Moderní léčba osteoporózy

V současné době je prevence a léčba osteoporózy založena na užívání dvou hlavních skupin léků: léků, které stimulují tvorbu kostí, a léků, které inhibují resorpci kostí (antiresorptiv).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Skupiny léků používaných k léčbě osteoporózy vyvolané GCS

Léky, které stimulují tvorbu kostí

• Fluoridy (fluorid sodný, monofluorofosfát)
• Anabolický steroid
• Ossein-hydroxyapatitový komplex
• Peptid (1-34) PTH
• Prostaglandin _E2
• Somatotropní hormon

Léky, které inhibují resorpci kostí (antiresorptiva)

• Vápník
• Vitamín D a jeho aktivní metabolity
• Thiazidová diuretika
• Ossein-hydroxyapatitový komplex
• Kalcitonin
• Bisfosfonáty (kyselina etidronová, kyselina klodronová, kyselina pamidronová, kyselina alendronová, kyselina tiludronová)
• Anabolické steroidy (nandrolon, stanozolol, oxandrolon atd.)
• HRT (estrogeny, progestogeny, kombinované léky atd.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinovaná léčba osteoporózy

Experimentální léky (antagonisté integrinu, inhibitory protonové pumpy, amylin).

Lék, který splňuje následující požadavky, lze považovat za „ideální“:

• zvyšuje BMD různých částí kostry bez ohledu na věk pacientů (mužů i žen);
• snižuje riziko vzniku a četnost zlomenin skeletu (především krčku stehenní kosti a kompresních zlomenin obratlů);
• nenarušuje normální strukturu kostí;
• nezpůsobuje závažné vedlejší účinky;
• pacienty dobře snášen;
• má pohodlný způsob aplikace a dávkování;
• ekonomicky výhodné;
• dobře se kombinuje s jinými léky;
• má pozitivní vliv na souběžnou patologii (ateroskleróza atd.).

Standardní hodnocení účinnosti každého antiosteoporotika u pacienta s revmatologickým profilem (na pozadí komplexní terapie NSAID, bazickými látkami, GCS atd.) by mělo zahrnovat:

• účinnost léku při odstraňování syndromu bolesti (charakterizovaná dynamikou syndromu bolesti, vyjádřená indexem bolesti);
• účinnost léku při obnově funkčního stavu pacientů (dynamika indexu kloubů, Stanfordský zdravotní dotazník, indexy síly zápěstí, rychlost chůze na 15 m);
• pravděpodobnost výskytu nových zlomenin (vyjádřená v %);
• pravděpodobnost nežádoucích účinků s analýzou jejich dopadu na orgány a systémy, indikace pro ukončení léčby (%), jakož i negativní dopad na standardní léčebné režimy revmatických onemocnění kloubů.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Obnovení narušené rovnováhy vápníku

Univerzálním přístupem k prevenci osteoporózy je obnovení narušené rovnováhy vápníku směrem ke zvýšenému vstřebávání ve střevě a sníženému vylučování z těla. Strava se zvýšeným obsahem vápníku je nezbytnou součástí komplexní léčby. Zdroji vápníku jsou mléčné výrobky (zejména tvrdý sýr, obsahující 600 až 1000 mg vápníku na 100 g výrobku, dále tavený sýr, v menší míře tvaroh, mléko, zakysaná smetana), mandle, lískové ořechy, vlašské ořechy atd.

Spolu s dietou je v přítomnosti rizikových faktorů osteoporózy nutný dodatečný příjem vápníkových přípravků k kompenzaci jeho nedostatku. U pacientů s diagnostikovanou osteoporózou by denní dávky vápníku užívaného vedle jídla měly být 1500-2000 mg; pro prevenci osteopenie u pacientů užívajících kortikosteroidy - 1000-1500 mg a dávky se mohou lišit v závislosti na řadě faktorů.

Následující přípravky vápníku se nejčastěji používají.

Obsah elementárního vápníku v některých jeho solích

Vápenatá sůl	Obsah elementárního vápníku, mg/1000 mg soli
Glycerofosfát	191
Glukonát	90
Uhličitan	400
Laktát	130
Chlorid	270
Citrát	211

Účinnost přípravků vápníku závisí na jejich biologické dostupnosti (nejnižší je u chloridu a glukonátu vápenatého, nejvyšší u uhličitanu a fosfátu a nejvyšší u laktátu a citrátu vápenatého).

Vzhledem k tomu, že úbytek minerálních složek z kostí je v noci urychlen (cirkadiánní zrychlení procesů kostní resorpce), je vhodné užívat večer doplňky vápníku, které tomuto procesu v druhé polovině noci zabrání.

Doporučené denní dávky vápníku pro pacienty užívající kortikosteroidy s rizikem vzniku osteoleukémie

Stáří	Dávky, mg
Děti:
1 rok - 10 let 11 - 18 let	600–800 1200–1500
Dospělí:
Muži Ženy Dostávající estrogen Dostávající vitamín D	1000–1500 1500–2000 1000–1200 800–1200

Je důležité si uvědomit, že při zvýšeném příjmu vápníku existuje určité riziko vzniku urolitiázy, které koreluje se zvýšením dávky léku (zejména při užívání dávek nad 2000 mg/den). Lékaři by měli těmto pacientům doporučit zvýšení příjmu tekutin (1,2–1,5 l/den).

Vstřebávání vápníku je podporováno laktózou, kyselinou citronovou, bílkovinnou stravou, fosforem, hořčíkem. Vstřebávání vápníku je zhoršeno nadměrným příjmem tuků, nedostatkem bílkovin, hladověním, přísným vegetariánstvím, nedostatkem hořčíku, fosforu a vitamínu D, potravinami s vysokým obsahem kyseliny šťavelové (šťovík, rebarbora, špenát, červená řepa, čokoláda), gastrointestinálními onemocněními (gastritida, enteritida, kolitida, peptický vřed), onemocněními slinivky břišní (diabetes mellitus, pankreatitida), žlučníku a žlučovodů, štítné žlázy (struma, tyreotoxikóza, tyreoiditida), gynekologickými onemocněními, zejména těmi, která jsou spojena s endokrinní patologií, některými léky, zejména kortikosteroidy (prednisolon, betamethason, dexamethason), levothyroxinem atd.

Vitamíny hrají důležitou roli v optimalizaci léčby pacientů s osteoartritidou s rizikem vzniku nebo již rozvinutého osteopenického syndromu.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitamíny v léčbě osteoartrózy a osteopenického syndromu

1. Kyselina askorbová:

• zvyšuje syntézu GCS v těle;
• snižuje vaskulární propustnost;
• podílí se na tvorbě základní látky pojivové tkáně;
• zvyšuje antihyaluronidázovou aktivitu.

2. Bioflavonoidy:

• Zahušťují a snižují propustnost stěn cév, zejména kapilár.

3. Vitamín _B5:

• účastní se buněčných oxidačně-redukčních reakcí;
• zlepšuje kapilární průtok krve;
• normalizuje sekreční funkci žaludku.

4. Tokoferol (vitamin E):

• zabraňuje oxidaci nenasycených mastných kyselin v lipidech;
• ovlivňuje biosyntézu enzymů;
• zlepšuje funkce cévního a nervového systému.

5. Vitamín D a jeho aktivní metabolity,

Jedním ze směrů léčby sekundární osteoporózy je použití hormonální substituční terapie (HRT) (estrogeny, gestageny nebo kombinované léky, stejně jako androgeny).

Z estrogenů se nejčastěji používá estradiol, a to buď ve formě esterifikovaných forem (estradiolvalerát 20 mg, estradiolsulfát), nebo konjugovaných forem obsahujících estron, který se v těle přeměňuje na estradiol a estriol (účinek přetrvává další 1-2 měsíce). V monoterapii se používají i transdermální formy, například estradiol ve formě 0,1% gelu, jehož jednorázová dávka je 0,05 nebo 0,1, což odpovídá 1 mg estradiolu (denní dávka), který dobře funguje, stejně jako jiné transdermální estrogeny, u žen s hyperkoagulačním syndromem, který se často vyskytuje na pozadí revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes a dalších revmatických onemocnění.

Kromě toho může estrogenová HRT snížit riziko ischemické choroby srdeční a opakovaného infarktu myokardu (o 50-80%), klimakterických poruch (u 90-95 % žen), zlepšit svalový tonus a stav kůže, snížit pravděpodobnost hyperplastických procesů v děloze a mléčných žlázách, urogenitálních poruch atd.

Při předepisování estrogenové HRT je nutné pamatovat na kontraindikace: anamnéza rakoviny prsu, rakoviny endometria, akutního onemocnění jater, porfyrie, estrogen-dependentních nádorů. Je třeba mít na paměti, že zvýšená hladina triglyceridů v krvi je kontraindikací pro perorální užívání léků HRT, a to i na pozadí normální hladiny cholesterolu; zatímco pro transdermální HRT žádná kontraindikace neexistuje. Mezi stavy neutrální vůči HRT patří: křečové žíly, flebitida, epilepsie, bronchiální astma, systémová onemocnění pojivové tkáně, systémová ateroskleróza.

Odborníci se domnívají, že všechny ženy po menopauze užívající kortikosteroidy (GCS) by měly dostávat HRT, pokud neexistují kontraindikace, přičemž kúra (k prevenci a léčbě osteoporózy) by měla trvat 5–7 let.

Mužům s gonádovou insuficiencí (a v některých případech i ženám) může být doporučena HRT s androgeny - testosteron propionát 100-200 mg intramuskulárně jednou za 2-4 týdny, testosteron enanthát atd.

Mezi progestogenní přípravky patří: Cycloproginova (1-2 mg estradiol-valerátu + 0,5 mg norgestrelu), Klimonorm (2 mg estradiol-valerátu + 0,15 mg levonorgestrelu), 17-OH deriváty progesteronu - Klimen (2 mg estradiol-valerátu + 1 mg cyproteron-acetátu), Divina (1-2 mg estradiol-acetátu + 10 mg medroxyprogesteronu), implantabilní lékové formy atd. Kontraindikací pro použití přípravků této skupiny je meningiom.

Denzitometrické sledování během HRT je nutné každé 3 měsíce.

Kopcitonin (endogenní polypeptid obsahující 32 aminokyselinových zbytků) má také schopnost předcházet úbytku kostní hmoty a ve vysokých dávkách zvyšuje obsah minerálů ve skeletu. Antiresorpční účinek léčiva je dán specifickou vazbou na receptory pro kalcitonin exprimované na osteoklastech. Povaha účinku kalcitoninu na trabekulární a kortikální kost, stejně jako jeho účinnost při osteopenických stavech u pacientů s RZS (zejména na pozadí užívání kortikosteroidů), však byly v domácí i zahraniční literatuře až donedávna málo studovány.

V klinické praxi se v současnosti používají čtyři typy kalcitoninu: přírodní vepřový kalcitonin, syntetický lidský, úhoří a lososí kalcitonin. Ten druhý nachází na Ukrajině široké uplatnění v různých oblastech medicíny, včetně revmatologie.

Dostatečně vysokou účinnost lososího kalcitoninu (obchodní název léku registrovaného na Ukrajině - Miacalcic®) při léčbě osteoporózy v kombinaci s přípravky vápníku, vitamíny skupiny D a dietou u pacientů s RZS a osteoporózou potvrzují výsledky studií provedených v Kardiologickém ústavu N. D. Stražeska URC.

V poslední době se rozšířila představa, že účinek antiosteoporotických léků je založen na jejich schopnosti pozitivně ovlivňovat nejen „kvantitu“, ale i „kvalitu“ kostní tkáně. Tato představa se ukázala jako obzvláště důležitá pro vysvětlení mechanismů účinku a vysoké klinické účinnosti syntetického lososího kalcitoninu, který je jedním z nejúčinnějších léků, jehož antiosteoporotická aktivita je spojena s potlačením resorpce kostí. Navíc, spolu s vysokou antiosteoporotickou aktivitou, má lososí kalcitonin širokou škálu systémových účinků, což činí jeho použití obzvláště vhodným při osteoporóze rozvíjející se na pozadí jiných onemocnění, včetně osteoartrózy.

Zvláště zajímavé je studium analgetických účinků kalcitoninu. Imunoreaktivní kalcitonin byl identifikován v mozku, mozkomíšním moku, hypofýze atd. Kalcitonin, značený ¹²⁵¹, se ireverzibilně váže na specifické receptory lokalizované v různých mozkových strukturách, zejména v těch oblastech hypotalamu, které se podílejí na přenosu a vnímání bolesti. Je pozoruhodné, že centrální analgetické účinky kalcitoninu se podobají účinkům opioidních analgetik. Analgetický potenciál kalcitoninu může být spojen se stimulací uvolňování endogenního agonisty opioidních receptorů, beta-endorfinu. Intranazální podání kalcitoninu je doprovázeno zvýšením hladiny beta-endorfinu v krevní plazmě. Analgetický účinek kalcitoninu byl prokázán v klinických studiích syndromů bolesti různých etiologií, včetně revmatické bolesti. Data z nedávných experimentálních studií navíc naznačují, že u experimentální osteoartózy psů in vivo kalcitonin účinně potlačuje produkci Pyr a D-Pyr, inhibuje progresi morfologických změn v chrupavce a stimuluje syntézu proteoglykanů in vitro. Tato data naznačují nejen symptomatický, ale možná i modifikující účinek přípravku Myacalcic na progresi osteoartrózy. Kalcitonin je tedy lékem volby pro osteoporózu doprovázenou bolestí různého původu, včetně osteoartrózy, a také pro kombinaci osteoporózy a osteoartrózy. Schopnost kalcitoninu inhibovat žaludeční sekreci je navíc důležitou vlastností léku ve vztahu k prevenci a léčbě „lékově vyvolaných“ vředů (NSAID gastropatie) u pacientů s osteoartrózou, kteří dlouhodobě užívají NSAID.

Jednou ze slibných tříd antiosteoporotických léků jsou bisfosfonáty - analogy anorganického pyrofosfátu, endogenního regulátoru kostního metabolismu. Léky této skupiny jsou stabilní, nejsou metabolizovány, ale mají vysokou afinitu k fosforečnanu vápenatému, a tedy i ke kosti, což usnadňuje jejich rychlé vylučování z krve a umožňuje jim vstoupit do kalcifikovaných tkání. Jejich distribuce v kostech je nehomogenní: ukládají se převážně v místech tvorby nové kosti.

Ve farmakoterapii osteoporózy spojené se zánětem hrají bisfosfonáty významnou roli jako léky s určitými protizánětlivými vlastnostmi, které potlačují rozvoj zánětu kloubů a destrukci kloubů v různých experimentálních modelech artritidy. U některých bisfosfonátů bylo prokázáno, že jsou schopny snižovat syntézu TNF-a, IL-1, IL-6.

Účinnost a bezpečnost těchto léků při udržování kostní hmoty a prevenci zlomenin však byla prokázána. Rozdílná struktura léků v této třídě však určuje jejich odlišné antiresorpční schopnosti a poměr účinnosti a toxicity. Bylo zjištěno, že mají inhibiční vlastnost vůči resorpci kostí zprostředkované osteoklasty. Silná a dlouhodobá inhibice resorpce, dosažená dlouhodobým užíváním bisfosfonátů, však může způsobit narušení tvorby kostí a v důsledku toho zvýšení jejich křehkosti a zvýšit riziko zlomenin (jak bylo prokázáno u etidronátu atd.). Mezi účinnější bisfosfonáty s významným terapeutickým intervalem mezi dávkami inhibujícími resorpci kostí a dávkami potenciálně schopnými narušit mineralizaci patří alendronát a kyselina tiludronová - bisfosfonáty nové generace se silnou inhibiční aktivitou na resorpci kostí a pozitivním vlivem na tvorbu kostí.

Nejčastějšími nežádoucími účinky bisfosfonátů jsou mírné gastrointestinální potíže, které nevyžadují vysazení léku. Kromě toho se u bisfosfonátů první generace mohou vyskytnout poruchy mineralizace a osteomalacie, tj. poruchy kvality kostí.

Pokud jde o interakci antiosteoporotických léků s nejčastěji používanými NSAID v léčbě, byla prokázána absence vzájemného vlivu na farmakokinetiku bisfosfonátů a NSAID, s výjimkou indomethacinu. Optimální volba NSAID je velmi důležitá. V Uralském regionálním centru byla provedena srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti použití NSAID v komplexní terapii pacientů s revmatoidní artritidou (osteoartróza a revmatoidní artritida) - meloxicam (Movalis), diklofenak sodný a flurbiprofen, která zahrnovala vyšetření pacientů metodou OFA na začátku léčby a po 12 měsících.

U pacientů užívajících meloxicam nebo diklofenak byla míra úbytku kostních minerálů (jak houbovité, tak kompaktní hmoty) nižší než u pacientů užívajících flurbiprofen, což korelovalo s výraznější pozitivní dynamikou laboratorních parametrů aktivity zánětlivého procesu.

Dynamika MPC dle dat OFA (A%) u pacientů s RZS

NSAID	Houbovitá kostní tkáň	Kompaktní kostní tkáň
Meloxicam (15 mg/den)	-6,2 %	-2,5 %
Diklofenak (150 mg/den)	-4,7 %	-2,7 %
Flurbiprofen (200 mg/den)	-8,0 %	-5,1 %

Ochranný účinek NSAID na kostní tkáň u revmatoidní artritidy lze tedy vysvětlit jejich snížením aktivity zánětlivého procesu doprovázeného autoimunitní složkou, tj. jejich protizánětlivé vlastnosti mohou dodatečně poskytovat ochranný účinek na demineralizaci kostní tkáně, zejména na pozadí užívání GCS.

Závěrem formulujeme některé zásady preventivních a terapeutických opatření pro sekundární osteoporózu u pacientů s osteoartrózou:

1. Snížení negativního dopadu faktorů na rozvoj osteoporózy, jako je kouření, zneužívání alkoholu, sedavý životní styl, dlouhodobé hladovění atd.
2. Včasná léčba souběžné patologie ovlivňující kostní metabolismus - hypertyreóza, hyperparatyreóza atd.
3. Udržování a udržování pozitivní bilance vápníku (dieta, dodatečný příjem doplňků vápníku v kombinaci s vitamínem D nebo jeho aktivními metabolity).
4. Při absenci kontraindikací je třeba ženám v postmenopauze předepisovat hormonální substituční léčbu (HRT); v premenopauze při poruchách ovariálního a menstruačního cyklu je nutné monitorovat hladinu 17β-estradiolu a v případě potřeby podávat HRT (včetně androgenů s ohledem na hormonální profil).
5. U mužů - kontrola hladiny testosteronu; v případě potřeby - androgenní HRT.
6. Provedení kontrolního denzitometrického vyšetření pacientů s osteoartrózou patřících do rizikové skupiny.
7. Roční denzitometrické sledování indexů MNC a MPK u pacientů s osteoartrózou a diagnostikovanou osteoporózou.

Monitorování antiosteoporotické terapie osteoporózy

R. Civitelly a kol. (1988) zaznamenali významný nárůst BMD páteře po roční terapii kalcitoninem, zatímco u jedinců s nízkým kostním metabolismem podobná terapie nevedla ke zvýšení kostní hmoty. Autoři naznačili, že pacienti se zvýšeným kostním metabolismem, charakterizovaným zvýšenými hladinami osteokalcinu a hydroxyprolinu, mají příznivější prognózu s ohledem na terapii kalcitoninem. Větší účinnost jiných antiresorpčních látek (estrogenní substituční terapie, bisfosfonáty) v léčbě osteoporózy u pacientů se zvýšeným kostním metabolismem zůstává neprokázána.

Antiresorpční látky, jako je estrogenová substituční terapie a bisfosfonáty, indukují významný, ale reverzibilní pokles markerů resorpce a tvorby kostí. Na základě přesného měření kostní hmoty denzitometrickými metodami a očekávané úrovně změny kostní hmoty vyvolané antiresorpční terapií lze teprve po 2 letech určit, zda je léčba u konkrétního pacienta účinná, tj. zda se kostní hmota spolehlivě zvyšuje. Mnoho studií prokázalo významnou korelaci mezi časnými změnami (po 3-6 měsících) markerů tvorby a/nebo resorpce kostí a opožděnými (více než 1 rok - 2 roky) změnami kostní hmoty podle denzitometrických studií (v radiu, páteři nebo v celé kostře) u pacientů léčených antiresorpčními látkami, jako jsou estrogeny nebo bisfosfonáty. Korelační koeficienty v těchto studiích se konzistentně pohybovaly kolem -0,5. To vedlo autory k domněnce, že na individuální úrovni nemusí být markery kostního obratu schopny přesně předpovědět opožděné změny kostní hmoty. Zavedením limitní prahové hodnoty pro spolehlivý pokles kostních markerů po 6 měsících (30–60 % nebo více v závislosti na přesnosti měření) je však možné ihned po zahájení léčby identifikovat většinu pacientů, kteří budou reagovat zvýšením kostní hmoty po 2 letech s velmi nízkou mírou falešně pozitivních a falešně negativních výsledků.

Opakovaná měření citlivých a specifických markerů (tvorba nebo resorpce) 3–6 měsíců po zahájení antiosteoporotické terapie jsou tedy pravděpodobně přijatelná pro sledování revmatologických pacientů s osteoporózou, zejména proto, že účinky takové léčby lze detekovat ještě před objevením se změn v BMD.

Výše uvedené literární údaje, stejně jako výsledky našich studií, potvrzují relevantnost problému osteopenického syndromu u osteoartózy. Kombinovaný rozvoj osteoporózy a osteoartrózy významně zhoršuje kvalitu života a pravděpodobně i délku života pacientů, zejména starších a starých osob.

Zdůrazňujeme důležitost denzitometrického a biochemického monitorování stavu kostní dřeně pro posouzení dynamiky a účinnosti používaných léků, především NSAID.

[ 27 ], [ 28 ]