Nové možnosti léčby dětských hemangiomů propranololem

Infantilní hemangiom (IH) je častý benigní cévní nádor, který se vyskytuje především u předčasně narozených dětí a dívek a lokalizuje se převážně na hlavě a krku. Výskyt u donošených novorozenců se podle různých autorů pohybuje od 1,1–2,6 % do 10–12 %. Infantilní hemangiom je diagnostikován při narození nebo krátce po něm. Charakteristickým znakem infantilního hemangiomu je možnost rychlého růstu během prvních týdnů a měsíců života s tvorbou hrubé kosmetické vady a narušením životních funkcí.

Hemangiomy patří do velké skupiny cévních anomálií. Během studia této patologie bylo vyvinuto mnoho různých klasifikací. Tato práce vychází z klasifikace uznávané ve světové praxi, navržené Mezinárodní společností pro studium cévních anomálií (ISSVA), podle které by se všechny cévní anomálie měly dělit na cévní nádory a cévní malformace (vývojové vady).

Infantilní hemangiom je nejčastějším cévním nádorem. Vrozené hemangiomy (VH) jsou podobné infantilnímu hemangiomu. Jejich zvláštností je maximální intrauterinní růst nádoru, který při narození často dosahuje velkých rozměrů a může mít ložiska nekrózy jako projev již započaté spontánní regrese.

Mezi vzácné cévní nádory patří trsovité angiomy a kaposiformní hemangioendoteliomy; mohou být kombinovány s konzumní trombocytopenií (Kazachův-Merrittův syndrom).

Cévní malformace obvykle nejsou při narození viditelné, nebo jsou maskované jako hemangiomy. Nejsou charakterizovány ani spontánní regresí, ani rychlým růstem. Zvětšení objemu léze je možné během období fyziologického roztahování.

Infantilní hemangiom prochází ve svém vývoji čtyřmi fázemi. První fáze (rychlá proliferace) je charakterizována rychlým růstem, poté se růst nádoru zpomaluje a nastává fáze pomalé proliferace. Ve fázi stabilizace nádor neroste a ve fázi involuce dochází k jeho obrácenému vývoji.

U většiny pacientů trvá fáze rychlé proliferace 1 až 4 měsíce, fáze pomalé proliferace až 6 měsíců, fáze stabilizace až rok a po roce fáze involuce.

Patologický růst endotelových buněk hraje klíčovou roli v patogenezi infantilního hemangiomu. Během embryogeneze se z mezodermu tvoří krevní cévy a krevní buňky. Pod vlivem specifických aktivátorů angiogeneze se mezoderm diferencuje na hemangioblasty a nerovnoměrně se zhutňuje a vytváří angiogenní skupiny: z vnějších buněk angiogenní skupiny se tvoří endotelové buňky a z vnitřních buněk krevní buňky.

Infantilní hemangiom vzniká z hemangioblastů. Hemangiomové buňky exprimují markery z hematopoetických a endoteliálních buněk. Následně se diferencovaná angiogenní skupina změní v primární cévní trubici (vaskulogeneze) a poté dochází k růstu již vytvořených cévních trubic, jejich sjednocení do uzavřené cévní sítě (angiogeneze). Normální angiogeneze zcela končí narozením a obnovuje se pouze v obdobích rychlého růstu, u některých onemocnění a stavů (ischemie, trauma) jako kompenzační reakce, a také u různých patologických stavů (například nádorů).

Regulace angiogeneze je komplexní multifaktoriální proces, ale jako hlavní regulátory lze identifikovat dva faktory: VEGF - vaskulární endoteliální růstový faktor, závislý na fázi, a FRF - fibroblastový růstový faktor, který se zvyšuje ve fázi rychlé proliferace a snižuje, a poté zcela mizí ve fázích stabilizace a involuce.

V 85–90 % případů dochází u infantilních hemangiomů před školním věkem k spontánní regresi a v involuční fázi jsou v nádorových buňkách stanoveny markery apoptózy. Mechanismus nástupu redukce infantilních hemangiomů není jasný. Je známo, že jejich redukce je spojena se zvýšením počtu žírných buněk a pětinásobným zvýšením počtu apoptotických buněk, z nichž třetina je endoteliální.

V 10–15 % případů vyžadují infantilní hemangiomy intervenci v proliferativní fázi z důvodu život ohrožující lokalizace (dýchací cesty), lokálních komplikací (ulcerace a krvácení), hrubé kosmetické vady a psychického traumatu.

Terapie infantilního hemangiomu byla doposud poměrně standardizovaná – glukokortikoidy (prednisolon nebo methylprednisolon) se používaly poměrně dlouho a ve vysokých dávkách. Pokud je hormonální terapie neúčinná, předepisuje se lék druhé volby, interferon, a pokud je neúčinný, vinkristin.

Glukokortikoidy jsou obzvláště účinné v rané proliferační fázi s vysokými hladinami VEGF, což je hlavní cíl steroidů. Inhibují růst nádoru a zmenšují jeho velikost. Četnost stabilizace a neúplné remise dosahuje 30–60 % s prvními známkami zlepšení až ve 2.–3. týdnu. Prednisolon per os se obvykle předepisuje v dávce 5 mg/kg po dobu 6–9 týdnů, poté v dávce 2–3 mg/kg po dobu dalších 4 týdnů, střídavé podávání – dalších 6 týdnů. Steroidy s tímto dávkovacím režimem by měly být vysazovány postupně, aby se zabránilo adrenální krizi a obnovení růstu hemangiomu.

Interferon alfa-2a nebo 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) indukuje časnou involuci velkých hemangiomů blokováním migrace endoteliálních buněk a buněk hladkého svalstva, stejně jako fibroblastů snížením produkce kolagenu a bazického fibroblastového růstového faktoru s prvními známkami regrese po 2-12 týdnech léčby.

Účinnost vinkristinu se blíží 100 % při dávkovacím režimu 0,05–1 mg/m2 ^infuzí jednou týdně s počátečními známkami involuce po 3 týdnech léčby.

Při užívání standardních léků se však často vyskytují závažné nežádoucí účinky. Při léčbě prednisolonem - katarakta, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie, diabetes, steatóza jater; s interferonem - horečka, myalgie, leukopenie, hemolytická anémie, pulmonitida, intersticiální nefritida; s vinkristinem - zácpa, bolest v dolní čelisti, periferní neuropatie, myelotoxicita.

Alternativní metody léčby infantilních hemangiomů zahrnují laserovou chirurgii, sklerotizující a embolické látky, kryodestrukci, chirurgický zákrok nebo různé jejich kombinace. Ani v těchto případech však není vždy možné dosáhnout požadovaného výsledku.

Velký zájem proto vzbudily nové informace o slibném léku pro farmakoterapii vaskulární hyperplazie - propranololu, který je již dlouho známý jako antihypertenziv.

Propranolol je neselektivní beta-blokátor s antianginózními, hypotenzními a antiarytmickými účinky. Neselektivně blokuje beta-adrenergní receptory, má negativní chrono-, dromo-, batmo- a inotropní účinek (zpomaluje srdeční frekvenci, inhibuje vedení vzruchů a excitabilitu, snižuje kontraktilitu myokardu).

Propranolol se po mnoho let používá nejen u dospělých k léčbě hypertenze, ale také u dětí se srdeční patologií k nápravě vrozených srdečních vad a arytmií. Během léčby srdeční patologie u dětí zaměstnanci nemocnice v Bordeaux (Francie) v čele s Dr. S. Leaute-Labreze zjistili, že propranolol může inhibovat růst a způsobit regresi hemangiomů. U dítěte s kombinovanou patologií - obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií a perzistujícím nosním hemangiomem - bylo následující den po zahájení léčby propanolem zaznamenáno, že nádor změkčil a ztmavl.

Dávka kortikosteroidů, které byly s malým úspěchem používány k léčbě hemangiomu, byla snížena, ale nádor se nadále zmenšoval. Po ukončení léčby kortikosteroidy hemangiom znovu nerostl a jeho povrch se do 14. měsíce života dítěte zcela zploštil.

Druhé pozorování ve stejné nemocnici bylo provedeno u dítěte s povrchovým infantilním kapilárním hemangiomem lokalizovaným na pravé straně hlavy, který bránil otevření pravého oka. Navzdory léčbě kortikosteroidy nádor dále rostl. MRI navíc odhalila přítomnost intracervikálních lézí způsobujících kompresi průdušnice a jícnu. Ultrazvuk provedený u pacienta prokázal zvýšení srdečního výdeje, v souvislosti s čímž byla zahájena léčba propranololem v dávce 2 mg/kg/den. O sedm dní později bylo dítě schopno otevřít pravé oko a masa v blízkosti příušní žlázy se významně zmenšila. Léčba prednisolonem byla ukončena do 4. měsíce života dítěte a nedošlo k relapsu růstu. Do 9. měsíce se pravé oko uspokojivě otevřelo a nebylo zaznamenáno žádné závažné poškození zraku.

Poté, co byl od rodičů získán písemný informovaný souhlas, byl u dalších devíti dětí s těžkými nebo znetvořujícími infantilními kapilárními hemangiomy zahájen propranolol. U všech pacientů došlo do 24 hodin od zahájení léčby ke změně barvy hemangiomů z intenzivně červené na fialovou a k znatelnému změkčení léze. Hemangiomy poté pokračovaly v regresi, až byly téměř ploché, s reziduální teleangiektázií kůže. Nebyly hlášeny žádné systémové nežádoucí účinky.

Zaměstnanci Dětské klinické nemocnice v Curychu (Švýcarsko) provedli retrospektivní analýzu dat z prosince 2008 do prosince 2009 o účinnosti propranololu jako léku první volby v léčbě vaskulární hyperplazie a také o jeho vlivu na hemodynamiku. Hodnocení bylo provedeno na homogenní skupině dětí s proliferujícími problémovými hemangiomy léčenými propranololem (2 mg/kg/den). Problémové hemangiomy byly definovány jako hemangiomy, které nevyhnutelně vedou k funkčním nebo kosmetickým defektům bez léčby. Studie zahrnovala pacienty ve věku 9 měsíců a mladší, kteří podstoupili kompletní dvoudenní nemocniční vyšetření a kteří dosud nedostávali kortikosteroidní terapii. Rodiče pacientů museli dát souhlas s použitím léku mimo schválené indikace. Kromě léčby propranololem nebyla podána žádná alternativní ani adjuvantní terapie (dvě děti byly dříve léčeny laserovou terapií bez úspěchu - jejich nádory se nadále zvětšovaly).

Výsledek byl hodnocen pomocí fotografií s použitím vizuální analogové stupnice (VAS), ultrazvukových dat a v případě potřeby oftalmologického vyšetření. Reakce na terapii a hemodynamické parametry byly zaznamenávány od zahájení terapie po dlouhou dobu v pevně stanovených časových bodech. Do studie bylo zařazeno dvacet pět dětí (průměrný věk 3,6 (1,5–9,1) měsíce). Průměrná doba sledování byla 14 (9–20) měsíců a 14 pacientů dokončilo léčebnou kúru v průměrném věku 14,3 (11,4–22,1) měsíce s průměrnou dobou trvání léčby 10,5 (7,5–16) měsíců. Všichni pacienti po 7 měsících vykazovali významný pokles intenzity barvení hemangiomů (na –9 dle VAS) a významný pokles velikosti hyperplazie (na –10 dle VAS). Průměrná tloušťka léze zjištěná ultrazvukem na začátku léčby a po 1 měsíci byla 14 (7–28) mm, respektive 10 (5–23) mm. U dětí s lézemi v periokulárních oblastech astigmatismus a amblyopie odezněly do 8 týdnů. Celková snášenlivost léku byla dobrá, nebyly zaznamenány žádné hemodynamické změny. Obecně jsou nežádoucí účinky během léčby propranololem velmi mírné ve srovnání se závažnými vedlejšími účinky kortikosteroidů a interferonu-a (vznik spastické diplegie s pravděpodobností až 25 %). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v náchylnosti mezi hlubokými a povrchovými hemangiomy, ale panoval určitý dojem, že povrchové hemangiomy zanechávají teleangiektatické změny v kůži, zatímco hluboké hemangiomy s větší pravděpodobností zcela vymizí.

U dvou ze 14 pacientů, kteří dokončili léčebnou kúru, byl 8 týdnů po ukončení léčby pozorován mírný opětovný růst a ztmavnutí hyperplazie. Tito pacienti byli znovu léčeni propranololem po dobu 11, respektive 8,5 měsíce s úspěšnými výsledky. K recidivám došlo zřejmě přibližně v 20–40 % případů. Je pozoruhodné, že opětovný růst hemangiomů po ukončení léčby byl pozorován i u dětí starších 12–14 měsíců, tj. v době, kdy se předpokládá, že proliferativní fáze hyperplazie již byla dokončena. Tento neočekávaný jev může naznačovat, že propranolol zpomaluje přirozený růst hemangiomů. Příznaky naznačující možnost opětovného růstu po ukončení léčby nejsou dosud známy. Recidivy hemangiomů jsou však obvykle mírné a pacienti na opakovanou léčbu dobře reagují.

Studie švýcarských lékařů se vyznačovaly přísnými výběrovými kritérii a popisovaly skupiny pacientů různého věku, s různými stadii a průběhy hemangiomů, kteří dostávali alternativní terapii spolu s propranololem. Byl potvrzen vynikající účinek a dobrá snášenlivost propranololu a bylo navrženo jeho použití jako léku první volby pro léčbu dětských hemangiomů.

J. Goswamy a kol. popsali použití propranololu (2 mg/kg/den, rozděleno do 3 dávek) u 12 dětí (9 dívek) s průměrným věkem 4,5 měsíce po dobu 1–9 týdnů (průměr 4 týdny), které byly dříve léčeny kortikosteroidy jako lékem první volby. Při léčbě propranololem se nevyskytly žádné nežádoucí účinky, s výjimkou přechodné bradykardie u jednoho pacienta, která spontánně odezněla. Autoři naznačují, že propranolol by mohl být preferovanou volbou pro léčbu infantilního hemangiomu jako lék první volby.

Podobné výsledky dosáhli YBJin a kol. v prospektivní studii propranololu jako léku první volby k léčbě infantilního hemangiomu u 78 dětí s průměrným věkem 3,7 měsíce (1,1–9,2 měsíce). Terapie trvala průměrně 7,6 měsíce (2,1–18,3 měsíce). Po týdnu léčby byla regrese hemangiomu pozorována u 88,5 % případů a po 1 měsíci u 98,7 %. Před léčbou se ulcerace hemangiomů vyskytla u 14 pacientů a po 2 měsících léčby propranololem ustoupila. Mírné nežádoucí účinky propranololu byly pozorovány u 15,4 % případů a recidivující růst hemangiomu po ukončení léčby u 35,9 %.

A. Zvulunov a kol. informovali o výsledcích léčby propranololem (2,1 mg/kg/den, rozmezí od 1,5 do 3 mg/kg/den, po dobu 1-8 měsíců, průměrně 3,6 měsíce) u 42 pediatrických pacientů (věk od 7 do 12 měsíců) s hemangiomy v postproliferativní fázi. Vizuální index hemangiomové škály se v důsledku léčby snížil z 6,8 na 2,6 (p

Podle literatury tedy výsledky užívání propranololu u infantilního hemangiomu po dobu 3 let naznačují zjevné výhody tohoto léku oproti dříve používanému prednisolonu, interferonu a vinkristinu:

• zastavení nejen růstu, ale také zmenšení velikosti nádoru se 100% výsledkem;
• první známky zlepšení (změna barvy a hustoty nádoru) již v první den léčby;
• významné zmírnění přirozeného průběhu infantilního hemangiomu;
• možnost vysazení glukokortikoidů;
• kratší doba léčby;
• vzácné a léčitelné relapsy;
• méně a mírnější vedlejší účinky;
• levnost drogy;
• vícesměrný mechanismus účinku.

Podívejme se podrobněji na mechanismus účinku propranololu. Propranolol způsobuje vazokonstrikci hemangiomu. Jak je známo, je regulována různými endogenními faktory, mezi nimiž klíčovou roli hraje mediátor autonomního nervového systému, adrenalin, který je schopen způsobit vazokonstrikci aktivací beta1-adrenoreceptorů nebo vazodilataci aktivací beta2-adrenoreceptorů. V závislosti na parciálním tlaku kyslíku a oxidu uhličitého se cévní tonus odpovídajícím způsobem zvyšuje nebo snižuje. Kromě toho je tento tonus regulován dalšími mediátory, které buď cévy stahují (endotelin-1, angiotenzin II, vazopresin), nebo je dilatují (prostacyklin, oxid dusnatý, dopamin).

Vazodilatační účinek adrenalinu, způsobený aktivací beta2-adrenoreceptorů, je zprostředkován kaskádou biochemického přenosu signálu. Beta2-receptory aktivované adrenalinem interagují s Gs-proteinem v endotelových buňkách. Tento trimerní GTP-vázající protein se po interakci s receptorem rozpadá na α-podjednotku, která je aktivována výměnou GDP za GTP, a β-γ-podjednotku (může mít vlastní aktivitu), α-podjednotka interaguje s membránovým enzymem adenylátcyklázou. Adenylátcykláza katalyzuje přeměnu ATP na cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který působí jako druhý posel a aktivuje proteinkinázu A (cAMP-dependentní A-kináza). Aktivované katalytické podjednotky A-kinázy poté fosforylují různé proteiny, které jsou jejími substráty. V tomto případě je fosfátová skupina přenesena z ATP na specifický aminokyselinový zbytek (seri nebo threonin). V endoteliálních buňkách aktivovaná A-kináza stimuluje NO syntázu, což vede ke zvýšení tvorby a uvolňování NO. NO následně difunduje do buněk hladkého svalstva, kde aktivuje rozpustnou guanylátcyklázu, která katalyzuje tvorbu cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Ten aktivuje proteinkinázu G, která indukuje vaskulární relaxaci fosforylací myosinu.

Propranolol inhibuje vazodilatační účinek adrenalinu blokováním beta2-adrenoreceptorů. V důsledku vazokonstrikce se průtok krve do nádoru snižuje, barva nádoru a jeho napětí se mění (změkčuje) 1–3 dny po zahájení léčby.

1. Vazodilatace. Řízení cévního tonu, beta-adrenergní agonisté způsobují vazodilataci prostřednictvím uvolňování NO. Naproti tomu beta-adrenergní antagonisté, jako je propranolol, způsobují vazokonstrikci (inhibicí syntézy a uvolňování NO).
2. Angiogeneze. Beta-adrenergní agonisté stimulují syntézu proangiogenních faktorů (růstových faktorů (VEGF a bFGF) a matrixových metaloproteináz (MMP-2 a MMP-9)) a aktivují proangiogenní kaskády (ERK/MAPK), což je doprovázeno zvýšenou angiogenezí. Propranolol snižuje hladinu proangiogenních proteinů a inhibuje kaskádu ERK/MAPK, což je doprovázeno poklesem angiogeneze.
3. Apoptóza. Beta-adrenergní agonisté inhibují apoptózu prostřednictvím src. Naproti tomu beta-blokátory apoptózu indukují.

Propranolol také snižuje expresi VEGF. V proliferativní fázi hemangiomu se zvyšuje tvorba kolagenázy IV, proangiogenních faktorů: vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a v menší míře fibroblastového růstového faktoru. Během involuce hemangiomu se jejich tvorba snižuje. Tkáňový inhibitor metaloproteinázy (TIMP) je exprimován pouze v involuční fázi hemangiomu. Za hypoxie se exprese VEGF zvyšuje v důsledku zvýšené transkripce hypoxií indukovatelného faktoru HIF-la: nedostatek kyslíku vede ke zvýšení intracelulární koncentrace HIF-la v jeho aktivní formě. HIF-la indukuje transkripci genu VEGF, což má za následek zvýšenou proliferaci blízkých endoteliálních buněk a sekreci proteáz (metaloproteináz), které jsou nezbytné pro reorganizaci extracelulární matrix, koordinaci diferenciace cévních buněk (endoteliální buňky, buňky hladkého svalstva, pericyty) a angiogenezi. Nově vytvořené cévy zvyšují dodávku kyslíku, což vede ke snížení hladiny aktivní formy HIF-la a následné expresi VEGF. Existují tedy fyziologické mechanismy regulující angiogenezi se změnami parciálního tlaku kyslíku.

Důležité je, že exprese VEGF je řízena nejen parciálním tlakem kyslíku (prostřednictvím HIF-la), ale také adrenergní stimulací. Bylo prokázáno, že adrenalin a norepinefrin mohou indukovat expresi VEGF. Src je mediátor proteinkinázy A, která patří do rodiny cytoplazmatických tyrosinkináz zapojených do signální transdukční kaskády extracelulární signálně závislé kinázy (ERK)/mitogenem stimulované proteinkinázy (MAPK). ERK a MAPK jsou serinové/threoninové kinázy, které fosforylují jaderné transkripční faktory regulující expresi mnoha genů zapojených do kontroly proliferace. Samotný VEGF má proangiogenní účinky, alespoň zčásti v důsledku aktivace kaskády ERK/MAPK. Stimulace beta2-adrenergních receptorů tedy může aktivovat proliferaci endoteliálních buněk prostřednictvím dvou různých mechanismů: zvýšenou regulací signální dráhy ERK/MAPK (pravděpodobně prostřednictvím src, který není spojen s buněčným receptorem) a indukcí uvolňování VEGF, který sám o sobě může aktivovat kaskádu ERK/MAPK. Beta-blokátory, jako je propranolol, proto inhibují angiogenezi snížením exprese VEGF. Vzhledem k tomu, že zhoršená proliferace endoteliálních buněk má klíčový význam v patogenezi hemangiomu, může schopnost beta-blokátorů potlačovat aktivitu VEGF vysvětlovat jejich výrazný vliv na proliferaci hemangiomu. Je zajímavé, že podobný účinek byl zjištěn i u kortikosteroidů, které se k léčbě hemangiomů stále používají.

Další vlastností beta-blokátorů je jejich vliv na aktivitu matrixových metaloproteináz (MMP), což jsou rozpustné a membránově vázané proteinázy, které katalyzují degradaci a transformaci proteinů extracelulární matrix. Hrají klíčovou roli ve fyziologických a patofyziologických procesech, jako je buněčná proliferace, migrace a adheze, embryogeneze, hojení ran a angiogeneze, které se podílejí na růstu a metastázování nádorů. Za fyziologických podmínek je aktivita MMP regulována na různých úrovních: transkripce, aktivace inaktivních prekurzorů (cymogenů), interakce se složkami extracelulární matrix a inhibice endogenními inhibitory, jako je TIMP.

Děti s hemangiomy v proliferativní fázi mají zvýšené hladiny izoenzymů MMP-2 a MMP-9 ve vzorcích krve a tkání. MMP-9 se podílí na migraci endotelových buněk a tubulogenezi (počáteční fáze angiogeneze). Bylo prokázáno, že inhibice MMP-9 zpomaluje angiogenezi v lidských mikrovaskulárních endoteliálních buňkách.

Existují důkazy, že exprese MMP-9 a MMP-2 je regulována beta-adrenergními receptory. Zvýšení exprese MMP-2 a MMP-9 způsobené agonisty (epinefrin a norepinefrin) je inhibováno propranololem. Snížení exprese MMP-9 propranololem vede k inhibici tubulogeneze endoteliálních buněk, což je mechanismus antiangiogenního účinku propranololu.

Apoptotické procesy jsou regulovány řadou kapsáz, prokapsáz a proteinů rodiny B-cell lymphom 2 (bcl-2). V proliferativní fázi je u hemangiomů pozorována nízká hladina apoptózy. V involuční fázi se však frekvence apoptózy zvyšuje 5krát a exprese proteinu bcl-2, který inhibuje apoptózu, paralelně klesá. Blokáda beta-adrenergních receptorů propranololem může indukovat apoptózu v různých buňkách: v endoteliálních nebo pankreatických rakovinných buňkách. Je zajímavé, že beta1-selektivní blokátor metoprolol má výrazně méně výrazný apoptotický účinek a beta2-selektivní blokátor butoxamin indukuje apoptózu silněji než propranolol. Indukce apoptózy proto může být dalším možným mechanismem terapeutického účinku propranololu na infantilní hemangiomy.

Přes všechny výhody propranololu se, stejně jako každý lék, neobejde bez nevýhod - vedlejších účinků. Patří mezi ně známá bradykardie, hypotenze, AV blok, bronchospasmus (obvykle u dětí s atopií), Raynaudův syndrom a vzácně i kožní alergické reakce.

Pokud se takové abnormality vyskytnou zpočátku, je to kontraindikace pro užívání propranololu. Proto je před zahájením léčby tímto lékem nutný pečlivý výběr pacientů. Užívání beta-blokátorů je třeba se vyhnout během prvního týdne života, kdy novorozenci postupně dosahují optimálního příjmu mléka a je vysoká pravděpodobnost vzniku spontánní hypoglykémie. Většina kojenců s hemangiomy, kteří jsou léčeni, je starší a má dostatečnou výživu.

Propranolol se používá u malých dětí k různým indikacím (hypertenze, vrozené srdeční vady, supraventrikulární tachykardie, syndrom dlouhého QT intervalu, tyreotoxikóza) v dávce až 8 mg/kg/den. Během léčby hemangiomů propranololem byly pozorovány komplikace, jako je hypotenze, sinusová bradykardie a hypoglykémie, které neměly závažný klinický význam, ale naznačovaly potřebu pečlivého sledování a monitorování všech kojenců s hemangiomy léčených propranololem. Možné nežádoucí účinky propranololu mají mnohem menší klinický význam ve srovnání se závažným nežádoucím účinkem (spastická diplegie) dříve používaných antiangiogenních léků, jako je interferon-a. Nežádoucí účinky spojené s kortikosteroidní terapií jsou také dobře známé.

Navrhovaný dávkovací režim propranololu – 2–3 mg/kg ve 2–3 dávkách – nezohledňuje individuální charakteristiky pacientů. Stupeň biotransformace propranololu se u jednotlivých pacientů významně liší, a proto se při předepisování stejné dávky léku mohou koncentrace od sebe lišit 10–20krát. To je dáno tím, že propranolol je metabolizován za účasti izoenzymu cytochromu B-450 CYP2D6, který má genetický polymorfismus. Celá populace se dělí na pomalé, rychlé a normální metabolizátory. Mutace v genu CYP2D6 může vést k absenci syntézy tohoto enzymu, syntéze defektního proteinu, který nemá žádnou aktivitu, nebo ke snížené aktivitě. Prevalence pomalých metabolizátorů mezi různými etnickými skupinami se značně liší. Je známo, že v evropské populaci, včetně Rusů, tvoří 5–10 %.

Klinický význam pomalého metabolismu spočívá v zesílení účinku propranololu předepisovaného v běžných terapeutických dávkách a mnohem častějším a časnějším (v důsledku snížené clearance) rozvoji nežádoucích účinků, jako je hypotenze, bradykardie, atrioventrikulární blok a bronchospasmus.

Extenzivní metabolizátoři CYP2D6 jsou nositeli mutantní alely, která je duplikací genu CYP2D6.

U takových pacientů je třeba očekávat snížení terapeutického účinku v důsledku zrychlené biotransformace a eliminace léčiva, proto by jim měl být propranolol předepsán ve zvýšené dávce 3 mg/kg nebo častěji - 4krát denně.

Avšak i při normální úrovni metabolismu propranololu vede jeho dlouhodobé užívání ke snížení biotransformace léčiva, což je doprovázeno prodloužením doby jeho poločasu eliminace. Proto by měla být frekvence podávání léku snížena nebo dávka snížena na 1/4-1/2 počáteční dávky. Proto by bylo vhodné stanovit počáteční aktivitu CYP2D6 u pacientů s infantilním hemangiomem před předepsáním propranololu, což umožní identifikovat skupiny osob s pomalým, rychlým a normálním metabolismem propranololu a zvolit dávkovací režim vhodný pro daného pacienta s cílem optimalizovat dávku propranololu a jeho terapeutický účinek. Současně, pokud není možné stanovit izoenzymy cytochromu P450, lze léčbu propranololem zahájit počáteční dávkou 1 mg/kg s frekvencí podávání 2krát denně a při absenci významné změny srdeční frekvence, krevního tlaku nebo jiných vedlejších účinků lze dávku zvýšit na doporučenou úroveň 2 mg/kg 3krát denně.

S ohledem na výše uvedené autoři navrhují následující taktiku pro sledování pacientů, kterým je předepsán propranolol.

V prvních 6 hodinách po podání propranololu se každou hodinu monitoruje krevní tlak a puls. Pokud se neobjeví žádné nežádoucí účinky, dítě je propuštěno do domácího ošetření a po 10 dnech je vyšetřeno, poté jednou měsíčně - k posouzení snášenlivosti léku. Současně se měří krevní tlak a puls, hmotnost (k úpravě dávky). Pokud je to možné, provádí se ultrazvukové měření nádoru 60. den léčby. Při každé návštěvě se nádor vyfotografuje. K měření nádoru lze použít i běžný krejčovský metr.

Klinické studie použití propranololu k léčbě infantilního hemangiomu byly provedeny v Ruské dětské klinické nemocnici (Moskva).

Cílem studie je stanovit indikace, vyvinout léčebné režimy, monitorovat farmakoterapii a kritéria účinnosti léčby infantilního hemangiomu blokátory angiogeneze.

Byli vybráni pacienti s infantilním hemangiomem v proliferativním stádiu (45 pacientů od 2 měsíců do 1,5 roku). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s kontraindikacemi k podávání beta-blokátorů.

Všem pacientům zařazeným do studie byl po dobu 6 měsíců předepsán propranolol. Počáteční dávka byla 1 mg/kg/den. V případě mírné regrese nádoru byla dávka zvýšena na 3 mg/kg/den nebo byl navíc předepsán prednisolon a u pacientů starších 1 roku byla provedena endovaskulární okluze.

Před léčbou byl proveden podrobný popis lokálního stavu a fotografování. Po předepsání terapie byl lokální stav hodnocen denně po dobu 7 dnů a poté jednou měsíčně.

Pro stanovení bezpečnosti terapie podstoupili pacienti před předepsáním léčby elektrokardiografii s vyhodnocením srdeční frekvence a atrioventrikulárního vedení. Během prvních 7 dnů byla srdeční frekvence měřena denně a sedmý den byla provedena elektrokardiografie (poté měsíčně). U pacientů starších 10 let byl také sledován krevní tlak a hodnocena funkce zevního dýchání.

V případě bradykardie, atrioventrikulárních bloků II. a III. stupně, arteriální hypotenze a bronchoobstrukce byla léčba ukončena.

Výsledky byly hodnoceny zastavením růstu a zmenšením velikosti hemangiomu, snížením jeho hustoty a jasu barvy, jakož i hojením trofických poruch na povrchu nádoru a absencí negativní klinické dynamiky.

Šestiměsíční léčba byla dokončena u 10 pacientů, u 6 pacientů byla léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům a u 29 pacientů v léčbě pokračuje. U všech pacientů, kteří léčbu dokončili, došlo k úplné regresi hemangiomu, ale u tří pacientů bylo nutné zvýšit dávku propranololu a jeden pacient podstoupil endovaskulární okluzi. U pacientů pokračujících v léčbě se hemangiomy nacházejí v různých stádiích regrese, ale míra regrese se liší. U 11 pacientů je nedostatečná, což si vyžádalo úpravu léčby: zvýšení dávky propranololu (10 pacientů), přidání dalších léčebných metod, včetně podávání kortikosteroidů (3 pacienti) a endovaskulární okluze (5 pacientů).

Naše studie ukazují, že propranolol je dostatečně účinný a bezpečný pro léčbu infantilního hemangiomu a lze jej použít jako lék první volby. Výrazný terapeutický účinek propranololu na růst hemangiomu může být způsoben třemi molekulárními mechanismy: vazokonstrikcí, inhibicí angiogeneze a indukcí apoptózy. Všechny tyto mechanismy se mohou podílet na všech fázích léčby: rané (změna barvy povrchu hemangiomu), střední (zastavení růstu hemangiomu) a pozdní (regrese nádoru). Apoptóza ne vždy vede k úplné regresi hemangiomu a jeho růst se může po ukončení léčby propranololem obnovit. Léčba by měla pokračovat až do ukončení proliferativní fáze hemangiomu. Pro vývoj optimálního dávkovacího protokolu pro každého pacienta jsou zapotřebí další studie.

Prof. Ju. A. Poljajev, Prof. S. S. Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nové možnosti léčby infantilních hemangiomů propranololem // Praktická medicína. 8 (64) prosinec 2012 / Svazek 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]