Nové možnosti léčby infantilních hemangiomů propranololem

Infantilní hemangiom (IG) je běžný benigní vaskulární nádor, který se vyskytuje hlavně u předčasných a ženských kojenců s lokalizací hlavně na hlavě a krku. Výskyt mezi termínovými kojenci je podle různých autorů 1,1-2,6% až 10-12%. Infantilní hemangiom je určen při narození nebo brzy po něm. Charakteristickým znakem infantilního hemangiomu je možnost rychlého růstu během prvních týdnů a měsíců života s vytvořením hrubé kosmetické defekty a porušení životních funkcí.

Hemangiomy jsou součástí velké skupiny vaskulárních anomálií. Během studie této patologie byly vyvinuty různé klasifikace. Tato práce je založena na mezinárodně uznávané praxi klasifikace navržené Mezinárodní společnosti pro studium vaskulárních anomálií (ISSVA), podle které jsou všechny cévní anomálie by měla být rozdělena na cévní nádory a cévní malformace (vrozené vady).

Infantilní hemangiom je nejčastějším vaskulárním nádorem. Vrozené hemangiomy (HH) jsou podobné infantilním hemangiomům. Jejich rysem je maximální intrauterinní růst nádoru, který často při narození dosahuje velkých velikostí a může mít ložiska nekrózy jako projev spontánní regrese, která již byla zahájena.

By zřídka viděné vaskulárních tumorů by měly zahrnovat «metlice» angiom a kaposhiformnye hemangioendotheliomem, mohou být kombinovány s konzumací trombocytopenie (Casa syndrom - Bach - Merritt).

Cévní malformace nejsou obvykle pozorovány při narození nebo maskované u hemangiomů. Pro ně není charakteristický ani spontánní regres, ani rychlý růst. Zvýšená léze je možná během období fyziologického protahování.

Při vývoji infantilní hemangiom prochází čtyřmi fázemi. První fáze (rychlá proliferace) je charakterizována rychlým růstem, růst nádoru se zpomaluje a začíná pomalá fáze proliferace. Během stabilizační fáze nádor neroste, ale během fáze involuce prochází obráceným vývojem.

U většiny pacientů trvá fáze rychlé proliferace od 1 do 4 měsíců, fáze pomalé proliferace - až 6 měsíců, až rok - stabilizační fáze a po roce - fáze involuce.

Patologický růst endotelových buněk hraje klíčovou roli v patogenezi infantilního hemangiomu. V procesu embryogeneze se z mesodermu vytvářejí krevní cévy a krevní buňky. Pod vlivem specifických aktivátorů angiogeneze hemangioblasts diferencovat do mezodermu a nerovnoměrnému kondenzaci, tvoří angiogenních skupiny: Endoteliální buňky tvoří buňky angiogenní vnějšího pásu, a červených krvinek - z vnitřku.

Infantilní hemangiom je odvozen od hemangioblastů. Buňky hemangiomů exprimují markery z hemopoetických a endotelových buněk. Následně diferencované angiogenní skupina se převede na primární cévní trubice (vaskulogeneze), a další růst probíhá již vytvořené vaskulární trubice jejich sdružení v uzavřeném vaskulární sítě (angiogeneze). Normální angiogeneze zcela ukončí porodu a pokračovalo pouze v období rychlého růstu, v některých onemocnění a stavů (ischemie, trauma) jako kompenzační reakci, jakož i v různých patologických stavů (například v tumoru).

Regulace angiogeneze - je komplexní multifaktoriální proces, ale jako hlavní regulační orgány těchto dvou faktorů mohou být identifikovány: VEGF - vaskulární růstový endoteliální faktor, který závisí na fázi a FRF - fibroblastový růstový faktor, který se tyčí ve fázi rychlou proliferací a sníží a poté zcela zmizí fáze stabilizace a involuce.

V 85-90% případů infantilní hemangiomy podstupují spontánní regresi před nástupem školního věku, zatímco ve fázi involuce jsou nádorové markery determinovány markery apoptózy. Mechanizmus nástupu snížení infantilního hemangiomu není jasný. Je známo, že jejich snížení je spojeno se zvýšením počtu žírných buněk a pětinásobným zvýšením počtu apoptotických buněk, z nichž jedna třetina je endotelovými buňkami.

V 10-15% případů infantilních hemangiomů vyžadují zásah do proliferační fázi život ohrožující vzhledem k lokalizaci (respirační trakt), místní komplikace (vředů a krvácení), hrubé kosmetickou vadu a psychické traumatizaci.

Doposud byla terapie infantilního hemangiomu dostatečně standardizovaná - poměrně dlouhá a ve vysokých dávkách byly užívány glukokortikoidy (prednisolon nebo methylprednisolon). S neúčinností hormonální terapie byl předepsán druhý lék, interferon, a s jeho neúčinností, vinkristinem.

Glukokortikoidy jsou zvláště účinné ve fázi ranné proliferace na vysoké úrovni VEGF, což je hlavní cíl pro steroidy. Zabraňují růstu nádoru a snižují jeho velikost. Frekvence stabilizace a neúplné remisie dosahuje 30-60% s prvními známkami zlepšení pouze ve 2-3 týdnu. Přednizolon per os je obvykle podáván v dávce 5 mg / kg po dobu 6-9 týdnů, pak v dávce 2-3 mg / kg po dobu dalších 4 týdnů, střídavý příjem v příštích 6 týdnech. Steroidy s tímto dávkovacím režimem by měly být postupně zrušeny, aby se zabránilo nadledvinové krizi a obnovení růstu hemangiomu.

Interferon alfa-2a nebo 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ jednotek / m2) indukuje časné involuci hemangiomy velkých, blokuje migraci endoteliálních a buněk hladkého svalstva a fibroblastů snížením produkce kolagenu a bazický fibroblastový růstový faktor s prvními příznaky regrese po 2-12 ned. Léčbě.

Účinnost vinkristinu se blíží 100%, když se v dávkovacím režimu 0,05-1 mg / m ² na infuzi jednou týdně s první známky involuce po 3 týdnech léčby.

Při použití standardních léků se však často vyskytují závažné nežádoucí účinky. Při léčbě prednisolonu - katarakty, obstrukční hypertrofické kardiomyopatie, diabetes, steatózy jater; interferon - horečka, myalgie, leukopenie, hemolytická anémie, pulmonitida, intersticiální nefritida; vinkristin - zácpa, bolesti v dolní čelisti, periferní neuropatie, myelotoxicita.

Alternativními způsoby léčby dětských hemangiomů jsou laserová chirurgie, sklerotizující a embolizující látky, cryodestrukce, chirurgie nebo jejich různé kombinace. V těchto případech však není vždy možné dosáhnout požadovaného výsledku.

Z tohoto důvodu byly velmi zajímavé nové informace o slibném činidle pro farmakoterapii vaskulární hyperplazie, propranololu, který byl dlouho znám jako antihypertenzní léčivo.

Propranolol je neselektivní beta-blokátor s antianginózním, hypotenzním a antiarytmickým účinkem. Neselektivní blokování beta-adrenoceptoru, že má negativní chronotropní, dromo-, BATM a inotropní účinky (srdeční frekvence se zpomaluje, inhibuje vedení a dráždivost a snižuje kontraktilitu myokardu).

Za ta léta, propranolol nepoužívá pouze u dospělých k léčbě vysokého krevního tlaku, ale také u dětí s onemocněním srdce pro nápravu vrozených srdečních chorob a arytmií. Při léčbě srdečních onemocnění u dětí zaměstnanců nemocnice v Bordeaux (Francie) v čele s Dr. S. Leaute-Labreze zjistili, že propranolol může inhibovat růst a indukují regresi hemangiomů. Dítě s kombinovaným patologie - obstrukční HCM s přetrvávající nosní hemangiomu v den po začátku léčby propanolu, bylo zjištěno, že nádor se stává měkčí a tmavší.

Dávka kortikosteroidů, která byla použita k léčbě hemangiomu s malým úspěchem, byla snížena, ale nádor pokračoval v poklesu. Po ukončení léčby kortikosteroidy se růst hemangiomu neobnovil a jeho povrch se v 14. Měsíci zcela změnil. život dítěte.

Druhé pozorování v téže nemocnici bylo provedeno u dítěte s povrchním dětským kapilárním hemangiom umístěným na pravé straně hlavy, které neumožnilo otevřít pravé oko. Přes léčbu kortikosteroidy se nádor dále zvyšoval. MRI kromě toho odhalilo přítomnost intraartikulárních struktur, které způsobují stlačení průdušnice a jícnu. Ultrazvuk provedený u pacienta ukázal zvýšení srdečního výdeje, u kterého byla zahájena léčba propranololem v dávce 2 mg / kg / den. O sedm dní později bylo dítě schopno otevřít pravé oko a formace v blízkosti příušnice se výrazně zmenšila. Léčba prednisolonem byla přerušena do 4. Měsíce. života dítěte, nevznikl opět nárůst růstu. Do devátého měsíce. Uspokojivě otevřelo pravé oko a nevzniklo žádné vážné poškození zraku.

Po obdržení písemného informovaného souhlasu od rodičů byl propranolol podán devíti dalším dětem s těžkými nebo deformujícími se kapilárními hemangiomy u dětí. U všech pacientů byla 24 hodin po zahájení léčby pozorována změna barvy u hemangiomů od intenzivně červené až po fialovou a znatelné změkčení léze. Poté hemangiomy pokračovaly v poklesu, až se staly téměř plochými, se zbytkovou telangiectasií pokožky. Nebyly hlášeny žádné systémové nežádoucí účinky.

Pracovníci Dětského klinické nemocnice v Curychu (Švýcarsko) provedl retrospektivní analýzu dat od prosince 2008 do prosince 2009 o účinnosti propranololu jako první linii léčby pro vaskulární hyperplazie, stejně jako její dopad na hemodynamiku. Hodnocení probíhalo v homogenním skupině s proliferující hemangiomy problematické během léčby propranololem (2 mg / kg / den). Problémové hemangiomy byly definovány jako hemangiomy, které nevyhnutelně způsobují funkční nebo kosmetické vady v nepřítomnosti léčby. Pacienti ve věku nejméně 9 měsíců, kteří podstoupili úplné 2-denní nozokomiální vyšetření, byli zařazeni do studie za předpokladu, že nedošlo k předchozí terapii kortikosteroidy. Rodiče pacientů museli souhlasit s užíváním drogy pro nepřímé účely. Kromě léčby propranololem, alternativní nebo adjuvantní léčba nebyla provedena (dvě děti předtím neúspěšně provádí laserovou terapii - jejich nádory nadále zvýšení velikosti).

Výsledkem byla hodnocena na fotografiích s použitím vizuální analogové škály (VAS), na ultrazvukových dat, a pokud je to nutné, oftalmologické vyšetření. Náchylnost k terapii a hemodynamické parametry byly zaznamenány od začátku léčby po dlouhou dobu ve stanovených časech. Do studie bylo zařazeno 25 dětí (průměrný věk 3,6 (1,5-9,1) měsíců). Průměrná doba sledování byla 14 (9-20) měsíců. A 14 pacientů dokončilo léčbu, průměrný věk 14,3 (11,4-22,1) měsíců. S průměrnou dobou léčby 10,5 (7,5-16) měsíců. U všech pacientů po 7 měsících. Pozorovali jsme významné snížení barevné intenzity hemangiomy (až do - 9 VAS) a významné snížení množství hyperplazie (až do - 10 na VAS). Tloušťka lézí detegovaných ultrazvukových, na začátku léčby a po 1 měsíci bylo v průměru 14 (7-28) a 10 mm (5-23) mm. U dětí s lézí periokulární oblastí astigmatismu a tupozrakosti vytvrzuje během 8 týdnů. Celková snášenlivost byla dobrá, tam byly žádné hemodynamické změny. Celkově lze říci, nežádoucí účinky v průběhu léčby propranololem je velmi malá ve srovnání s vážnými vedlejšími účinky kortikosteroidů a interferonu-a (vývoj spastické diplegie s pravděpodobností 25%). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v citlivosti mezi hluboké a povrchní hemangiomů, ale vytváří určitý dojem, že povrchové hemangiomy zanechávají teleangiektazicheskie změn na kůži, zatímco hluboké hemangiomy jsou více pravděpodobné, že zcela zmizí.

U dvou ze 14 pacientů, kteří podstoupili léčbu, byl pozorován mírný opětný růst a ztmavnutí hyperplasie 8 týdnů po ukončení léčby. Tito pacienti byli znovu léčeni propranololem 11 a 8,5 měsíce. Resp. S úspěšným výsledkem. Zdá se, že relapsy se vyskytly v přibližně 20 až 40% případů. Je pozoruhodné, že re-růst hemangiomů po ukončení léčby byl rovněž pozorován u dětí starších než 12-14 měsíců., T. E. V době, kdy se předpokládá, že šíření fáze hyperplazie k již byly dokončeny. Tento neočekávaný jev může naznačovat, že propranolol inhibuje přirozený růst hemangiomů. Známky ukazující na možnost obnovení růstu po přerušení léčby dosud nejsou známy. Nicméně recidivy hemangiomů se obvykle vyskytují snadno a pacienti dobře reagují na opakovanou léčbu.

Striktní kritéria výběru se liší od výzkumu švýcarských lékařů, který popsal skupiny pacientů různého věku, kteří měli různé stadia a proudy hemangiomů a kteří dostávali alternativní terapii společně s propranololem. Bylo potvrzeno vynikající účinek a dobrá snášenlivost propranololu a bylo navrženo ho používat jako lék první linie pro léčbu dětských hemangiomů.

J. Goswamy a kol. Hlásilo užívání propranololu (2 mg / kg / den, rozdělených do 3 dávek) u 12 dětí (9 dívek) s průměrným věkem 4,5 měsíce po dobu 1-9 týdnů. (v průměru 4 týdny), kteří byli dříve léčeni kortikosteroidy jako léčba první linie. Nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky při léčbě propranololu, s výjimkou přechodné bradykardie u jednoho pacienta, který zmizel sám. Autoři se domnívají, že propranolol může být preferovanou možností léčby infantilního hemangiomu jako léku první linie.

Podobné výsledky získaly YBJin et al. V prospektivní studii o použití propranololu jako léku první linie pro léčbu infantilního hemangiomu u 78 dětí s průměrným věkem 3,7 měsíce (1,1-9,2 měsíce). Terapie trvala v průměru 7,6 měsíce (2,1-18 měsíců). Po týdnu léčby byla regrese hemangiomu pozorována v 88,5% případů a po 1 měsíci. - v 98,7%. Před léčbou se vyskytla ulcerace hemangiomů u 14 pacientů po dvou měsících. Ošetření propranololem. Slabé vedlejší účinky propranolu byly v 15,4% případů, opakovaný růst hemangiomů po přerušení léčby - u 35,9%.

A. Zvulunov a kol. Zaznamenaly výsledky léčby propranololem (2,1 mg / kg / den, v rozmezí 1,5 až 3 mg / kg / den, po dobu 1-8 měsíců, v průměru 3,6 měsíce.) 42 nemocných dětí 7 až 12 měsíců) s hemangiomy v postproliferační fázi. Index vizuální škály hemangiomů v důsledku léčby se snížil ze 6,8 na 2,6 (p <0,001). Před zahájením léčby se hodnota tohoto indikátoru snížila v měsíci o 0,4% a při léčbě propranololem o 0,9% (p <0,001). Nežádoucí účinky byly nepatrné a byly pozorovány u 4 pacientů: 2 pacientky s přechodnými poruchami spánku, 1 přechodné dyspnoe a 1 ospalost. V žádném případě nebylo nutné přerušit léčbu propranololem. Na základě těchto výsledků autoři vytvořit rozumný závěr, že propranolol je jediná účinná při léčbě hemangiomů a lze ji doporučit jako první linii lék pro léčbu infantilních hemangiomů nejen jaderných zbraní, ale také v postproliferativnoy fázi.

Tak, podle literatury, výsledky použití propranololu s infantilní hemangiom starší 3 let mluví o zřejmých výhod tohoto léku, než dříve použit prednisolon, interferon, vinkristin:

• suspenze nejen růstu, ale také snížení velikosti nádoru se 100% výsledkem;
• první známky zlepšení (změny barvy a hustoty nádoru) již v první den léčby;
• významné snížení časového průběhu přirozeného průběhu infantilního hemangiomu;
• možnost zrušení glukokortikoidů;
• méně trvání léčby;
• vzácné a opakované recidivy;
• menší počet a snadnost nežádoucích účinků;
• nízká cena léku;
• vícesměrný mechanismus účinku.

Zvažme podrobněji mechanismus účinku propranololu. Propranolol způsobuje vazokonstrikci hemangiom. Jak je dobře známo, že je regulována různými endogenních faktorů, z nichž klíčovou roli autonomního nervového systému neurotransmiterů adrenalinu, který může způsobit vasokonstrikci aktivací beta1-adrenergní receptory nebo vasodilataci aktivací receptorů beta2-adrenergního receptoru. V závislosti na parciálním tlaku kyslíku a oxidu uhličitého cévního tonu je zvýšené nebo snížené. Kromě toho, tón je regulován a dalších mediátorů, které buď škrtí plavidla (endothelin-1, angiotensin II, vasopresin), nebo je expandující (prostacyklinu, oxid dusnatý a dopaminu).

Vasodilatační účinek adrenalinu způsobené beta2-adrenoceptoru aktivace zprostředkované kaskády biochemických přenosového signálu. Adrenalin-aktivované beta2 receptory interagují s Gs-proteinem v endotelových buňkách. Tento trimerní GTP-vazebný protein v interakci s receptorem se rozkládá při teplotě a-podjednotky, která je aktivována výměna HDP pro GTP, a beta-gamma-podjednotky (může vlastnit vnitřní aktivitu), a-podjednotka interaguje s membránou enzymu adenylátcyklázy. Adenylátcyklázy katalyzuje konverzi ATP na cyklický AMP (cAMP), který slouží jako druhý posel a aktivuje protein kinázy A (cAMP-dependentní kináza A). Aktivované katalytické podjednotky A-kinázy pak fosforylují různé proteiny, které jsou jejími substráty. To přenáší fosfátovou skupinu z ATP na specifický aminokyselinový zbytek (řada nebo threonin). V endotelových buňkách, aktivované A-kinázy stimuluje NO-syntázy, což vede ke zvýšené produkci NO a uvolňování. NO difunduje do buněk hladkého svalstva, zase aktivuje rozpustnou guanylátcyklázu, který katalyzuje tvorbu cyklického guanosin monofosfátu (cGMP). Poslední aktivuje protein kinázu G, což vyvolává vaskulární relaxaci fosforylací myosinu.

Propranolol inhibuje vazodilatační účinek adrenalinu blokováním beta2-adrenoreceptorů. V důsledku zúžení cév se krevní tok v nádoru snižuje, barva nádoru se změní a jeho intenzita se stává (mírnější) 1-3 dny po zahájení léčby.

1. Vasodilatace. Kontrola vaskulárního tónu, beta-adrenergní agonista způsobuje vazodilataci uvolněním NO. Naproti tomu beta-adrenergní antagonisté, jako je propranolol, způsobují vazokonstrikci (inhibicí syntézy a uvolňováním NO).
2. Angiogeneze. Beta-adrenergní agonisty stimulují syntézu pro-angiogenních faktorů (růstové faktory (VEGF a bFGF) a matrix metaloproteináz (MMP-2 a MMP-9)) a aktivaci pro-angiogenní kaskády (ERK / MAPK), který je doprovázen zvýšenou angiogenezí. Propranolol snižuje hladinu proangiogenní proteinem a inhibuje kaskádu ERK / MAPK, který je doprovázen poklesem angiogeneze.
3. Apoptóza. Beta-adrenergní agonisté inhibují apoptózu src. Naproti tomu beta-blokátory indikují apoptózu.

Propranolol také snižuje expresi VEGF. V proliferační fázi tvorby hemangiomů zvyšuje kolagenázu IV, proangiogenní faktory, vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a, v menší míře, fibroblastového růstového faktoru. Při involuci hemangiomu klesá jejich tvorba. Tkáňový inhibitor metaloproteinázy (TIMP), je exprimován pouze ve fázi involuce hemangiomů. Když hypoxie zvyšuje expresi VEGF v důsledku zvýšení transkripčního faktoru, hypoxií indukovatelný HIF-la: nedostatek kyslíku vede ke zvýšení intracelulární koncentrace HIF-la v aktivní formě. HIF-la indukuje transkripci genu VEGF, což vede ke zvýšené proliferaci endoteliálních buněk a okolní vylučované proteázy (metaloproteázy), které jsou nezbytné pro reorganizaci extracelulární matrice diferenciačních koordinace vaskulárních buněk (endoteliální buňky, buňky hladkého svalstva, pericytů) a angiogeneze. Nově vytvořené cévy zvýšení dodávky kyslíku, což vede k poklesu v aktivní formě HIF-la úrovně a následné exprese VEGF. V důsledku toho dochází k fyziologickému mechanismu regulace angiogeneze při změně parciálního tlaku kyslíku.

Důležité je, že exprese VEGF je řízena nejen parciální tlak kyslíku (za pomoci HIF-la), ale i na adrenergní stimulaci. Bylo prokázáno, že epinefrin a norepinefrin mohou indukovat expresi VEGF. Src - je mediátorem proteinkinázy A, který patří do rodiny cytoplazmatické tyrosin kinázy podílí na kaskádě signální transdukce extracelulárních signálních-dependentních kináz (ERK) / mitogenstimuliruemyh proteinových kináz (MAPK). ERK a MAPK jsou serin / threonin kinázy fosforylují transkripční faktory, které regulují nukleární expresi mnoha genů podílejících se na regulaci proliferace. VEGF samotný má pro-angiogenní účinky, alespoň částečně způsobené aktivací ERK / MAPK kaskádě. Při stimulaci proliferace beta2-adrenoceptoru endoteliálních buněk může být aktivován dvěma různými mechanismy: zvýšení aktivity signální dráhy ERK / MAPK (pravděpodobně src, non-buněčný receptor) a indukci uvolňování VEGF, které samo o sobě může aktivovat kaskádu ERK / MAPK . Proto beta-blokátory, jako je propranolol, snížení exprese VEGF, inhibici angiogeneze. Vezmeme-li v úvahu, že endotheliální porucha proliferace buněk je rozhodující v patogenezi hemangiomů, schopnost inhibovat beta-blokátory VEGF aktivity může být vysvětlena jejich výrazným účinkem na proliferaci hemangiomů. Je zajímavé si všimnout, že podobný efekt byl pozorován u kortikosteroidy jsou stále používány k léčbě hemangiomů.

Další vlastností beta-blokátorů, je jejich vliv na aktivitu matrixových metaloproteináz (MMP), které se týkají rozpustných a membránu vázaných proteáz katalyzovat degradaci a transformaci proteinů extracelulární matrix. Hrají klíčovou roli ve fyziologických a patofyziologických procesů, jako je proliferace buněk, jejich migrace a adheze, embryogeneze, hojení ran a angiogeneze účastní růstu nádoru a metastáz. Za fyziologických podmínek je aktivita MMP je regulována na různých úrovních: transkripce, aktivace neaktivních prekurzorů (tsimogenov), interakce se složkami extracelulární matrix, a inhibice endogenních inhibitorů, jako je TIMP.

U dětí s hemangiomy v proliferační fázi byly zjištěny zvýšené hladiny izoenzymů MMP-2 a MMP-9 v krevních a tkáňových vzorcích. MMP-9 se podílí na migraci endotelových buněk a tubulogeneze (počáteční fáze angiogeneze). Bylo prokázáno, že inhibice MMP-9 zpomaluje angiogenezi endotelových buněk lidských mikrovesselů.

Existuje důkaz, že exprese MMP-9 a MMP-2 je regulována beta-adrenoreceptory. Zvýšená exprese MMP-2 a MMP-9, způsobená agonisty (epinefrin a norepinefrin), je inhibována propranololem. Snížení propranololové exprese MMP-9 vede k inhibici tubulogeneze endotelových buněk, což je mechanismus antiangiogenního účinku propranololu.

Procesy apoptózy jsou regulovány množstvím kapsas, procapsázy a proteinů rodiny B-buněk lymfomu 2 (bcl-2). Nízká hladina apoptózy je pozorována v proliferační fázi u hemangiomů. Nicméně, ve fázi involuce rychlosti apoptózy se zvyšuje o 5 krát a exprese proteinu bcl-2 inhibuje apoptózu je snížena paralelně. Beta-adrenoceptor blokáda propranololem může indukovat apoptózu v různých buňkách: endotelových buněk nebo rakoviny slinivky břišní. Je zajímavé, že beta1 - selektivní blokátor metoprolol má podstatně méně výrazný apoptotický účinek a beta2 - selektivní blokátor butoksamin indukuje apoptózu více ve srovnání s propranololem. Následkem toho může být další možný mechanismus pro terapeutický účinek propranololu proti dětským hemangiomům indukce apoptózy.

Se všemi výhodami propranololu, stejně jako jakýkoli lék, není zbaven nedostatků - vedlejších účinků. Je dobře známo, bradykardie, hypotenze, AV-blok, bronchospazmus (obvykle-atopických dětí), Raynaudův syndrom, zřídka - kožní alergické reakce.

Pokud se takové porušení objeví zpočátku, je to kontraindikace pro jmenování propranololu. Proto je třeba pečlivě zvolit pacienty před zahájením léčby tímto lékem. Užívání beta-blokátorů by se mělo zabránit během prvního týdne života, kdy novorozence postupně dosáhnou optimální úrovně příjmu mléka a výskyt spontánní hypoglykémie je vysoký. Většina dětí s léčenými hemangiomy je starší a má dostatečný výživový stav.

Propranolol se používá u malých dětí pro různé indikace (hypertenze, vrozených srdečních vad, supraventrikulární tachykardie, prodlouženého QT intervalu syndrom, hypertyreóza) v dávce 8 mg / kg / den. Při léčbě hemangiomů propranolol pozorovány komplikace, jako je hypotenze, bradykardie a sinus hypoglykemie, který neměl vážný klinický význam, ale poukázal na nutnost pečlivého sledování a monitorování všech dětí s propranolol k léčbě hemangiomů. Možné bungy účinky propranolol jsou mnohem minimální klinický význam ve srovnání s vážnými vedlejšími účinky (spastickou diplegie) dříve používané antiangiogenní léky, jako je interferon-a. Také dobře známé nežádoucí účinky jsou vlastní léčby kortikosteroidy.

Navrhovaný dávkový režim propranololu - 2-3 mg / kg ve 2-3 dávkách - nezohledňuje individuální charakteristiky pacientů. Stupeň biotransformace propranololu se významně liší u různých pacientů a v souvislosti s tím, když se podává stejná dávka léčiva, mohou být získány koncentrace, které se vzájemně liší o faktor 10-20. To je způsobeno tím, že propranolol je metabolizován za účasti izoenzýmu CYP2D6 cytochromu B-450, který má genetický polymorfismus. Celá populace je rozdělena na pomalé, rychlé a normální metabolizátory. Výsledkem mutace genu CYP2D6 může být nedostatek syntézy tohoto enzymu, syntéza defektního proteinu bez aktivity nebo se sníženou aktivitou. Převládání pomalých metabolizátorů mezi různými etnickými skupinami se značně liší. Je známo, že v evropské populaci, včetně mezi Rusy, je 5 až 10% z nich.

Klinický význam pomalého metabolismu - v zesílení účinku přiřazený obvyklých terapeutických dávek propranolol a mnohem častější a brzy (v důsledku poklesu clearance) rozvoji nežádoucích účinků, jako je hypotenze, bradykardie, AV-blok a bronchospasmus.

Rychlé metabolizátory pro CYP2D6 jsou nosiči mutantní alely, což je zdvojnásobení (duplikace) genu CYP2D6.

U těchto pacientů je třeba očekávat pokles terapeutického účinku v důsledku zrychlené biotransformace a eliminace léku, proto by měl být propranolol podáván ve zvýšené dávce 3 mg / kg nebo častěji 4krát denně.

Nicméně, dokonce i při normální úrovni po delší dobu metabolismu propranolol jeho použití vede ke snížení biotransformace léku, které je doprovázeno zvýšením jeho eliminační poločas období. V souladu s tím by mělo být snížení dávkování nebo snížit dávku na 1 / 4-1 / 2 počáteční hodnoty. Bylo by proto vhodné u pacientů s infantilní hemangiom před předepsáním propranolol stanovení počáteční aktivitu CYP2D6, který bude identifikovat skupinu lidí s pomalým, rychlé a normálního metabolismu propranololu pro výběr vhodného dávkovacího režimu vzhledem k pacientovi za účelem optimalizace dávky propranololu a jeho terapeutický účinek. Zároveň nemožnost stanovení isoenzymy cytochromu P450 může začít léčby propranololem s počáteční dávkou 1 mg / kg, s přijímací frekvence 2 krát denně, a v nepřítomnosti výrazných změn tepové frekvence, krevní tlak nebo jiné vedlejší účinky zvýšit ji doporučenou hladinu 2 mg / kg třikrát denně.

Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem autoři navrhují následující taktiky monitorování pacientů, kterým je předepisován propranolol.

Během prvních 6 hodin po předepisování propranololu se každou hodinu monitoruje krevní tlak a puls. Při nepřítomnosti nežádoucích účinků je dítě uvolněno k domácí léčbě a poté o 10 dnů později, poté jednou za měsíc vyšetřeno, aby zhodnotila snášenlivost léku. V tomto případě se měří krevní tlak a puls, hmotnost (pro úpravu dávky). Pokud je to možné, provádí se ultrazvukové měření nádoru 60. Den léčby. Při každé návštěvě je nádor fotografován. Pravidelná centimetrová páska může být také použita k měření nádoru.

Klinické studie o použití propranololu pro léčbu infantilního hemangiomu byly provedeny v RCCH (Moskva).

Cílem výzkumu - pro stanovení indikace, pracovní režim, monitorování lékové terapie a kritéria pro účinnost při léčení angiogeneze blokátory infantilní hemangiomy.

Pacienti s dětským hemangiomem byli vybráni ve stádiu proliferace (45 pacientů od 2 měsíců do 1,5 roku). Studie nezahrnovala pacienty s kontraindikací k určení beta-blokátorů.

Všem pacientům zařazeným do studie byl předepsán propranolol po dobu 6 měsíců. Počáteční dávka je 1 mg / kg / den. Při nedetekovatelné regresi tumoru byla dávka zvýšena na 3 mg / kg / den nebo byl předepsán prednisolon a u pacientů starších než 1 rok byla provedena endovaskulární okluze.

Před zahájením léčby byl proveden podrobný popis místního stavu a fotografování. Po jmenování terapie po dobu 7 dnů byl lokální stav hodnocen denně, pak jednou měsíčně.

K určení bezpečnosti léčby u pacientů před zahájením léčby byla provedena elektrokardiografie s hodnocením srdeční frekvence a atrioventrikulárním vedením. Během prvních 7 dní. Srdeční frekvence byla měřena denně a na sedmý den byla provedena elektrokardiografie (dále jen - měsíčně). Pacienti ve věku nad 10 let byli také sledováni pro arteriální krevní tlak a funkci externího dýchání.

Při rozvoji bradykardie, atrioventrikulárních blokád II-III stupňů, arteriální hypotenze a bronchiální obstrukce byla léčba přerušena.

Výsledky byly vyhodnoceny zastavením růstu a snížením velikosti hemangiomu, snížením jeho hustoty a jasnosti, stejně jako hojení trofických poruch na povrchu nádoru a nepřítomnost negativní klinické dynamiky.

Šestiměsíční léčba byla ukončena u 10 pacientů, u 6 pacientů byla léčba přerušena z důvodu nežádoucích účinků, v roce 29 pokračovalo léčba. Všichni pacienti, kteří ukončili léčbu, měli úplnou regresi hemangiomu, ale tři pacienti potřebovali zvýšení dávky propranololu a jeden měl endovaskulární okluzi. Při pokračující léčbě jsou hemangiomy v různých stádiích regrese, avšak míra regrese se mění. U 11 pacientů, nestačí, že korekce nutná léčba: zvyšování dávky propronalola (10 pacientů), přidáním dalších terapie, cílové kortikosterioidov (3 pacienti) a endovaskulární okluze (5 pacientů).

Jako výsledek našich studií lze usoudit, že propranolol je účinný a dostatečně bezpečný při léčbě infantilního hemangiomu a může být použit jako první-line preparát. Výrazný terapeutický účinek propranololu proti růstu hemangiomů může být způsoben třemi molekulárními mechanismy: vazokonstrikce, inhibice angiogeneze a indukce apoptózy. Mohou být všechny zapojeny do všech stádiích léčby: časný (změna v povrchové barvě hemangiomy), meziproduktu (zastavení růstu hemangiomu) a pozdní (regresi nádoru). Apoptóza nevede vždy k úplné regresi hemangiomu a po ukončení léčby propranololem může jeho růst pokračovat. Léčba by měla trvat až do dokončení proliferační fáze hemangiomu. Aby byl vyvinut protokol pro optimální dávkování u každého pacienta, je zapotřebí dalšího výzkumu.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Zlato. Vědy AA Mylnikov, Cand. Zlato. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nové možnosti léčby infantilních hemangiomů pomocí propranololu / Praktická medicína. 8 (64) Prosinec 2012 / svazek 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]