Nedostatek proteinu S

Deficit proteinu S je vzácné onemocnění charakterizované sníženou aktivitou proteinu S, plazmatické serinové proteázy se složitými rolemi v koagulaci, zánětu a apoptóze.[ 1 ] Protein S je antikoagulační protein objevený v Seattlu ve státě Washington v roce 1979 a pojmenovaný po městě. Protein S usnadňuje působení aktivovaného proteinu C (APC) na aktivovaný faktor 5 (F5a) a aktivovaný faktor 8 (F8a). Deficit proteinu S charakteristicky vykazuje neschopnost kontrolovat srážení krve, což vede k nadměrné tvorbě krevních sraženin (trombofilie) a žilní tromboembolii (VTE).[ 2 ] Deficit proteinu S může být zděděný nebo získaný. Získaný deficit je obvykle způsoben onemocněním jater, nefrotickým syndromem nebo deficitem vitaminu K. Dědičný deficit proteinu S je autozomálně dominantní znak. Trombóza se vyskytuje jak u heterozygotního, tak u homozygotního genetického deficitu proteinu S.

Epidemiologie

Vrozený deficit proteinu S je autozomálně dominantní s variabilní penetrací. Roční incidence žilní trombózy je 1,90 % s průměrným věkem projevů 29 let. Deficit proteinu S se může vyskytnout i v homozygotním stavu a u těchto jedinců se vyvine purpura fulminans. Purpura fulminans se objevuje v novorozeneckém období a je charakterizována trombózou malých cév s kožní a subkutánní nekrózou. Výskyt mírného vrozeného deficitu proteinu S se odhaduje na 1 z 500 jedinců. Závažný deficit proteinu S je vzácný a jeho prevalence v běžné populaci zůstává neznámá kvůli obtížné diagnostice tohoto stavu.

Deficit proteinu S je u zdravých jedinců bez anamnézy žilní tromboembolie vzácný. Ve studii zdravých dárců krve byla zjištěna prevalence familiární formy deficitu proteinu S mezi 0,03 a 0,13 %. [ 3 ] Při vyšetření vybrané skupiny pacientů s anamnézou recidivující trombózy nebo rodinnou anamnézou se závažností trombózy se incidence deficitu proteinu S zvýšila na 3–5 %. [ 4 ], [ 5 ]

Studie uvádějící klinický význam souvislosti mezi hladinami proteinu S a rizikem žilní tromboembolie naznačují snížení prahové hladiny proteinu S potřebné pro diagnózu. To by následně změnilo prevalenci onemocnění. [ 6 ] Data z amerických a evropských studií neodhalila rozdíly v prevalenci deficitu proteinu S. Prevalence deficitu proteinu S je však vyšší v japonské populaci: u pacientů s VTE je 12,7 % a v běžné populaci přibližně 0,48–0,63 %. [ 7 ]

Deficit proteinu S je u zdravé populace vzácný. Ve studii s 3 788 jedinci byla prevalence familiárního deficitu proteinu S 0,03 až 0,13 %. U pacientů s rodinnou anamnézou trombózy nebo opakované trombózy se incidence deficitu proteinu S zvyšuje na 3 až 5 %.

Příčiny nedostatku proteinu S

Deficit proteinu S může být vrozený nebo získaný. Mutace v genu PROS1 způsobují vrozený deficit proteinu S. [ 8 ] Většina mutací PROS jsou bodové mutace, jako jsou transverzní mutace, které produkují předčasný stop kodon a vedou tak ke zkrácení molekuly proteinu S. [ 9 ], [ 10 ] Bylo popsáno více než 200 mutací PROS, které mohou vést ke třem různým formám deficitu proteinu S:

• Typ 1: Kvantitativní vada charakterizovaná nízkými hladinami celkového proteinu S (TPS) a volného proteinu S (FPS) se sníženou aktivitou proteinu S.
• Typ 2 (také známý jako typ 2b): snížená aktivita S proteinu s normálními hladinami antigenů TPS a FPS.
• Typ 3 (také známý jako typ 2a): kvantitativní vada charakterizovaná normálními hladinami TPS, ale sníženými hladinami FPS a aktivitou proteinu S.

Deficit proteinu S je autozomálně dominantní onemocnění. Mutace v jedné kopii u heterozygotních jedinců způsobují mírný deficit proteinu S, zatímco jedinci s homozygotními mutacemi mají těžký deficit proteinu S.

Příčiny získaných výkyvů hladin proteinu S mohou být:

• Léčba antagonisty vitaminu K.
• Chronické infekce.
• Těžké onemocnění jater.
• Systémový lupus erythematodes.
• Myeloproliferativní onemocnění.
• Nefritický syndrom.
• Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC). [ 11 ]
• Riziko žilní tromboembolie (VTE) je také zvýšené u pacientů užívajících perorální antikoncepci a u těhotných žen.[ 12 ],[ 13 ]

Patogeneze

Protein S je neenzymatický kofaktor proteinu C při inaktivaci faktorů Va a VIIIa a má svou vlastní antikoagulační aktivitu nezávislou na proteinu C.

Protein S, stejně jako protein C, je závislý na vitaminu K a syntetizuje se v játrech. V krevním řečišti existuje ve dvou formách: volný protein S a protein S vázaný na složku komplementu C4. Normálně je 60–70 % proteinu S vázáno na složku komplementu C4, regulátor klasické metabolické dráhy komplementu. Úroveň vazby proteinu S na složku komplementu C4 určuje obsah volného proteinu S. Pouze volná forma proteinu S slouží jako kofaktor pro aktivovaný protein C (APC).

Normálně je hladina proteinu S v plazmě 80–120 %. Během těhotenství je hladina volného i vázaného proteinu S snížena a v pooperačním období dosahuje 60–80 % a nižší.

Deficit proteinu S se dědí autozomálně dominantním způsobem. Nositelé genové mutace jsou často heterozygotní, homozygotní nositelé jsou vzácní. Bylo zjištěno, že gen pro protein S se nachází na chromozomu 3. V současné době je známo až 70 mutací genu pro protein S. Dědičný deficit proteinu S může být 2 typů:

• Typ I - snížení hladiny volného proteinu S spojeného s C4 složkou komplementu v rámci normálních mezí;
• Typ II - snížené hladiny volného a vázaného proteinu S. Podle výzkumníků je frekvence potratů 16,5 %. Mrtvě narozená dítěta jsou častější než potrat v raných fázích těhotenství.

Heterozygotní deficit plazmatického proteinu S predisponuje k žilní tromboembolii a je podobný deficitu proteinu C z hlediska genetiky, prevalence, laboratorních testů, léčby a prevence. Homozygotní deficit proteinu S může způsobit neonatální purpuru fulminans, která je klinicky nerozlišitelná od homozygotního deficitu proteinu C. Získaný deficit proteinu S (a proteinu C) se vyskytuje při diseminované intravaskulární koagulaci, léčbě warfarinem a podávání L-asparaginázy. Diagnóza se stanoví detekcí celkového a volného antigenu proteinu S. (Volný protein S je forma, která není asociována s proteinem C4b.)

Symptomy nedostatku proteinu S

Příznaky u pacientů s heterozygotním deficitem proteinu S a mírně sníženou aktivitou proteinu S se mohou lišit v závažnosti. Téměř polovina všech jedinců s deficitem proteinu S se rozvine před 55. rokem věku.[ 14 ] Žilní trombotické příhody (VTE), včetně parenchymálních trombů, hluboké žilní trombózy (DVT), plicní embolie (PE) a predispozice k DIC, jsou běžnými klinickými projevy, přičemž někteří pacienti také trpí trombózou mozkové, splanchnické nebo axilární žíly. U některých žen může být ztráta plodu jediným projevem deficitu proteinu S. Přibližně polovina těchto recidivujících epizod VTE se vyskytuje při absenci obecných rizikových faktorů trombózy. Variabilita rizika trombotických příhod u nositelů mutací proteinu S může být způsobena různými funkčními důsledky mutací PROS1, neúplnou penetrací genu, vystavením rizikovým faktorům trombozy a environmentálními nebo jinými genetickými vlivy.[ 15 ] Rodinná anamnéza trombózy naznačuje hereditární trombofilii. Trombóza před 55. rokem věku nebo recidivující trombóza naznačuje hereditární trombofilní onemocnění, jako je deficit proteinu S.

Závažný deficit proteinu S, který je důsledkem vrozených homozygotních mutací, se u novorozenců projevuje krátce po narození a má charakteristický vzorec purpura fulminans. Postižení jedinci se bez včasné diagnózy a léčby jen zřídka dožijí dětství.

Diagnostika nedostatku proteinu S

Diagnostické testování deficitu proteinu S se provádí pomocí funkčních testů, včetně koagulačních testů a enzymově vázaného imunosorbentního testu (ELISA), ke stanovení hladin aktivity proteinu S.[ 16 ]

S-antigenní protein

Antigen proteinu S lze detekovat jako celkový antigen nebo jako volný antigen proteinu S. Volná forma proteinu S je funkčně aktivní. Volný i celkový protein S lze měřit pomocí ELISA.

Funkční protein S

Funkční testy na protein S jsou nepřímé a spoléhají na prodloužení srážlivosti krve v důsledku tvorby aktivovaného proteinu C (APC) a jeho funkce v testu.

Mnoho onemocnění snižuje hladinu proteinu S v krvi, a to jak v antigenních, tak i funkčních testech. Patří mezi ně:

• Nedostatek vitaminu K.
• Onemocnění jater.
• Antagonismus s warfarinem snižuje hladiny proteinu S.
• Akutní trombóza.
• Těhotenství.

Hladiny plazmatického proteinu S se liší v závislosti na věku, pohlaví a genetických nebo získaných faktorech, jako je hormonální stav nebo metabolismus lipidů.[ 17 ] Hladiny celkového a volného proteinu S jsou u žen nižší než u mužů, ačkoli hladiny celkového proteinu S s věkem rostou a u žen je to výraznější v důsledku hormonálních abnormalit. Hladiny volného proteinu S nejsou věkem ovlivněny. Nejdůležitější je, že falešně nízký funkční protein S lze pozorovat u pacientů s faktorem V Leiden, což je porucha, která zhoršuje funkci proteinu C. K dispozici je několik nových komerčních testů pro přesnou detekci deficitu proteinu S ve faktoru V Leiden po naředění testované plazmy.[ 18 ],[ 19 ]

Deficit proteinu S je Mezinárodní společností pro trombózu a hemostázu (ISTH) klasifikován do tří fenotypů na základě volného a celkového antigenu proteinu S a funkční aktivity proteinu S, jak je popsáno v etiologické části.

Deficit typu 2 je vzácný. Typy 1 a 3 jsou nejčastější.

Testy celkového proteinu S mají vynikající výsledky, ale nemohou detekovat deficit proteinu S typu 2 a 3. Testy volného proteinu S mohou být užitečnou alternativou, i když postrádají reprodukovatelnost. Měření aktivity kofaktoru APC lze použít jako nepřímý indikátor deficitu proteinu S, i když tyto testy mají vysokou míru falešně pozitivních výsledků.

Mutační analýza genu PROS1 může být důležitá v diagnostice deficitu proteinu S a ISTH udržuje registr zdokumentovaných mutací.

Analýza hemostázy (podle ISTH): Diagnóza mutací PROS1 se provádí pomocí sekvenování DNA nebo amplifikace polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a analýzy s následnou gelovou elektroforézou.

Léčba nedostatku proteinu S

Pacienti s deficitem proteinu C a S jsou refrakterní na heparin sodný a antiagregační látky. U akutních trombotických komplikací je však opodstatněné použití heparinu sodného a poté nízkomolekulárních heparinů. Jako zdroj proteinů C a S se používá čerstvá zmrazená plazma v kombinaci s heparinem sodným. Warfarin se u trombofilie dlouhodobě užívá mimo těhotenství.

Deficit proteinu S se léčí při akutní žilní tromboembolii. U asymptomatických nosičů bez trombotických příhod lze použít profylaxi. Léčba akutní trombózy je stejná jako u všech akutních epizod žilní tromboembolie, v závislosti na závažnosti onemocnění a hemodynamické stabilitě. Léčba žilní tromboembolie (VTE) spočívá v antikoagulační terapii, jako je heparin (nízkomolekulární heparin nebo nefrakcionovaný), antagonista vitaminu K nebo přímý perorální antikoagulant (DOAC). Počáteční léčba heparinem může zahrnovat intravenózní nefrakcionovaný heparin nebo subkutánní nízkomolekulární heparin (LMWH). Heparin by měl být podáván po dobu nejméně pěti dnů, následovaný antagonistou vitaminu K nebo přímým perorálním antikoagulanciem (DOAC). [ 20 ]

Pacienti s vrozeným deficitem proteinu S obvykle dostávají antikoagulační léčbu po delší dobu, dokud se koagulační aktivita nestabilizuje po dobu alespoň dvou po sobě jdoucích dnů. Profylaktická antikoagulační léčba warfarinem pokračuje 3–6 měsíců po trombotické příhodě a měla by být prodloužena u pacientů se souběžnými poruchami krvácivosti.[ 21 ] Celoživotní léčba se doporučuje, pokud je první trombotická epizoda život ohrožující nebo se vyskytuje na více nebo neobvyklých místech (např. mozkové žíly, mezenterické žíly). Celoživotní antikoagulační léčba se nedoporučuje, pokud je trombotická příhoda vyvolána závažnou událostí (trauma, chirurgický zákrok) a trombóza není život ohrožující nebo postihuje více nebo neobvyklá místa.

Profylaktická léčba by měla být podávána také pacientům s deficitem proteinu S, kteří jsou vystaveni rizikovým faktorům trombotických příhod, jako je cestování letadlem, chirurgický zákrok, těhotenství nebo prodloužená imobilizace. Během těhotenství by pacientky v prvním trimestru nebo po 36. týdnu měly být léčeny nízkomolekulárním heparinem spíše než warfarinem, aby se snížilo riziko krvácení u plodu a matky.[ 22 ]