy krevního a lymfatického oběhu, vyvíjející se jak akutně (šok, kolaps, DIC syndrom atd.), tak chronicky (s různými vývojovými anomáliemi), přispívají k rozvoji hypoxické dystrofie a atrofie tubulárních buněk a cévního endotelu, aktivaci makrofágů a fibroblastů, což vede k rozvoji autoimunitních procesů.

Navzdory rozmanitosti příčin tubulointersticiální nefritidy tedy její patogeneze nepochybně zahrnuje imunitní mechanismy, poruchy krevního oběhu a membranopatologické procesy.

Při vývoji imunitních reakcí u tubulointersticiální nefritidy lze rozlišit čtyři mechanismy:

1. Cytotoxický mechanismus. Poškození tubulární bazální membrány v důsledku působení různých faktorů (infekční agens, toxiny, chemické sloučeniny atd.) vede k uvolňování autoantigenů, jejich vstupu do krve s následnou tvorbou autoprotilátek (autoimunitní mechanismus). Kromě toho mohou různé léky, toxiny a další chemické sloučeniny působit jako hapteny a po fixaci na tubulární bazální membráně jí propůjčovat nové antigenní vlastnosti, což způsobuje produkci a ukládání protilátek (imunologicky zprostředkovaná cytotoxicita). Kromě toho je možná tvorba protilátek proti zkříženým antigenům mikroorganismů a tubulární bazální membráně. Vytvořené protilátky (IgG) se lineárně ukládají podél tubulární bazální membrány a v intersticiu, což způsobuje aktivaci komplementového systému a poškození buněk s rozvojem buněčné infiltrace a intersticiálního edému.
2. Mechanismus imunitních komplexů. Imunitní komplexy se mohou tvořit jak v krevním řečišti, tak in situ. V tomto případě cirkulující imunitní komplexy často obsahují extrarenální antigeny (např. mikrobiální) a imunitní komplexy in situ se často tvoří za účasti tubulárních antigenů. V souladu s tím se imunitní komplexy mohou ukládat nejen podél tubulární bazální membrány, ale také perivaskulárně a v intersticiu. Ukládání imunitních komplexů vede k aktivaci komplementového systému, buněčné destrukci tubulů a cévního endotelu, lymfohistiocytární infiltraci, změnám v tubulární bazální membráně a rozvoji fibrózy.
3. Reaginický mechanismus. Rozvoj zánětu u tohoto mechanismu je způsoben zvýšenou produkcí IgE v důsledku atopie. V tomto případě ledvina funguje jako „šokový orgán“. Zpravidla se u tohoto mechanismu vyskytují další projevy atopie (vyrážka, eozinofilie). Intersticiální infiltrace se vyvíjí především v důsledku eozinofilů.
4. Buněčný mechanismus. Tento mechanismus je založen na akumulaci zásoby T-lymfocytárních zabíječů senzibilizovaných na antigeny v tubulech, jejich infiltraci intersticia a rozvoji hypersenzitivní reakce opožděného typu. Často je detekováno porušení poměru T-helperů/T-supresorů.

Látky způsobující rozvoj alergické (IgE-zprostředkované) tubulointersticiální nefritidy

Polosyntetické peniciliny Sulfonamidy Rifampicin Diuretika (zejména thiazidy, furosemid) Alopurinol

Azathioprin Antipyrin Antikonvulziva (zejména fenytoin) Zlato Fenylbutazon

Imunitní zánět vede ke zvýšené vaskulární permeabilitě, krevní stázi a rozvoji intersticiálního edému, což vede ke kompresi renálních tubulů a cév. V důsledku toho se zvyšuje intratubulární tlak a zhoršují se hemodynamické poruchy. Při těžkých hemodynamických poruchách se snižuje rychlost glomerulární filtrace a zvyšuje se hladina kreatininu a močoviny v krvi. Komprese tubulů a hemodynamické poruchy vedou k epiteliální dystrofii a dysfunkci tubulů, především ke snížené resorpci vody s rozvojem polyurie a hypostenurie a později k elektrolytovým poruchám, tubulární acidóze atd. Při těžké ischemii se může vyvinout papilární nekróza s masivní hematurií.

Morfologicky je akutní tubulointersticiální nefritida charakterizována nejvýraznějšími známkami exsudativního zánětu: intersticiálním edémem, fokální nebo difúzní lymfohistiocytární, plazmocytární nebo eozinofilní infiltrací. Buněčný infiltrát, zpočátku lokalizovaný perivaskulárně, proniká do intertubulárních prostor a ničí nefrocyty. Kromě nekrózy jsou zaznamenány známky tubulární dystrofie: zploštění epitelu až do úplné atrofie, ztluštění, někdy dvojitě konturovaná bazální membrána, ruptury bazální membrány. Glomeruly u akutní tubulointersticiální nefritidy jsou obvykle intaktní.

U chronické tubulointersticiální nefritidy dominují v morfologickém obraze známky proliferace pojivové tkáně na pozadí tubulární atrofie s rozvojem peritubulární fibrózy a ztluštěním bazálních membrán tubulů, perivaskulární sklerózy, sklerózy ledvinových papil a hyalinizace glomerulů. Buněčný infiltrát je reprezentován převážně aktivovanými lymfocyty a makrofágy.

Dynamika morfologických změn u intersticiální nefritidy

Dny nemoci	Morfologické změny
Den 1	Intersticiální edém, buněčné infiltráty s plazmatickými buňkami a eosinofily, které fagocytují imunitní komplexy obsahující IgE
Den 2	Kolem tubulů kortikální zóny se nacházejí infiltráty s velkými mononukleárními buňkami a eosinofily. Epitelové buňky tubulů obsahují mnoho vakuol.
5. den	Zvýšený edém a šíření infiltrátů do intersticia. Významné dystrofické změny v tubulech, zejména v distální části.
Den 10	Maximální morfologické změny jsou detekovány do 10. dne. Buněčné infiltráty jsou hojné nejen v intersticiu, ale i v kůře. V glomerulech jsou leukocyty. Tubuly jsou rozšířené, s inkluzemi bílkovin a krystaly oxalátu. Bazální membrána má nejasné kontury a je poškozená.
Dny 11–120	Zvrácení morfologických změn

Imunofluorescenční vyšetření odhaluje lineární (protilátky) nebo granulární (imunokomplex) depozita imunoglobulinů (IgG, IgE, u akutní tubulointersticiální nefritidy - IgM) a C3 složku komplementu na bazální membráně tubulů.

Fenomény nestability buněčných membrán a aktivace procesů lipidové peroxidace cytomembrán jsou v různé míře vyjádřeny u tubulointersticiální nefritidy jakéhokoli původu. Největší význam však nabývají u tubulointersticiální nefritidy, která se vyvinula v důsledku metabolických poruch. Ve většině případů je jednou z příčin krystalurie primární nestabilita tubulárních epiteliálních membrán. V důsledku genetické predispozice nebo toxických a hypoxických účinků jsou procesy lipidové peroxidace narušeny tvorbou volných radikálů, toxických forem kyslíku, což vede k akumulaci sekundárních toxických produktů lipidové peroxidace, zejména malonového dialdehydu. Souběžně s aktivací procesů lipidové peroxidace u tubulointersticiální nefritidy je zaznamenán pokles aktivity enzymů antioxidačního obranného systému, včetně superoxiddismutázy, jejíž aktivita se může snížit čtyřnásobně. Aktivní průběh reakcí volných radikálů na buněčných membránách za podmínek snížené antioxidační ochrany vede k tubulární membranopatii, buněčné destrukci a sekundární krystalurii.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat zapojení tubulointersticiální tkáně do patologického procesu u jiných nefropatií, především tubulointersticiální složky (TIC) u glomerulonefritidy. Výzkumy mnoha autorů ukazují, že prognóza glomerulonefritidy (funkční poruchy ledvin, rezistence na patogenetickou terapii) závisí ve větší míře na intersticiální fibróze než na závažnosti morfologických změn v glomerulech.

Mechanismy zapojení tubulointersticiálního aparátu do patologického procesu u primární glomerulonefritidy zahrnují: zhoršené prokrvení tubulů a stromatu; migraci zánětlivých buněk a vstup zánětlivých mediátorů. Poškození tubulárního epitelu může být výsledkem imunologického procesu. Tubulointersticiální složka je možná u všech morfologických typů glomerulonefritidy. Podle lokalizace a prevalence lze rozlišit tři typy těchto změn: změny v tubulárním epitelu (tubulární dystrofie), které se vyskytují u všech pacientů; změny v tubulárním epitelu v kombinaci s fokálními změnami v intersticiu; změny v tubulárním epitelu v kombinaci s difúzními změnami ve stromatu. Změny v intersticiu se neobejdou bez změn v tubulárním aparátu. Výše uvedené změny jsou reprezentovány dvěma typy:

1. buněčná infiltrace se stromálním edémem;
2. buněčná infiltrace se sklerózou.

Nejčastěji se kombinuje zánětlivá infiltrace a skleróza. Povaha tubulointersticiálních změn ve vývoji různých morfologických forem glomerulonefritidy je tedy reprezentována tubulární dystrofií; fokálními a difúzními změnami v tubulointersticiu.

V počátečních stádiích vývoje tubulointersticiální nefritidy u různých typů glomerulonefritidy nejsou tyto změny nijak zvlášť detekovatelné, nicméně s rostoucí závažností glomerulopatie se zvyšuje i tubulointersticiální poškození. Tubulointersticiální nefritida ve formě difúzních změn je nejvýraznější u pacientů s membranózní glomerulonefritidou, mesangioproliferativní glomerulonefritidou (MPGN), mesangiokapilární glomerulonefritidou (MCGN), fokálně segmentální glomerulosklerózou (FSGS) a fibroplastickou variantou glomerulonefritidy.

U glomerulonefritidy s tubulointersticiální nefritidou se detekují selektivní poruchy tubulárních funkcí nebo kombinovaný pokles tubulárních funkcí a glomerulární filtrace. S šířením tubulointersticiální nefritidy se snižuje osmotická koncentrační funkce, zvyšuje se enzymurie a sekrece fibronektinu močí.

Skleróza ledvinové tkáně je dána akumulací fibronektinu, kolagenu typu 1 a 3 v ledvinovém intersticiu. Spolu s tkáňovým fibronektinem není vyloučena ani účast plazmatického fibronektinu na skleróze ledvinové tkáně. Kromě toho mezangiální buňky glomerulů produkují intersticiální kolagen typu 3 u progresivních forem glomerulonefritidy. Ve zdravé ledvině se kolagen typu 1 a 3 nachází pouze v intersticiu, zatímco u některých pacientů s MsPGN a MCHN s TIC se nachází i v mezangiu. Difúzní ukládání intersticiálního kolagenu typu 1 a 3 v intersticiu kolem glomerulu, glomerulární kapsuly a mezangia vede k progresi sklerózy.

U naprosté většiny pacientů převyšuje počet supresorových cytotoxických lymfocytů (CD8+) počet pomocných induktorů (CD4+). Vznik TIC u GN je dán především buněčnými imunitními reakcemi, což potvrzuje přítomnost T-lymfocytů v renálním intersticiu.

TIC různé závažnosti tedy doprovází všechny morfologické typy glomerulonefritidy a významně ovlivňuje prognózu glomerulonefritidy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]