Mitochondriální onemocnění způsobená poruchou metabolismu pyruvátu

Mezi geneticky podmíněnými onemocněními metabolismu kyseliny pyrohroznové se rozlišují defekty komplexu pyruvátdehydrogenázy a pyruvátkarboxylázy. Většina těchto stavů, s výjimkou deficitu E, alfa složky

Pyruvátdehydrogenázový komplex, mají autozomálně recesivní nebo recesivní X-vázaný typ dědičnosti. Populační frekvence onemocnění nebyla stanovena.

V patogenezi onemocnění hraje hlavní roli narušení metabolismu pyruvátu - konečného produktu katabolismu sacharidů a hlavního substrátu, který vstupuje do Krebsova cyklu. V důsledku nedostatku enzymů se rozvíjejí závažné poruchy spojené zejména s rozvojem laktátové a pyruvátové acidózy.

Klinický obraz. Existují 3 hlavní klinické formy: vrozená laktátová acidóza, subakutní nekrotizující encefalomyopatie dle Leigha a intermitentní ataxie.

Vrozená laktátová acidózaje charakterizován časným projevem v prvních týdnech nebo měsících života dítěte. Rozvíjí se závažný celkový stav, křeče, zvracení, letargie, respirační poruchy a vývojové poruchy.

Počáteční příznaky Leighovy subakutní nekrotizující encefalomyopatieobvykle se objevují v 1.–3. roce života. Hlavními příznaky jsou: opožděný psychomotorický vývoj, svalová hypotonie střídající se s dystonií a hypertonií, tonicko-klonické a myoklonické záchvaty, choreoatetóza, třes končetin, poruchy koordinace, letargie, ospalost, syndrom respirační tísně, atrofie zrakového nervu, někdy ptóza, oftalmoplegie. Průběh je progresivní. Charakteristické poruchy jsou zaznamenány při magnetické rezonanci mozku ve formě symetrických bilaterálních lézí, včetně kalcifikace bazálních ganglií (putamen, nucleus caudatus, substantia nigra, globus pallidus), stejně jako atrofie mozkové kůry a mozkové hmoty. Patomorfologické vyšetření odhaluje symetrické oblasti nekrózy, demyelinizace a spongiózní degenerace ve středním mozku, pontu, bazálních gangliích, thalamu a zrakovém nervu.

Intermitentní ataxieje charakterizován relativně pozdním projevem a benigním průběhem.

Laboratorní vyšetření. Hlavní biochemické změny jsou metabolická acidóza, hyperlaktátová a hyperpyruvátová acidemie.

Diferenciální diagnostika. Fenotypové projevy onemocnění metabolismu pyruvátu způsobených defekty komplexu pyruvátdehydrogenázy nebo pyruvátkarboxylázy jsou podobné. Pro potvrzení diagnózy je indikováno studium aktivity těchto enzymů v leukocytech nebo fibroblastech. Při provádění diferenciální diagnostiky je třeba vzít v úvahu, že vrozená laktátová acidóza a subakutní nekrotizující encefalomyopatie dle Leigha představují geneticky heterogenní klinické fenotypy a mohou být spojeny s různými dědičnými vadami, zejména tyto stavy mohou být důsledkem autozomálně recesivní nebo mitochondriální dědičné deficience komplexů 1, 4 a 5 dýchacího řetězce. Detekce těchto defektů u pacientů radikálně mění léčebnou taktiku a lékařskou a genetickou prognózu.

Léčba. Komplexní léčba dětí trpících onemocněními metabolismu pyruvátu zahrnuje:

• podávání vitamínů a kofaktorů enzymových systémů zapojených do metabolismu kyseliny pyrohroznové (thiamin 50-100 mg/den, kyselina thioktová 100-500 mg/den, biotin 5-10 mg/den), dimefosfon 90 mg/kg denně.
• dietní léčba, která je nezbytná ke kompenzaci rozvíjejícího se deficitu acetyl-CoA. Předepisuje se ketogenní dieta, která zajišťuje až 75 % energetické potřeby příjmem tuků, až 15 % bílkovin a pouze do 10 % sacharidů. Informace o účinnosti komplexní léčby pacientů s poruchami metabolismu kyseliny pyrohroznové jsou protichůdné.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]