Mitochondriální onemocnění způsobená poruchou oxidace beta mastných kyselin

Studium mitochondriálních onemocnění způsobených poruchou beta oxidace mastných kyselin s různou délkou uhlíkového řetězce bylo zahájeno v roce 1976, kdy vědci poprvé popsali pacienty s deficitem acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem a glutarovou acidémií typu II. V současné době tato skupina onemocnění zahrnuje nejméně 12 nezávislých nozologických forem, jejichž původ je spojován s geneticky podmíněnými poruchami transmembránového transportu mastných kyselin (systémový deficit karnitinu, deficit karnitin palmitoyltransferáz I a II, acylkarnitin-karnitin translokázy) a jejich následnou mitochondriální beta oxidací (deficit acyl-CoA a 3-hydroxy-acyl-CoA dehydrogenáz mastných kyselin s různou délkou uhlíkového řetězce, glutarová acidémie typu II). Výskyt deficitu acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem je 1:8900 novorozenců; výskyt jiných forem patologie nebyl dosud stanoven.

Genetické údaje a patogeneze. Onemocnění mají autozomálně recesivní typ dědičnosti.

Patogeneze onemocnění metabolismu mastných kyselin je spojena s vyčerpáním sacharidových rezerv za metabolického stresu (interkurentní infekční onemocnění, fyzické nebo emocionální přetížení, hladovění, chirurgický zákrok). V takové situaci se lipidy stávají nezbytným zdrojem doplňování energetických potřeb těla. Aktivují se vadné procesy transportu a beta-oxidace mastných kyselin. V důsledku mobilizace omega-oxidace se dikarboxylové kyseliny, jejich toxické deriváty a konjugáty karnitinu hromadí v biologických tekutinách - v důsledku toho se rozvíjí sekundární deficit karnitinu.

Příznaky. Klinické projevy všech onemocnění metabolismu mastných kyselin jsou si velmi podobné. Onemocnění se obvykle vyznačují atakovým průběhem. Existují těžké (časné, generalizované) a mírné (pozdní, svalové) formy, které se liší stupněm deficitu enzymu nebo jeho tkáňovou lokalizací.

Těžká forma se projevuje v raném dětství, včetně novorozeneckého období. Hlavními příznaky jsou zvracení, generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo infantilní spasmy, progresivní letargie, ospalost, celková svalová hypotonie, poruchy vědomí až kómatu, srdeční dysfunkce (porucha rytmu nebo kardiomyopatie), zvětšení jater (Reyův syndrom). Onemocnění je doprovázeno úmrtností (až 20 %) a rizikem náhlého úmrtí kojence.

Mírná forma se obvykle poprvé objevuje ve školním věku a u dospívajících. Objevuje se bolest svalů, slabost, únava, motorická nemotornost a tmavá moč (myoglobinurie).

Charakteristickými dalšími klinickými příznaky deficitu 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým uhlíkovým řetězcem jsou periferní neuropatie a retinitis pigmentosa. U nastávajících žen, jejichž děti pravděpodobně trpí tímto enzymovým defektem, je průběh těhotenství často komplikovaný - rozvíjí se tuková infiltrace jater, trombocytopenie a zvýšená aktivita transamináz.

Laboratorní nálezy. Mezi biochemické abnormality patří: hypoketotická hypoglykémie, metabolická acidóza, zvýšené hladiny kyseliny mléčné a amoniaku v krvi, zvýšená aktivita transamináz a kreatinfosfokinázy, nízké hladiny celkového karnitinu se zvýšenými hladinami jeho esterifikovaných forem. Moč obvykle vykazuje vysoké vylučování dikarboxylových kyselin s odpovídající délkou uhlíkového řetězce, jejich hydroxylovaných derivátů a acylkarnitinů.

Diferenciální diagnostika musí být provedena s mitochondriálními encefalomyopatiemi, organickými acidémiemi, kardiomyopatiemi jiného původu, různými typy epilepsie a acetonemickým zvracením.

Léčba. Hlavní metodou léčby onemocnění transportu a oxidace mastných kyselin je dietoterapie. Je založena na dvou principech: vyloučení hladovění (zkrácení intervalů mezi jídly) a obohacení stravy o sacharidy s výrazným omezením příjmu lipidů. Dále se pro léčbu forem patologií spojených s poruchou transportu nebo oxidace mastných kyselin s dlouhým uhlíkovým řetězcem doporučuje použití speciálních směsí triglyceridů se středně dlouhým řetězcem (kontraindikováno v případě poruchy acyl-CoA dehydrogenáz mastných kyselin se středním a krátkým uhlíkovým řetězcem).

Pro medikamentózní korekci se používá levokarnitin (50-100 mg/kg tělesné hmotnosti denně v závislosti na věku a závažnosti stavu pacienta), glycin (100-300 mg/den) a riboflavin (20 až 100 mg/den). Během metabolické krize je indikováno intravenózní podávání 10% roztoku glukózy rychlostí 7-10 mg/kg za minutu za současného sledování její hladiny v krvi. Podávání glukózy nejen doplňuje tkáňový deficit, ale také potlačuje lipolýzu a snižuje tvorbu toxických derivátů mastných kyselin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]