Současný pohled na patogenetické mechanismy hyperurikémie

Dna je systémové tofální onemocnění charakterizované ukládáním krystalů monourátu sodného v různých orgánech a tkáních a následným zánětem u jedinců s hyperurikémií způsobenou faktory prostředí a/nebo genetickými faktory. Patogeneze dny je založena na poruše metabolismu kyseliny močové (purinů) a zvýšení obsahu kyseliny močové (UA) v krvi. Základem metabolismu kyseliny močové je její hyperprodukce a snížené vylučování ledvinami. Zároveň pouze 10 % pacientů s primární dnou má poruchy pouze endogenní tvorby kyseliny močové. U ostatních pacientů je hlavním faktorem vzniku hyperurikémie porucha vylučování kyseliny močové ledvinami.

Kromě poškození pohybového aparátu se dna vyznačuje přítomností viscerálních projevů, z nichž jedním je urátová nefropatie. Urátová nefropatie je variantou chronické tubulointersticiální nefritidy, charakterizovaná akumulací krystalů kyseliny močové v intersticiu s rozvojem sekundárního zánětlivého procesu v něm a poškozením epitelu tubulárního aparátu s poruchou jeho funkce a reabsorpčních procesů.

Transport kyseliny močové ledvinami je kaskádou čtyř procesů: glomerulární filtrace, téměř úplná reabsorpce filtrované kyseliny močové, sekrece a postsekretorická reabsorpce v proximálním tubulu. Urát se neváže na bílkoviny, a proto je v glomerulech volně filtrován. Rychlost tubulární sekrece je mnohem nižší než rychlost tubulární reabsorpce, a proto je příspěvek sekretovaného urátu k celkovému množství vyloučeného urátu malý. Téměř 98–100 % filtrované kyseliny močové se reabsorbuje v proximálním tubulu, poté se 50 % filtrovaného urátu resekretuje a poté se reabsorbuje téměř 80 % vyloučeného urátu a nakonec se vyloučí asi 7–10 % filtrovaného urátu. Fáze reabsorpce, sekrece a postsekretorické reabsorpce probíhají v proximálním tubulu. Procesy reabsorpce a sekrece jsou prováděny specifickými molekulami (transportéry) umístěnými na kartáčovém lemu epitelu proximálních tubulů.

Většina transportérů urátů patří do rodiny OAT. Tubulární reabsorpce urátů je prováděna organickým transportérem aniontů (urátový aniontoměnič) identifikovaným jako URAT1 (kódovaný genem SLC22A12). Tento transportér je přítomen pouze u lidí. Četné studie, včetně studií u jedinců s familiární hypourikémií, naznačují mutaci v genu SLC22A12 kódujícím transportér URAT1. Bylo zjištěno, že tito pacienti nemají prakticky žádný vliv probenecidu a pyridinamidu (antituberkulózního léku s antiurikosurickým účinkem) na vylučování kyseliny močové.

Kromě URAT1 existují i další transportéry: URATv1, SLC5A8 kódovaný sodíkový protitransportér, transportéry organických aniontů rodiny OAT (OAT1 a OAT3, OAT2 a OAT4), ABCG2 (transportér urátů ve sběrných tubulech), SLC2A3 (protittransportér sodíku/fosfátu v proximálních tubulech). OAT2 a OAT4 se nacházejí na apikální membráně proximálních tubulů OAT1 a OAT3 na její bazolaterální části, jejich hlavní funkcí je výměna organických aniontů a bikarboxylátu, ale zároveň existují údaje o jejich vlivu na transport urátů.

URATv1 (OATv1), později pojmenovaný GLUT9, kódovaný genem SLC2A9, je napěťově závislý transportér organických iontů, zejména glukózy a fruktózy, a také transportér urátů. Polymorfismus tohoto genu je spojen s hypourikémií, což bylo potvrzeno genetickými studiemi.

Méně prozkoumané jsou mechanismy ovlivňující sekreci kyseliny močové. Porucha sekrece je spojena se změnami v ATP-dependentní pumpě, mutacemi v genu MRP4 kódujícím tvorbu uromodulinu (Tamm-Horsfallův protein, gen ABSG2). Přesný mechanismus, kterým uromodulin ovlivňuje sekreci urátů, je dosud neznámý, možná je spojen se zvýšením reabsorpce sodíku v proximálních tubulech a zároveň kyseliny močové.

Porucha renálních transportérů se zvýšenou reabsorpcí kyseliny močové může vést k hyperurikémii a v konečném důsledku k dně. Řada studií o dysfunkci urátových transportérů identifikovala genetické mutace, přičemž většina těchto studií se zaměřila na přítomnost genetických mutací v urátových transportérech u pacientů s hypourikémií, zatímco otázka přítomnosti mutací u pacientů s hyperurikémií zůstává méně prozkoumána. Za zmínku stojí údaje o aktivaci transportérů URAT1 a GLUT9 stravou bohatou na puriny, arteriální hypertenzí a lokální ischemií, což následně způsobuje zvýšení reabsorpce kyseliny močové. Existují důkazy o poruše apikální tubulární reabsorpce urátů a sodíku prostřednictvím URAT1 s následným rozvojem hyperurikémie pod vlivem diabetické ketoacidózy, intoxikace ethanolaminem, léčby pyrazinamidem, hyperinzulinémie a metabolického syndromu. Porucha renálního vylučování kyseliny močové tedy může být sekundárním procesem v důsledku poškození renálního tubulárního aparátu.

Práci tubulárního aparátu u pacientů s dnou lze posoudit denním vylučováním, clearance, vylučovanou frakcí (EF), reabsorpcí kyseliny močové, vápníku (Ca), fosforu (P) a vylučováním amoniaku. Navíc „standardní“ vyšetření pacienta neumožňuje identifikovat známky renální dysfunkce. Nejjednodušší a nejdostupnější metodou je posouzení clearance kyseliny močové s následným přepočtem na plochu povrchu těla. Naše studie u pacientů s dnou ukázaly poměrně vysokou informační hodnotu tohoto testu pro identifikaci známek urátové nefropatie, takže hodnota clearance kyseliny močové menší než 7 ml/min/1,73 m2 má senzitivitu 90 % a specificitu 66 %.

Doktorandka katedry nemocniční terapie Khalfina Tamila Nilovna. Moderní pohled na patogenetické mechanismy hyperurikémie // Praktická medicína. 8 (64) prosinec 2012 / Svazek 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]