Parkinsonova nemoc: léčba

Parkinsonova nemoc může být léčena nahrazením nebo nahrazením deficitu dopaminu v mozku. V počátečním stádiu s pravidelným příjmem agonistů receptoru dopaminu nebo dopaminového prekurzoru levodopy (L-DOPA) je možné prakticky úplné vyloučení symptomů.

[1], [2], [3], [4], [5]

Symptomatická léčba Parkinsonovy nemoci

V současné době se pro léčbu Parkinsonovy nemoci používají jak standardní přípravky s levodopou, tak léky s prodlouženým uvolňováním, které se liší rychlostí rozpouštění v žaludku. Otevření ventilu brány otevře cestu pro vstup drogy do tenkého střeva, ve kterém dochází k jeho absorpci. Absorpce levodopy do krve poskytuje speciální transportní systém pro neutrální a aromatické aminokyseliny. V tomto ohledu potraviny bohaté na bílkoviny mohou ztěžovat absorpci levodopy z čreva. Krev-mozková bariéra levodopy je také překonána zvláštním dopravním systémem. Tak neutrální aminokyseliny nejen v tenkém střevě, ale také v krvi zpomalují akumulaci levodopy v mozku.

V raném stádiu Parkinsonovy choroby terapeutické odpovědi na levodopu závisí jen málo na rychlosti příjezdu levodopy do mozku jako dopamin, vytvořeného z předtím přijatých levodopou, se hromadí v přežívajících dopaminergních terminálů a přiděleny podle potřeby. V pozdější fázi pacientů rozvojových kolísání (fluktuace) na začátku tohoto akčního dávek zlepšuje stav pacientů a na konci jeho platnosti symptomů opět zvýší (fenomén „konce vyčerpání účinku dávky“). Změna účinku levodopy v pozdním stadiu se zdá být spojena s postupnou ztrátou presynaptických dopaminergních konců. V počátečním stádiu Parkinsonovy nemoci jsou zbývající dopaminergní konce pravděpodobně dostačující k tomu, aby nahromadily potřebné množství dopaminu a izolovaly je v souladu s neuronálními potřebami. Jak nemoc postupuje, dopaminergní konce jsou příliš malé a nejsou schopny zajistit akumulaci dopaminu. Proto klinický účinek odráží pouze okamžitý účinek levodopy. Fenomén "vyčerpání konečné dávky" je charakterizován snížením doby trvání účinků jedné dávky, v důsledku čehož vliv předchozí dávky není udržován, dokud nebude zahájena další dávka. Časem přechody z poměrně prosperujícího státu do stavu nehybnosti se stávají čím dál náhlým a náhlým (fenomén "on-off"). Jak nemoc postupuje synaptické hladiny dopaminu, je stále více závislé na momentálních úrovních levodopy v mozku, a tím i úroveň levodopy v krvi a amino oscilací. Tak dojde k poškození ( „off“) proti nedostatečné koncentraci léku v krvi a zlepšení ( „On“) - na pozadí adekvátní nebo nadměrné krevní hladinu léčiva. V důsledku toho se výkyvy stanou výraznějšími. Vývoj dyskinézí udává relativní dávku levodopy, které mohou vzniknout v důsledku skutečnosti, že malý počet přežívajících zakončení nemůže vyrovnat s úkolem odstranit nadměrné množství dopaminu ze synaptické štěrbiny. Určitou roli může také hrát zvýšení citlivosti postsynaptických receptorů na dopamin a změnu ve funkčním stavu postsynaptických striatálních neuronů.

Léčba levodopou zvyšuje biologickou dostupnost dopaminu v mozku. Protože dopamin je metabolizován MAO, může být doprovázen zvýšenou tvorbou volných radikálů. Někteří naznačují, že volné radikály mohou urychlit progresi onemocnění, avšak neexistuje žádné klinické potvrzení tohoto jevu. Řada odborníků se domnívá, že doba vymezení levodopy by měla být odložena na maximální možnou dobu, aby se minimalizoval možný škodlivý účinek volných radikálů. Zatímco jiní doporučují, naopak, co nejrychleji injektovat levodopu, aby snížili zdravotní postižení a úmrtnost. V současné době probíhají potenciálně kontrolované studie, které řeší tento problém.

Receptory dopaminu D1 a D2 hrají klíčovou roli v Parkinsonově nemoci. Dosažení optimálního antiparkinsonického účinku očividně vyžaduje současnou stimulaci obou typů receptorů. Nicméně většina současně užívaných agonistů dopaminových receptorů - bromokriptin, pergolid, ropinirol, pramipexol - působí primárně na receptory D1. Přestože všechny tyto léky mohou být účinné v monoterapii v počátečních stadiích Parkinsonovy nemoci, podle některých zdrojů je pro dosažení maximálního účinku nezbytné také určitá stimulace receptorů D1.

Zatímco agonisté dopaminu D-receptor zvyšuje dyskineze v případech, kde se vyvinuly pod vlivem levodopy, u pacientů pouze při agonisty dopaminu, dyskineze nebyly hlášeny na rozvoj nebo fenomén „on-off“. Zda je stimulace D1-receptorů nezbytná pro rozvoj dyskineze zůstává nejasná. Je možné, že u pacientů, kteří tolerují monoterapii s agonistou D2-receptoru, tato nemoc prostě dosud nedosáhla stavu, ve kterém se vyvinou dyskineze. Ve stejné době, prospektivní kontrolované studie provedené v posledních letech ukázaly, že zahájení léčby agonisty receptoru dopaminu, a pak se připojí v případě potřeby léčiva levodopa, může zpozdit nástup výkyvů a dyskineze.

Příležitostně pacienti ztrácejí reakci na levodopu. Mechanismus vzniku rezistence na levodopu zůstává nejasný, protože levodopa může být přeměněna na dopamin a mimo dopaminergní zakončení. Častěji se léčba omezuje na závažné nežádoucí účinky levodopy.

Léky, které zvyšují uvolňování dopaminu, blokují jeho zpětné vychytávání nebo metabolismus, mohou být také užitečné při Parkinsonově nemoci. V některých případech se používají i amfetaminy. Jako pomocná terapie jsou užitečné tricyklické antidepresiva. Inhibitory monoaminooxidázy B a katechol-O-methyltransferázy se používají ke zvýšení nebo prodloužení účinku levodopy, zejména v pozdním stadiu u pacientů s kolísáním.

U Parkinsonovy nemoci může mít účinek na jiné neurotransmitery (mimořádně lichý-moderování). Po mnoho let byli antagonisté muskarinových cholinergních receptorů hlavní léčbou pro parkinsonismus a léky jako triethoxyfenidyl a benzotropin byly nejčastěji užívané antiparkinsonikum. Použití těchto léků je obvykle omezeno na jejich vedlejší účinky (zmatenost, sucho v ústech, retence moči), které jsou zvláště časté u starších osob.

Posílení GABAergního přenosu s benzodiazepiny může být užitečné u pacientů, kteří trpí záchvaty paniky na pozadí „vyčerpání konci akce dávek“ nebo „off“. V současné době se vyvíjí další přístup založený na použití antagonistů glutamátového receptoru. Vzhledem k tomu, glutamátu - neurotransmiter v kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh způsoby, antagonisté receptorů glutamátu mohou snížit některé z příznaků Parkinsonovy choroby, oslabení hyperaktivitu těchto kruzích. Ze současně užívaných léčiv je schopnost blokovat NMDA receptory amantadinem. I když je použití v počáteční fázi jeho účinnost je omezena, jak ukazuje nedávné studie, že je schopna snížit závažnost dyskineze u pacientů s pozdním stádiu Parkinsonovy nemoci.

Preventivní léčba Parkinsonovy nemoci

Preventivní (neuroprotektivní) terapie má za cíl zastavit nebo zpomalit další úmrtí dopaminergních neuronů a jejich ukončení u pacientů s klinicky patrnou Parkinsonovou chorobou nebo jejími předklinickými stadii. Bylo experimentálně vyvinuto několik klinických přístupů. Jeden z nich předpokládal blokaci MAO, protože se předpokládalo, že tento enzym je schopen převést exogenní sloučeniny na toxické metabolity. Jiný přístup byl zaměřen na snížení obsahu volných radikálů v mozku, třetí přístup byl omezit potenciální excitotoxicitu indukovanou glutamátem zablokováním NMDA receptorů. Testy Selegilin, selektivní inhibitor MAO typu B a alfa-tokoferol, antioxidačních činidel, neutralizuje volné radikály, které nebyly potvrzeny jejich schopnost zpomalit progresi onemocnění. V současnosti jsou testovány další antioxidanty, protože vitamín E dostatečně nepronikuje do mozku.

Zpomalení ztráty dopaminergických terminálů pomocí preventivní terapii umožňuje významné prodloužení doby, po kterou pacient dobře reaguje na symptomatickou léčbu. V posledních letech, za použití metody funkční zobrazování mozku (PET, SPÉCT) ukázaly, že u pacientů, kteří agonistů dopaminového receptoru (například ropinirol nebo pramipexol), rychlost ztráty dopaminergních terminálů markerů ve striatu nižší než v průběhu léčby levodopou, ale další studie jsou vyžadovány potvrdit tento závěr a určit jeho klinický význam.