Parkinsonova choroba - léčba

Parkinsonovu chorobu lze léčit nahrazením nebo kompenzací nedostatku dopaminu v mozku. V raných stádiích je při pravidelném užívání agonistů dopaminových receptorů nebo prekurzoru dopaminu levodopy (L-DOPA) možné téměř úplné vymizení symptomů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomatická léčba Parkinsonovy choroby

V současné době se k léčbě Parkinsonovy choroby používají jak standardní přípravky levodopy, tak i přípravky s prodlouženým uvolňováním, které se liší rychlostí rozpouštění v žaludku. Otevření pylorické chlopně umožňuje léku vstup do tenkého střeva, kde se vstřebává. Absorpce levodopy do krve je zajištěna speciálním transportním systémem pro neutrální a aromatické aminokyseliny. V tomto ohledu může potrava bohatá na bílkoviny bránit vstřebávání levodopy ze střeva. Levodopa také překonává hematoencefalickou bariéru pomocí speciálního transportního systému. Neutrální aminokyseliny tak nejen v tenkém střevě, ale i v krvi zpomalují akumulaci levodopy v mozku.

V raných stádiích Parkinsonovy choroby terapeutická odpověď na levodopu málo závisí na rychlosti jejího podávání do mozku, protože dopamin vytvořený z dříve podané levodopy se akumuluje ve zbývajících dopaminergních zakončeních a uvolňuje se podle potřeby. V pozdějším stádiu se u pacientů objevují fluktuace, přičemž se stav pacientů zlepšuje na začátku dávky a příznaky se opět zhoršují na konci jejího účinku (fenomén „vyčerpání na konci dávky“). Změna účinku levodopy v pozdní fázi je zřejmě spojena s postupnou ztrátou presynaptických dopaminergních zakončení. V rané fázi Parkinsonovy choroby jsou zbývající dopaminergní zakončení pravděpodobně dostatečná k akumulaci potřebného množství dopaminu a jeho uvolňování v souladu s potřebami neuronů. S postupem onemocnění se dopaminergních zakončení stává příliš málo a nejsou schopna zajistit akumulaci dopaminu. Klinický účinek proto odráží pouze okamžitý účinek levodopy. Fenomén „end-of-dose wear-off“ je charakterizován zkrácením doby účinku jednorázové dávky, v důsledku čehož účinek předchozí dávky nepřetrvává až do nástupu dávky další. Postupem času se přechody z relativně příznivého stavu do stavu nehybnosti stávají stále prudšími a náhlejšími (fenomén „on-off“). S postupem onemocnění synaptická hladina dopaminu stále více závisí na okamžité hladině levodopy v mozku, a tedy na kolísání hladiny levodopy a aminokyselin v krvi. Zhoršení stavu („off“) tedy nastává na pozadí nedostatečné koncentrace léku v krvi a zlepšení („on“) na pozadí dostatečné nebo nadměrné hladiny léku v krvi. V důsledku toho se kolísání stávají stále výraznějšími. Vývoj dyskinezí naznačuje relativní předávkování levodopou, ke kterému může dojít v důsledku toho, že malý počet přeživších zakončení se nedokáže vyrovnat s úkolem odstranění přebytečného dopaminu ze synaptické štěrbiny. Určitou roli může hrát i zvýšení citlivosti postsynaptických receptorů na dopamin a změna funkčního stavu postsynaptických striatálních neuronů.

Léčba levodopou zvyšuje biologickou dostupnost dopaminu v mozku. Vzhledem k tomu, že dopamin je metabolizován MAO, může to být doprovázeno zvýšenou tvorbou volných radikálů. Někteří odborníci se domnívají, že volné radikály mohou urychlit progresi onemocnění, ale pro tento jev neexistují žádné klinické důkazy. Někteří odborníci se domnívají, že by se předepsání levodopy mělo co nejdéle odložit, aby se minimalizoval možný škodlivý účinek volných radikálů. Jiní naopak doporučují podat levodopu co nejdříve, aby se snížila invalidita a úmrtnost. V současné době se provádějí prospektivní kontrolované studie, které by tento problém vyřešily.

Dopaminové receptory D1 a D2 hrají klíčovou roli u Parkinsonovy choroby. Dosažení optimálního antiparkinsonického účinku zřejmě vyžaduje současnou stimulaci obou typů receptorů. Většina v současnosti používaných agonistů dopaminových receptorů – bromokriptin, pergolid, ropinirol, pramipexol – však působí primárně na receptory D1. Ačkoli všechny tyto léky mohou být účinné jako monoterapie u časné Parkinsonovy choroby, některé údaje naznačují, že k dosažení maximálního účinku je nutná i určitá stimulace receptorů D1.

Ačkoli agonisté dopaminových D receptorů zhoršují dyskineze, které se již vyvinuly pod vlivem levodopy, u pacientů užívajících pouze agonisty dopaminových receptorů nebyly hlášeny žádné dyskineze ani fenomén „on-off“. Zda je stimulace D1 receptorů nezbytná pro rozvoj dyskinezí, zůstává nejasné. Je možné, že u pacientů, kteří tolerují monoterapii agonisty D2 receptorů, onemocnění jednoduše ještě nedosáhlo stádia, ve kterém se dyskineze rozvíjejí. Zároveň prospektivní kontrolované studie provedené v posledních letech ukázaly, že zahájením léčby agonisty dopaminových receptorů a následným přidáním levodopy, pokud je to nutné, je možné oddálit rozvoj fluktuací a dyskinezí.

Vzácně se u pacientů stává, že ztratí odpověď na levodopu. Mechanismus vzniku rezistence na levodopu zůstává nejasný, protože levodopa se může přeměňovat na dopamin mimo dopaminergní zakončení. Častěji je léčba omezena závažnými vedlejšími účinky levodopy.

Léky, které zvyšují uvolňování dopaminu, blokují jeho zpětné vychytávání nebo blokují jeho metabolismus, mohou být také užitečné u Parkinsonovy choroby. V některých případech se používají i amfetaminy. Tricyklická antidepresiva jsou užitečná jako adjuvantní terapie. Inhibitory monoaminooxidázy B a katechol-O-methyltransferázy se používají k zesílení nebo prodloužení účinku levodopy, zejména u pacientů v pokročilém stádiu s fluktuacemi.

Cílení na jiné (nedopaminergní) neurotransmiterní systémy může být také účinné u Parkinsonovy choroby. Po mnoho let byli antagonisté muskarinových cholinergních receptorů základem léčby parkinsonismu a léky jako tritexyfenidyl a benzotropin byly nejčastěji používanými antiparkinsoniky. Použití těchto léků je obvykle omezeno jejich vedlejšími účinky (zmatenost, sucho v ústech, retence moči), které jsou zvláště časté u starších osob.

Zesílení GABAergního přenosu benzodiazepiny může být užitečné u pacientů, kteří zažívají panické ataky spojené s „end-of-dose wear-off“ nebo „switch-off“. Dalším přístupem, který je v současné době vyvíjen, jsou antagonisté glutamátových receptorů. Vzhledem k tomu, že glutamát je neurotransmiter v kortikostriatálních, kortikosubtalamických a subtalamofugálních drahách, mohou antagonisté glutamátových receptorů zmírnit některé příznaky parkinsonismu snížením hyperaktivity v těchto okruzích. Mezi v současnosti používanými léky má amantadin schopnost blokovat NMDA receptory. Ačkoli je jeho účinnost při použití v počáteční fázi omezená, nedávné studie ukázaly, že může snížit závažnost dyskinezí u pacientů s Parkinsonovou chorobou v pozdní fázi.

Preventivní léčba Parkinsonovy choroby

Preventivní (neuroprotektivní) terapie si klade za cíl zastavit nebo zpomalit další úbytek dopaminergních neuronů a jejich zakončení u pacientů s klinicky evidentní Parkinsonovou chorobou nebo jejím preklinickým stádiem. Experimentálně bylo vyvinuto několik klinických přístupů. Jeden zahrnoval blokování MAO, protože se předpokládalo, že tento enzym je schopen přeměňovat exogenní sloučeniny na toxické metabolity. Další přístup se zaměřoval na snížení obsahu volných radikálů v mozku a třetí na omezení potenciální excitotoxicity indukované glutamátem blokováním NMDA receptorů. Studie se selegilinem, selektivním inhibitorem MAO typu B, a alfa-tokoferolem, antioxidantem, který neutralizuje volné radikály, nepotvrdily jejich schopnost zpomalit progresi onemocnění. V současné době se testují další antioxidační léky, protože vitamin E dostatečně neproniká do mozku.

Zpomalení ztráty dopaminergních terminálů preventivní terapií umožní významně prodloužit dobu, po kterou pacient dobře reaguje na symptomatickou terapii. V posledních letech funkční neurozobrazovací metody (PET, SPECT) ukázaly, že míra ztráty dopaminergních terminálních markerů ve striatu je nižší u agonistů dopaminových receptorů (např. ropinirolu nebo pramipexolu) než u levodopy, ale k potvrzení tohoto zjištění a určení jeho klinického významu jsou zapotřebí další studie.