Metabolismus léčiv v játrech

Fáze 1

Hlavní systém metabolizující léky se nachází v mikrozomální frakci hepatocytů (v hladkém endoplazmatickém retikulu). Zahrnuje monooxygenázy se smíšenou funkcí, cytochrom C reduktázu a cytochrom P450. Kofaktorem je redukovaný NADP v cytosolu. Léčiva podléhají hydroxylaci nebo oxidaci, což zvyšuje jejich polarizaci. Alternativní reakcí fáze 1 je přeměna ethanolu na acetaldehyd alkoholdehydrogenázami, které se nacházejí hlavně v cytosolu.

Indukci enzymů způsobují barbituráty, alkohol, anestetika, hypoglykemika a antikonvulziva (griseofulvin, rifampicin, glutethimid), fenylbutazon a meprobamát. Indukce enzymů může být příčinou zvětšení jater po zahájení farmakoterapie.

Fáze 2

Biotransformace, kterou léky nebo jejich metabolity procházejí, spočívá v jejich konjugaci s malými endogenními molekulami. Enzymy, které to zajišťují, nejsou specifické pro játra, ale nacházejí se v nich ve vysokých koncentracích.

Aktivní transport

Tento systém se nachází na žlučovém pólu hepatocytu. Transport probíhá za spotřeby energie a závisí na stupni nasycení transportovanou látkou.

Vylučování žlučí nebo močí. Produkty biotransformace léčiv mohou být vylučovány žlučí nebo močí; způsob vylučování je určen mnoha faktory, z nichž některé dosud nebyly studovány. Vysoce polární látky, stejně jako metabolity, které se po konjugaci staly polárními, se vylučují žlučí v nezměněné podobě. Látky s molekulovou hmotností nad 200 kDa se také vylučují žlučí. Čím nižší je molekulová hmotnost látky, tím více se jí vylučuje močí.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Systém cytochromu P450

Hemoproteinový systém P450, který se nachází v endoplazmatickém retikulu hepatocytů, metabolizuje léky za vzniku toxických metabolitů. Bylo identifikováno nejméně 50 izoenzymů systému P450 a nepochybně jich je více. Každý z těchto enzymů je kódován samostatným genem. U lidí je metabolismus léků zajišťován cytochromy patřícími do tří rodin: P450-I, P450-II a P450-III. Každá molekula cytochromu P450 má jedinečné substrátové místo, které se může vázat na léky (ale ne všechny). Každý cytochrom je schopen metabolizovat několik léků. Genetické rozdíly v katalytické aktivitě enzymu mohou způsobit rozvoj idiosynkrázie na lék. Například při abnormální expresi izoenzymu P450-I I-D6 je pozorováno zhoršení metabolismu debrisochinu (antiarytmika). Stejný enzymový systém metabolizuje většinu beta-blokátorů a neuroleptik. Porucha metabolismu debrisochinu může být identifikována detekcí oblastí mutantních genů cytochromu P450-II-D6 pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), což vyvolává naději, že v budoucnu bude možné předvídat patologické reakce na léky.

Izoenzym P450-II-E1 se podílí na tvorbě elektrofilních produktů metabolismu paracetamolu.

Izoenzym P450-III-A se podílí na metabolismu cyklosporinu, stejně jako dalších léků, zejména erythromycinu, steroidů a ketokonazolu. Polymorfismus izoenzymu P450-II-C ovlivňuje metabolismus mefenytoinu, diazepamu a mnoha dalších léků.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indukce enzymů a lékové interakce

Zvýšení obsahu enzymů cytochromu P450 v důsledku indukce vede ke zvýšení produkce toxických metabolitů. Bylo zjištěno, že v transplantovaných játrech je exprese enzymů P450 a jejich indukce fenobarbitalem zachována v hepatocytech bez ohledu na jejich polohu v acinu nebo stav sinusoidů.

Když dva aktivní léky soutěží o stejné vazebné místo na enzymu, metabolismus léku s nižší afinitou se zpomalí a jeho doba účinku se prodlouží.

Ethanol indukuje syntézu P450-II-E1 a tím zvyšuje toxicitu paracetamolu. Toxicita paracetamolu se také zvyšuje při léčbě isoniazidem, který také indukuje syntézu P450-II-E1.

Rifampicin a steroidy indukují protein P450-III-A, který metabolizuje cyklosporin. To vysvětluje pokles hladiny cyklosporinu v krvi při užívání v kombinaci s těmito léky. Cyklosporin, FK506, erythromycin a ketokonazol soutěží o vazebné místo izoenzymu P450-III-A, takže při předepisování těchto léků se hladina cyklosporinu v krvi zvyšuje.

Omeprazol indukuje P450-IA. Tento izoenzym hraje důležitou roli v biotransformaci prokarcinogenů, karcinogenů a mnoha léků. Je možné, že užívání omeprazolu zvyšuje riziko vzniku nádorů.

V budoucnu bude možné stanovit profily P450 a identifikovat osoby s vysokým rizikem nežádoucích účinků léků. K změně profilu P450 lze použít selektivní inhibitory nebo induktory.

Imunitní hepatotoxicita

Metabolit může být haptenem pro proteiny jaterních buněk a způsobovat jejich imunitní poškození. Na tomto procesu se mohou podílet enzymy systému P450. Na membráně hepatocytů se nachází několik izoenzymů P450, jejichž indukce může vést k tvorbě specifických protilátek a imunitnímu poškození hepatocytů.

U hepatitidy způsobené halotanem jsou v séru pacientů detekovány protilátky proti jaterním mikrozomálním proteinům poškozeným tímto lékem.

Idiosynkrázie na diuretika a kyselinu thienylovou je doprovázena výskytem autoprotilátek, které interagují s jaterními a ledvinovými mikrosomy (anti-LKM II). Antigen, na který jsou tyto protilátky namířeny, patří do rodiny P450-II-C, která se také podílí na metabolismu kyseliny thienylové.