Mitochondriální onemocnění způsobená poruchami oxidativní fosforylace

Mitochondriální onemocnění způsobená poruchami elektronového transportu a oxidativní fosforylace

Populační frekvence této skupiny onemocnění je 1:10 000 živě narozených dětí a onemocnění způsobená defektem mitochondriální DNA je přibližně 1:8000.

Příčiny. Mitochondriální onemocnění způsobená poruchami elektronového transportu a oxidativní fosforylace se vyznačují genetickou heterogenitou, která je dána dualitou genetické kontroly (jaderná a mitochondriální DNA) procesů elektronového transportu. Převážná většina stavů způsobených jadernými mutacemi v rodokmenu se dědí autozomálně recesivně, s výjimkou Menkesovy trichopolydystrofie.

Onemocnění způsobená mutacemi mitochondriální DNA se dědí po mateřské linii (cytoplazmatická dědičnost). Její delece se v rodokmenu zpravidla vyskytují sporadicky. Poruchy intergenomové interakce - jaderně kódované mnohočetné mitochondriální mutace a deplece (snížení počtu kopií DNA) - mohou mít autozomálně dominantní nebo autozomálně typ dědičného přenosu.

V patogenezi této skupiny onemocnění hraje hlavní roli geneticky podmíněný deficit enzymových komplexů dýchacího řetězce, oxidativní fosforylace, stejně jako defekt strukturních mitochondriálních proteinů a poruchy transmembránového transportu specifických proteinů. V důsledku toho je narušena funkce celého systému tkáňového dýchání, trpí oxidačně-redukční procesy v buňkách, nedostatečně oxidované produkty se hromadí v mitochondriích a cytoplazmě a rozvíjí se laktátová acidóza.

Příznaky. Charakteristickým rysem onemocnění spojených s poruchou dýchacího řetězce a oxidativní fosforylací je jejich progresivní průběh a široké věkové rozpětí projevů klinických příznaků - od novorozeneckého období do dospělosti. V novorozeneckém období nebo v prvních 3 měsících života se rozvíjí vrozená laktátová acidóza, Pearsonův syndrom, fatální a benigní infantilní myopatie, Menkesova trichopolydystrofie, v 1-2 letech života - Leighova choroba a Alpersova choroba. Po 3 letech věku a později - Kearns-Sayreův syndrom, MELAS, MERRF, Leberova optická neuropatie, progresivní externí oftalmoplegie, mitochondriální myopatie, myoneurogastrointestinální encefalopatie atd.

V pokročilém stádiu onemocnění se do popředí dostávají následující příznaky: respirační a neurodistresový syndrom, opožděný psychomotorický vývoj, záchvaty, ataxie, oftalmoplegie, snížená tolerance fyzické aktivity, myopatický syndrom. Kromě toho se často přidávají známky poškození dalších orgánů a systémů: kardiovaskulárních (kardiomyopatie, poruchy srdečního vedení), endokrinních (diabetes mellitus a insipidus, dysfunkce štítné žlázy, hypoparatyreóza), orgánů zraku a sluchu (atrofie zrakových nervů, pigmentová retinitida, katarakta, ztráta sluchu), ledvin (tubulární poruchy), jater (zvětšení). Pacienti mají často narušený fyzický a sexuální vývoj.

Laboratorní testy odhalují příznaky charakteristické pro mitochondriální onemocnění - metabolickou acidózu, zvýšené hladiny kyseliny mléčné a pyrohroznové v krvi, ketonémii, často detekovanou až po zátěži sacharidy, snížené hladiny celkového karnitinu, zvýšené vylučování organických kyselin močí (kyseliny mléčné, dikarboxylové, 3-methylglutakonové, trikarboxylové kyseliny Krebsova cyklu atd.). Někdy se zaznamenává zvýšení obsahu amoniaku v krvi a hypoglykémie. V leukocytech nebo fibroblastech se stanoví snížení aktivity enzymových komplexů dýchacího řetězce.

V biopsiích svalové tkáně světelná mikroskopie odhaluje charakteristický fenomén RRF a histochemické známky mitochondriální insuficience (snížená aktivita enzymů dýchacího řetězce). Elektronová mikroskopie často odhaluje abnormální mitochondrie a změny v jejich počtu.

Absolutním kritériem pro poškození mtDNA je detekce mutací mitochondriální DNA (bodové mutace, jednoduché a vícenásobné delece, duplikace atd.), které lze detekovat pomocí moderních metod molekulárně genetické analýzy v biopsiích svalové tkáně. Absence mitochondriální mutace však zcela nevylučuje diagnózu mitochondriálního onemocnění, protože to může být způsobeno přítomností vzácných mutací u pacientů, mozaikovým poškozením buněk a tkání a možností poškození jaderné DNA.

Diferenciální diagnostika se provádí s neuromuskulárními onemocněními, myastenií, onemocněními s poruchou β-oxidace mastných kyselin, organickými acidémiemi, kardiomyopatiemi, diabetes mellitus, roztroušenou sklerózou, následky perinatálního poškození nervového systému atd.

Léčba dětí trpících mitochondriálními onemocněními způsobenými poruchami elektronového transportu a oxidativní fosforylace by měla být vícesložková s předepsáním adekvátní diety a různých léků. Kombinované užívání léků, které odlišně ovlivňují různé fáze energetického metabolismu, má pozitivní efekt ve srovnání s monoterapií jednotlivými léky.

Zvláštností dietoterapie je snížení obsahu sacharidů ve stravě na 10 g/kg, protože vysoká konzumace snadno stravitelných sacharidů s poruchou funkce dýchacího řetězce prohlubuje stávající poruchu buněčného energetického metabolismu.

K nápravě procesů porušeného transportu elektronů se předepisuje koenzym Q-10 (90-200 mg/den po dobu nejméně 6 měsíců), kyselina jantarová (5 mg/kg denně, v přerušovaných kúrách po 3-4 dnech a celkové délce trvání 3 měsíce) a cytochrom C (4 ml intramuskulárně nebo intravenózně denně, 3-4 kúry po 10 injekcích ročně).

Korektory elektronového transportu se kombinují s kofaktorovou terapií, která zlepšuje enzymatické reakce buněčného energetického metabolismu (nikotinamid 60-100 mg/den, vitamíny B1, _B2, _B6 10-20 mg/den, biotin 1-5 mg/den), kyselina thioktová 50-100 mg/den, přípravky levokarnitinu 25-30 mg/kg denně). Pro boj s acidózou se používá dimefosfon (30 mg/kg nebo 1 ml 15% roztoku na 5 kg tělesné hmotnosti 3krát denně po dobu 1 měsíce). Předepisují se antioxidanty: vitamín E (100-200 mg/den), kyselina askorbová (500 mg/den).

V současné době se tak nashromáždilo mnoho zkušeností se studiem mitochondriální patologie a metod korekce zjištěných mitochondriálních dysfunkcí, vznikl nový směr - mitochondriální medicína, a informace uvedené v této části odrážejí pouze malou část znalostí z rozsáhlé oblasti lidské patologie. Zůstává mnoho nezodpovězených otázek, které komplikují vývoj účinných metod diagnostiky a léčby těchto onemocnění, což je obzvláště důležité pro pediatrickou praxi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]