Moderní léčba osteoporózy

V současné době, prevence a léčba osteoporózy jsou založeny na použití dvou hlavních skupin léčiv: stimulace tvorby kostí a inhibice kostní resorpce (antiresorbentů).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Skupiny léčiv používaných při léčbě osteoporózy vyvolané GCS

Léky, které stimulují tvorbu kostí

• Phthomid (probiotická tekutina, monofluorofosfát)
• Anabolické steroidy
• Komplex ossein-hydroxyapatit
• Peptid (1-34) PTH
• Prostaglandin E ₂
• Somatotropní hormon

Léky, které inhibují kostní resorpci (antiresorbenty)

• Vápník
• Vitamin D a jeho aktivní metabolity
• Diuretice tiazidice
• Komplex ossein-hydroxyapatit
• Kalcitonin
• Bisfosfonáty (kyselina etidronová, klodronová, pamidronová, alendronická, tiludronická)
• Anabolické steroidy (nandrolon, stanozolol, oxandrolon, atd.)
• HRT (estrogeny, progestogeny, kombinovaná léčiva atd.)

[10], [11], [12], [13]

Kombinovaná léčba osteoporózy

Experimentální léčiva (antagonisté integrinu, inhibitory protonové pumpy, amylin).

"Ideální" lze považovat za lék, který splňuje následující požadavky:

• zvyšuje BMD různých částí kostry, bez ohledu na věk pacientů (mužů i žen);
• snižuje riziko vzniku a četnosti zlomenin kosterních kostí (primárně zlomeniny krčku stehenní kosti a vertebrálního tělesa);
• nenarušuje normální strukturu kostí;
• nezpůsobuje závažné vedlejší účinky;
• dobře snášen;
• má vhodný způsob použití a dávkování;
• nákladově efektivní;
• dobře kombinuje s jinými léky;
• pozitivní účinek na komorbidity (ateroskleróza atd.).

Standardní hodnocení účinnosti každého antiosteoporotického léčiva u pacienta s revmatologickým profilem (na pozadí komplexní léčby nesteroidními protizánětlivými léky, základními látkami, GCS atd.) By mělo zahrnovat:

• účinnost léčiva při eliminaci syndromu bolesti (charakterizovaná dynamikou syndromu bolesti, vyjádřenou indexem bolesti);
• účinnost léčiva při obnově funkčního stavu pacientů (dynamika artikulárního indexu, Stanfordův zdravotní dotazník, indexy karpální síly, rychlost průchodu 15 m);
• pravděpodobnost nových zlomenin (vyjádřeno v%);
• pravděpodobnost vedlejších účinků s analýzou jejich účinku na orgány a systémy, indikace pro ukončení léčby (%) a negativní vliv na standardní režimy léčby reumatických onemocnění kloubů.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Obnovení rovnováhy vápníku

Univerzálním přístupem k prevenci osteoporózy je obnovení zhoršené rovnováhy vápníku ve směru zvýšení intestinální absorpce a snížení vylučování z těla. Strava s vysokým obsahem vápníku je nezbytnou součástí komplexní léčby. Zdroje vápníku jsou mléčné výrobky (zejména tvrdý sýr, obsahující od 600 do 1000 mg vápníku na 100 g výrobku, stejně jako tavené sýry, v menší míře tvaroh, mléko, zakysaná smetana), mandle, lískové ořechy, vlašské ořechy atd.

Spolu s dietou, pokud existují rizikové faktory pro osteoporózu, je nutná další dávka doplňků vápníku, která může kompenzovat její nedostatek. U pacientů s diagnostikovanou osteoporózou by měl být denní příjem vápníku, který se užívá navíc k jídlu, 1500-2000 mg; pro prevenci osteopenie u pacientů užívajících GCS - 1000-1500 mg a dávky se mohou lišit v závislosti na řadě faktorů.

Nejčastěji se používají následující doplňky vápníku.

Obsah elementárního vápníku v jeho některých solích

Vápníková sůl	Obsah elementárního vápníku, mg / 1000 mg soli
Glycerofosfát	191
Gutunate	90
Uhličitan	400
Laktát	130
Chlorid	270
Citrát	211

Účinnost přípravků s obsahem vápníku závisí na jejich biologické dostupnosti (nejnižší - u chloridů a glukonátu vápenatého, vyšší - u uhličitanu a fosforečnanu, nejvyšší - laktátu a citrátu vápenatého).

Vzhledem k tomu, že ztráta minerálních složek kostní hmotou se v noci zrychluje (cirkadiánní zrychlení resorpčních procesů v kostech), doporučuje se večer užívat doplňky vápníku, které zabrání tomuto procesu ve druhé polovině noci.

Denní dávky vápníku, doporučené pro pacienty, kteří dostávali GCS, s hrozbou rozvoje osteoleniya

Věk	Dávky mg
Děti:
1 rok-10 let ve věku 11-18 let	600-800 1200-1500
Dospělí:
Muži ženy užívající estrogeny dostávali vitamin D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Je třeba mít na paměti, že se zvýšeným příjmem vápníku existuje určité riziko vzniku urolitiázy, která je v korelaci se zvyšováním dávky léku (zejména při použití dávek vyšších než 2000 mg / den). Lékaři by měli těmto pacientům doporučit zvýšení příjmu tekutin (1,2-1,5 l / den).

Absorpce vápníku je podporována laktózou, kyselinou citrónovou, proteinovou dietou, fosforem, hořčíkem. Nadměrné množství tuku, nedostatek bílkovin, hladovění, přísná vegetariánství, nedostatek hořčíku, fosforu a vitamínu D, potraviny s vysokým obsahem kyseliny šťavelové (štěrk, rebarbora, špenát, řepa, čokoláda), onemocnění trávicích orgánů (gastritida, enteritida, kolitida), peptický vřed), onemocnění pankreatu (diabetes mellitus, pankreatitida), žlučníku a žlučových cest, štítné žlázy (struma, tyreotoxikóza, tyreoiditida), gynekologických onemocnění, zejména těch, které jsou spojeny s endokrinní patologií, otorye léky, zejména GKS (prednison, betamethason, dexamethason), levotyroxin atd.

Důležitou roli při optimalizaci léčby pacientů s osteoartritidou s hrozbou rozvoje nebo již rozvinutým osteopenickým syndromem hrají vitamíny.

[21], [22], [23], [24], [25], [26],

Vitamíny v léčbě osteoartrózy a osteopenického syndromu

1. Kyselina askorbová: \ t

• zvyšuje syntézu GCS v těle;
• snižuje vaskulární permeabilitu;
• podílí se na tvorbě hlavní látky pojivové tkáně;
• zvyšuje antihyaluronidázovou aktivitu.

2. Bioflavonoidy:

• kondenzují a snižují propustnost stěn cév, zejména kapilár.

3. Vitamin B ₅ :

• podílí se na buněčných redox reakcích;
• zlepšuje průtok kapilární krve;
• normalizuje sekreční funkci žaludku.

4. Tokoferol (vitamin E):

• zabraňuje oxidaci nenasycených mastných kyselin v lipidech;
• ovlivňuje biosyntézu enzymů;
• zlepšuje funkce cévního a nervového systému.

5. Vitamin D a jeho aktivní metabolity

Jednou z oblastí léčení sekundární osteoporózy je použití hormonální substituční terapie (estrogeny, gestageny nebo kombinovaná léčiva a androgeny.

Mezi estrogeny se nejčastěji používá estradiol buď ve formě esterifikovaných forem (estradiol valerát 20 mg, estradiol sulfát) nebo konjugovaných forem obsahujících estron, který se v těle mění na estradiol a estriol (účinek trvá další 1-2 měsíce). V monoterapii se také používají transdermální formy, například estradiol ve formě 0,1% gelu, jehož jednorázová dávka je 0,05 nebo 0,1, což odpovídá 1 mg estradiolu (denní dávka), který funguje dobře, jako jiné transdermální estrogeny, v dávkách, které jsou vhodné pro léčbu. ženy s hyperkoagulačním syndromem, často se vyskytující na pozadí revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematosus a dalších revmatických onemocnění.

Navíc HRT s estrogenem snižuje riziko koronárních srdečních onemocnění a recidivy infarktu myokardu (50-80%), menopauzálních poruch (90-95% žen), zlepšuje stav svalového tonusu, kůže, snižuje pravděpodobnost hyperplastických procesů v děloze a mléčných žlázách, urogenitální poruchy atd.

Při jmenování hormonálního hormonu estrogen je třeba pamatovat na kontraindikace: indikace anamnézy karcinomu prsu, karcinomu endometria, akutního onemocnění jater, porfyrie, nádorů závislých na estrogenech. Je třeba mít na paměti, že zvýšení hladiny triglyceridů v krvi je kontraindikací k perorálnímu podání léčiv HRT, a to i na pozadí normální hladiny cholesterolu; vzhledem k tomu, že pro transdermální to není. Mezi neutrální stavy ZGT patří: křečové žíly, flebitida, epilepsie, bronchiální astma, systémová onemocnění pojivové tkáně, systémová ateroskleróza.

Odborníci se domnívají, že všechny postmenopauzální ženy užívající GCS by měly užívat HRT v nepřítomnosti kontraindikací a průběh (pro prevenci a léčbu osteoporózy) je 5-7 let.

Muži s gonádovou deficiencí (a v některých případech ženy) mohou být doporučeni hormonální substituční terapií androgeny - testosteron propionát 100–200 mg intramuskulárně 1 krát za 2–4 týdny, testosteron enantát, atd.

Přípravky Gestagen zahrnují: Cykloproginum (1-2 mg estradiol valerátu + 0,5 mg norgestrelu), Klimonorm (2 mg estradiol valerátu + 0,15 mg levonorgestrelu), deriváty 17-OH progesteronu - Klimene (2 mg estradiol valerátu + 1 mg cyproteron acetát), Divin (1-2 mg estradiol acetátu + 10 mg medroxyprogesteronu), implantační dávkové formy atd. Kontraindikací k předepisování léčiv v této skupině je meningiom.

Denzitometrické monitorování během HRT je nutné každé 3 měsíce.

Copiconin (endogenní polypeptid obsahující 32 aminokyselinových zbytků) má také schopnost zabránit úbytku kostní hmoty a ve vysokých dávkách zvyšuje obsah minerálů v kostře. Antiresorpční účinek léčiva je způsoben specifickou vazbou na kalcitoninové receptory exprimované na osteoklastech. Povaha účinku kalcitoninu na trabekulární a kortikální kost, stejně jako jeho účinnost v osteopenických stavech u pacientů s PAD (zejména při podávání GCS) v domácí i zahraniční literatuře, byla až donedávna málo studována.

V současné době se v klinické praxi používají čtyři typy kalcitoninu: přírodní prasečí kalcitonin, syntetický lidský kalcitonin, úhoř a losos. Ten našel široké uplatnění na Ukrajině v různých oblastech medicíny, včetně revmatologie.

Poměrně vysoká účinnost při léčbě osteoporózy lososa kalcitoninu (obchodní název drogy registrované na Ukrajině je Miakalcik®) v kombinaci s doplňky vápníku, vitamíny skupiny D a dieta u pacientů s RZS a osteoporózou je potvrzena výsledky studií provedených na základě kardiologického ústavu. N.D. Strazhesko, URZ.

V poslední době, koncept, že základem působení antiosteoporotických léků je jejich schopnost pozitivně ovlivňovat nejen "množství", ale také "kvalitu" kostní tkáně. Tento koncept se ukázal být obzvláště důležitý pro vysvětlení mechanismů účinku a vysoké klinické účinnosti syntetického lososího kalcitoninu, který je jedním z nejúčinnějších léčiv, jehož anti-osteoporetická aktivita je spojena s potlačením resorpce kosti. Kromě toho, spolu s vysokou antiosteoporotickou aktivitou, má lososí kalcitonin široké spektrum systémových účinků, což činí jeho použití zvláště vhodným pro osteoporózu, která se vyvíjí proti jiným onemocněním, včetně osteoartritidy.

Zvláště zajímavé je studium analgetických účinků kalcitoninu. Imunoreaktivní kalcitonin byl identifikován v mozku, mozkomíšní mok a další hypofýzy. Značený ¹²⁵ 1 kalcitoninu ireverzibilně váže na specifické receptory lokalizované v různých mozkových struktur, a to zejména v těch oblastech hypotalamu, které se podílejí na přenosové a bolesti vnímání. Je pozoruhodné, že centrální analgetické účinky kalcitoninu se podobají účinkům opioidních analgetik. Analgetický potenciál kalcitoninu může být spojen se stimulací uvolňování endogenního agonisty opioidního receptoru beta-endorfinu. Na pozadí intranasálního kalcitoninu je pozorováno zvýšení hladiny beta-endorfinu v plazmě. Analgetický účinek kalcitoninu byl prokázán v klinických studiích s bolestivým syndromem různých etiologií, včetně revmatických. Údaje z nedávných experimentálních studií navíc naznačují, že v experimentální osteoartróze psů in vivo kalcitonin účinně potlačuje produkty Pir a D-Pir, inhibuje progresi morfologických změn v chrupavce a stimuluje syntézu proteoglykanu in vitro. Tyto údaje naznačují nejen symptomatický, ale také možná modifikující účinek myacaltu na progresi osteoartrózy. Kalcitonin je tedy lékem volby pro osteoporózu, doprovázený bolestí různého původu, včetně osteoartritidy, stejně jako kombinace osteoporózy a osteoartritidy. Kromě toho schopnost kalcitoninu inhibovat sekreci žaludku, což je důležitá vlastnost léčiva ve vztahu k prevenci a léčbě "lékových" vředů (NSAIDs-gastropatie) u pacientů s osteoartritidou, dlouhodobými NSAID.

Jednou ze slibných tříd anti-osteoporotických léčiv jsou bisfosfosa - analogy anorganického pyrofosfátu, endogenního regulátoru kostního metabolismu. Přípravky této skupiny jsou stabilní, nemetabolizované, ale mají vysokou afinitu k fosforečnanu vápenatému, a proto kostí, což přispívá k jejich rychlému odstranění z krve a umožňuje začlenění do kalciových tkání. Jejich distribuce v kostech je nehomogenní: ukládají se hlavně na místech vzniku nové kosti.

Při farmakoterapii osteoporózy spojené se zánětem hrají bisfosfonáty významnou roli jako léčiva se specifickými protizánětlivými vlastnostmi, které potlačují rozvoj kloubního zánětu a destrukci kloubů na různých experimentálních modelech artritidy. U některých bisfosfonátů bylo prokázáno, že jsou schopny snížit syntézu TNF-a, IL-1, IL-6.

Osvědčená účinnost a bezpečnost těchto léčiv při udržování kostní hmoty a prevenci zlomenin. Různá struktura léčiv této třídy však způsobuje jejich odlišné antiresorpční schopnosti a poměr účinnosti a toxicity. Bylo zjištěno, že mají inhibiční vlastnosti proti kostní resorpci zprostředkované osteoklasty. Silná a dlouhotrvající inhibice resorpce, dosažená dlouhodobým použitím bisfosfonátů, však může způsobit zhoršenou tvorbu kostí, a tím i zvýšení její křehkosti, zvýšení rizika zlomenin (jak bylo prokázáno u etidronátu atd.). Silnější bisfosfonáty s významnou terapeutickou mezerou mezi dávkami, které inhibují kostní resorpci, a těmi, které potenciálně narušují mineralizaci, zahrnují alendronovou a tiludronovou kyselinu - bisfosfonáty nové generace, které mají silnou inhibiční aktivitu na kostní resorpci a pozitivní vliv na tvorbu kostí.

Nejčastějšími vedlejšími účinky bisfosfonátů jsou drobné dysfunkce trávicího traktu, které nevyžadují vysazení léků. Navíc při použití bisfosfonátů první generace se mohou vyskytnout jevy mineralizačních defektů a osteomalacie, tj. Zhoršenou kvalitu kostí.

S ohledem na interakci antiosteoporotik s nejpoužívanějšími látkami při léčbě NSAIDs bylo prokázáno, že neexistuje interakce s farmakokinetikou bisfosfonátů a NSAID s výjimkou indometacinu. Velmi důležitá je optimální volba NSAID. Na základě URC byla v rámci komplexní léčby pacientů s RZS (osteoartrózou a revmatoidní artritidou) použita komparativní studie účinnosti a bezpečnosti užívání NSAID - Meloxikamu (Movalis), sodné soli diklofenaku a Flurbiprofenu, která zahrnovala vyšetření pacientů s EFD na začátku léčby a po 12 měsících.

U pacientů léčených meloxikamem nebo diklofenakem byla rychlost ztráty kostní tkáně minerální složky (v houbovité i kompaktní hmotě) nižší než u pacientů léčených flurbiprofenem, což korelovalo s výraznější pozitivní dynamikou laboratorních ukazatelů zánětlivé aktivity.

Dynamika BMD podle OFA (A%) u pacientů s OCR

NPVP	Houbovitá kost	Kompaktní kostní tkáň
Meloxikam (15 mg / den)	-6,2%	-2,5%
Diklofenak (150 mg / den)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofen (200 mg / den)	-8,0%	-5,1%

Ochranný účinek NSAID na kostní tkáň v OCR může být tedy vysvětlen jejich sníženou zánětlivou aktivitou, doprovázenou autoimunitní složkou, tj. Jejich protizánětlivé vlastnosti mohou navíc poskytovat ochranný účinek na demineralizaci kostí, zejména při použití GCS.

V závěru formulujeme některé principy preventivních a léčebných opatření u sekundární osteoporózy u pacientů s osteoartritidou:

1. Snížení negativního dopadu takových faktorů rozvoje osteoporózy, jako je kouření, zneužívání alkoholu, sedavý způsob života, dlouhodobé hladovění atd.
2. Včasná léčba komorbidit ovlivňujících metabolismus kostí - hypertyreóza, hyperparatyreóza atd.
3. Udržení a udržení pozitivní rovnováhy vápníku (dieta, doplnění doplňků vápníku v kombinaci s vitaminem D nebo jeho aktivními metabolity).
4. Při absenci kontraindikací bylo jmenování postmenopauzálních žen s léky na HST; v období před menopauzou s porušením cyklu vaječníku-menstruace - kontrola 17beta-estradiolu a v případě potřeby HRT (včetně androgenů s ohledem na hormonální profil).
5. U mužů je kontrolována hladina testosteronu; v případě potřeby - androgenů HRT.
6. Provádění kontrolního denzitometrického vyšetření u pacientů s rizikem osteoartrózy.
7. Roční denzitometrický monitoring parametrů OLS a MP K u pacientů s osteoartrózou a osteoporózou.

Monitorování antineoporotické léčby osteoporózy

R. Civitelly a kol. (1988) zaznamenali signifikantní zvýšení BMD páteře po léčbě kalcitoninem po dobu 1 roku, zatímco u jedinců s nízkým metabolismem kostí podobná terapie nevedla ke zvýšení kostní hmoty. Autoři navrhli, že pacienti se zvýšeným metabolismem kostí, charakterizovaní zvýšenými hladinami osteokalcinu a hydroxyprolinu, mají příznivější prognózu ohledně léčby kalcitoninem. Vysoká účinnost jiných antiresorpčních látek (estrogenová substituční léčba, bisfosfonáty) při léčbě osteoporózy u pacientů se zvýšeným metabolismem kostí není prokázána.

Antiresorpční činidla, jako je estrogenová substituční terapie a bisfosfonáty, indukují významné, ale reverzibilní snížení markerů resorpce a tvorby kostí. Na základě přesného měření kostní hmoty denzitometrickou metodou a očekávané úrovně změny kostní hmoty vyvolané antiresorptivní terapií lze stanovit, zda je léčba účinná u konkrétního pacienta, tj. Zda se významně zvyšuje kostní hmota. Mnoho studií prokázalo významnou korelaci mezi časnými změnami (po 3-6 měsících) indikátorů markerů tvorby a / nebo resorpce kostí a zpožděnými (více než 1 rok až 2 roky) změnami v kostní hmotě podle denzitometrických studií (v radiální kosti, páteři nebo v celém rozsahu). U pacientů léčených antiresorpčními činidly, jako jsou estrogen nebo bisfosfonáty. Korelační koeficienty v těchto studiích byly neustále kolem -0,5. To umožnilo autorům navrhnout, že na individuální úrovni nemusí být markery kostního metabolismu schopny přesně předvídat zpožděné změny v kostní hmotě. Zavedením omezujícího prahu významného snížení markerů kostní tkáně po 6 měsících (30-60% nebo více v závislosti na přesnosti měření) však většina pacientů, kteří budou reagovat se zvýšením kostní hmoty po 2 letech s velmi nízkou četností falešně pozitivních výsledků, může být identifikována bezprostředně po zahájení léčby. Falešně negativní výsledky.

Opakované měření citlivých a specifických markerů (tvorba nebo resorpce) 3-6 měsíců po zahájení anti-osteoporotické terapie je tedy pravděpodobně vhodné pro monitorování revmatických pacientů s osteoporózou, zejména proto, že účinky takové léčby mohou být detekovány ještě před výskytem změn BMD.

Výše uvedená literární data, stejně jako výsledky našeho výzkumu, potvrzují naléhavost problému osteopenického syndromu u osteoartrózy. Kombinovaný rozvoj osteoporózy a osteoartrózy významně zhoršuje kvalitu života a pravděpodobně i délku života pacientů, zejména starších a senilních.

Zdůrazňujeme důležitost denzitometrického a biochemického sledování stavu kostní konzervy pro hodnocení dynamiky, stejně jako účinnosti užívaných léčiv, především NSAID.

[27], [28], [29]