Lupus erythematodes a lupusová nefritida - léčba

Léčba lupus erythematodes a lupus nefritidy závisí na aktivitě onemocnění, klinické a morfologické variantě nefritidy. Biopsie ledvin je nezbytná k určení charakteristik morfologických změn, aby bylo možné zvolit adekvátní terapii a také k posouzení prognózy onemocnění. Léčba lupus nefritidy by měla odpovídat aktivitě onemocnění: čím vyšší je aktivita a čím závažnější jsou klinické a morfologické příznaky onemocnění, tím dříve by měla být předepsána aktivní terapie. V léčbě lupus nefritidy bylo za posledních 20 let dosaženo významného pokroku díky vývoji komplexních terapeutických režimů, zahrnujících především dvě skupiny léků.

• Glukokortikoidy.
  • Intravenózní podání „šokových“ dávek methylprednisolonu nebo prednisolonu (pulzní terapie glukokortikoidy) podporuje rychlejší dosažení účinku u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění a umožňuje zkrátit dobu perorálního podávání vysokých dávek, což snižuje riziko vzniku nežádoucích účinků. Při přítomnosti nefrotického syndromu, rychlého zhoršení funkce ledvin nebo zejména při jejich kombinaci je pulzní terapie opodstatněná na začátku onemocnění.
  • Po pulzní terapii je pro dosažení stabilního účinku nutné pokračovat v perorálním užívání glukokortikoidů v dávce 0,5-1,0 mg/kg. Dlouhodobé užívání glukokortikoidů však vede k rozvoji závažných, někdy i život ohrožujících komplikací.
  • Současná těžká arteriální hypertenze se nepovažuje za kontraindikaci pro podávání glukokortikoidů, protože ve většině případů slouží jako odraz aktivity procesu a mizí během remise onemocnění.
• Cytostatika jsou druhou skupinou léků, jejichž použití je u lupusové nefritidy patogeneticky opodstatněné. Předepisují se především alkylační látky (cyklofosfamid, méně často chlorbutin) a antimetabolity (azathioprin). V poslední době se stále častěji používá mykofenolát mofetil.
  • Mezi cytostatiky se upřednostňuje cyklofosfamid, který se podává perorálně nebo intravenózně (pulzní terapie). Terapie cyklofosfamidem je indikována u aktivních forem lupusové nefritidy, zejména u rychle progredující lupusové nefritidy s morfologickými znaky třídy IV.
  • Azathioprin se obvykle používá u pomalu progresivních forem a k udržovací terapii.
  • Mykofenolát mofetil je selektivní cytostatikum s klinickým účinkem podobným azathioprinu; lék se předepisuje při aktivní lupusové nefritidě jako alternativa k azathioprinu a cyklofosfamidu.
  • Cyklosporin A je klinicky účinný a účinný oproti glukokortikoidům díky své schopnosti potlačovat produkci interleukinu-2 blokováním T-helperů. Jeho vliv na syntézu protilátek proti nativní DNA je však minimální. Tato okolnost, stejně jako nefrotoxicita, omezují úspěšnost jeho použití u akutního lupusu. Cyklosporin A lze použít u pomalu progredujících forem lupusové nefritidy, které se vyskytují bez těžké arteriální hypertenze a výrazné sklerózy ledvinové tkáně, a také v udržovací terapii jako lék, který umožňuje snížit dávku glukokortikoidů a snížit proteinurii u pacientů s těžkým nefrotickým syndromem.
• Za teoretický základ pro intravenózní podání γ-globulinu se považuje změna struktury antiidiotypu antiidiotypovými protilátkami. Tyto léky se používají pouze v případech rezistentních na konvenční imunosupresivní terapii. Po zlepšení se však často vyvíjejí relapsy a u pacientů s nefrotickým syndromem dochází k přechodnému zhoršení renálních funkcí, v některých případech v důsledku osmotického účinku glukózy.

V komplexní léčbě lupusové nefritidy se někdy používají antikoagulancia. Aminochinolinové léky k potlačení aktivity lupusové nefritidy jsou neúčinné a předepisují se pouze u periferních forem systémového lupus erythematosus. NSAID, které zůstávají relevantní pro extrarenální projevy onemocnění, se u lupusové nefritidy nepoužívají, protože tyto léky mohou vést ke snížení glomerulární filtrace. Mezi extrakorporálními léčebnými metodami zůstává relevantní plazmaferéza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Moderní léčba lupusové nefritidy

Moderní léčba lupusové nefritidy (jak na začátku, tak během exacerbace) se skládá z období intenzivní imunosupresivní terapie (indukční terapie) a následného období dlouhodobé a méně intenzivní udržovací terapie. Cílem indukční terapie je zpomalit rozvoj poškození, obnovit funkci ledvin a navození remise lupusové nefritidy kontrolou imunologické aktivity procesu. Pro upevnění remise a prevenci exacerbací se předepisuje udržovací terapie léky nebo léčebnými režimy s nižším rizikem komplikací.

Indukční terapie aktivních forem lupusové nefritidy spočívá v podávání kombinované pulzní terapie glukokortikoidy a cyklofosfamidem a udržovací terapie může být buď pokračováním pulzní terapie cyklofosfamidem v menších dávkách a v delších intervalech, nebo jeho nahrazením azathioprinem nebo mykofenolátmofetilem. Kritéria pro odpověď na indukční terapii u proliferativních forem lupusové nefritidy jsou snížení hematurie, leukocyturie a počtu buněčných válců v močovém sedimentu, snížení nebo alespoň stabilizace koncentrace kreatininu v krvi (u pacientů s nevratnými morfologickými změnami v ledvinové tkáni nemusí dojít k normalizaci obsahu kreatininu v krvi), stejně jako snížení proteinurie. Maximální pokles vylučování bílkovin však nastává po výrazně delší době než pokles „aktivity“ močového sedimentu a dokonce i zlepšení funkce ledvin. Remise lupusové nefritidy je definována jako „neaktivní“ močový sediment; koncentrace kreatininu v krvi nejvýše 1,4 mg/dl a denní proteinurie nejvýše 330 mg.

Kromě imunosupresivní terapie je u lupusové nefritidy indikována také renoprotektivní terapie, jejímž cílem je snížit riziko neimunitní progrese nefritidy způsobené intraglomerulární hypertenzí v zachovaných glomerulech.

• Za tímto účelem se předepisují ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II, které mají kromě antihypertenzního i antiproteinurického účinku.
• Další metodou renoprotekce je kontrola hyperlipidemie (jejíž rozvoj je spojen s přítomností nefrotického syndromu a/nebo antifosfolipidových protilátek), pro kterou se předepisují léky snižující hladinu lipidů.

Léčba lupusové nefritidy, zejména jejích aktivních forem, zahrnuje podávání imunosupresivní terapie.

• Pro léčbu rychle progredující lupusové nefritidy, jejíž prognóza je nepříznivá a závisí na včasném zavedení
  maximálně aktivní terapie, je cyklofosfamid ve formě pulzní terapie považován za lék volby.
  • Léky se podávají v dávce 15-20 mg/kg tělesné hmotnosti upravené podle koncentrace kreatininu v krvi a SCF (pokud je obsah kreatininu v krvi 350 μmol/l nebo vyšší a SCF 50 ml/min nebo nižší, je třeba dávku snížit 2krát) v intervalech 3-4 týdnů v kombinaci s glukokortikoidní terapií. Pulzní terapie cyklofosfamidem by měla být prováděna nepřetržitě po dobu nejméně 6 měsíců (jedna pulzní terapie měsíčně) a poté - v závislosti na dynamice klinických a laboratorních parametrů: při úplném obnovení funkce ledvin a minimálních projevech močového syndromu (absence hematurie) lze dávku cyklofosfamidu snížit a intervaly mezi pulzní terapií prodloužit (po 2, poté po 3 měsících) s následným úplným vysazením léků.
  • První sezení pulzní terapie cyklofosfamidem by mělo být nejlépe kombinováno s pulzní terapií methylprednisolonem (1 g po dobu 3 dnů) současně s perorálním podáváním prednisolonu v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Pulzní terapie methylprednisolonem lze opakovat v situacích, kdy je nutné rychle snížit dávku perorálně podávaných glukokortikoidů (kvůli komplikacím) a aktivita procesu zůstává vysoká. Po intravenózním podání methylprednisolonu lze dávku perorálního prednisolonu významně snížit. Prednisolon by měl pokračovat v perorálním podávání v denní dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně po dobu 6–8 týdnů, postupně jej snižovat po 6 měsících na 20–30 mg/den a v následujících 6 měsících na udržovací dávku 5–10 mg/den, která by měla být užívána po dobu 2–3 let, někdy i 5 let a celoživotně. Při takové terapii rychle progredující lupusové nefritidy je obvykle dosaženo klinické a laboratorní remise během 1,5–2 let.
  • V případě rychlé progrese selhání ledvin lze provést plazmaferézu (3krát týdně po dobu 1–3 týdnů nebo jednou za 2–3 týdny, celkem 6–8 procedur), nejlépe s náhradou odebrané plazmy odpovídajícím objemem čerstvé zmrazené plazmy v dávce 15–20 mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmaferéza se používá k odstranění cirkulujících imunoreaktanů, ale neexistuje shoda ohledně vhodnosti jejího použití u lupusové nefritidy.
  • V případě potřeby by měla být podávána imunosupresivní terapie v kombinaci s hemodialýzou. Pokud jsou zjištěny klinické a laboratorní příznaky DIC syndromu, jsou indikovány infuze čerstvé zmrazené plazmy (nebo plazmaferéza) v kombinaci s podáváním antikoagulancií (heparin), antiagregačních látek, inhibitorů proteolýzy a reologických látek. Je nutné korigovat arteriální hypertenzi povinným užíváním ACE inhibitorů.
• V případě pomalu progresivní varianty lupusové nefritidy s nefrotickým nebo aktivním močovým syndromem je možná jakákoli morfologická varianta onemocnění.
  • Léčebné přístupy u difúzní nebo fokální lupusové nefritidy a mesangiokapilární glomerulonefritidy by měly být téměř stejně agresivní jako u rychle progredující lupusové nefritidy, protože při nedostatečné terapii může onemocnění vést k selhání ledvin.
  • U jiných morfologických variant (membranózní a mesangioproliferativní) může být imunosupresní režim mírnější: kombinovaná pulzní terapie methylprednisolonem a cyklofosfamidem na začátku léčby, následovaná prednisolonem v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně, v kombinaci s pulzní terapií cyklofosfamidem nebo prednisolonem v dávce 50-60 mg/den + cyklofosfamid v dávce 100-150 mg/den perorálně po dobu 2-3 měsíců. Poté se denní dávky prednisolonu sníží na 20-30 mg a cyklofosfamidu na 100-50 mg (nebo se nahradí azathioprinem ve stejné dávce) a léčba pokračuje až do dosažení remise.
  • Při absenci morfologického potvrzení lupusové nefritidy jsou indikacemi k aktivní terapii nefrotický syndrom, těžká erytrocyturie, arteriální hypertenze a známky renální dysfunkce. V případě izolované proteinurie s drobnou erytrocyturií je možná méně aktivní léčba (monoterapie prednisolonem v dávce 50-60 mg/den), ale v případě léčebně rezistentního močového syndromu (přetrvávajícího déle než 8 týdnů) by měly být k terapii přidány cytostatika.

Dávku kortikosteroidů a cytostatik je třeba snižovat velmi pomalu (mnohem pomaleji než u Brightovy nefritidy). Po dosažení remise je v každém případě nutná dlouhodobá udržovací terapie. Indikací k ukončení imunosupresivní terapie bez ohledu na klinickou a morfologickou formu onemocnění je absence známek aktivity nefritidy (proteinurie ne více než 0,5 g/den bez erytrocyturie) a sérologických známek aktivity onemocnění po dobu nejméně 2 let.

Renální substituční terapie pro lupusovou nefritidu

V současné době se terminální selhání ledvin vyvine pouze u 10–15 % pacientů s lupusovou nefritidou. Pokud se rozvine, je nutná substituční terapie ledvin – dialýza a transplantace ledvin.

Přibližně 30–35 % pacientů s lupusovou nefritidou, kteří dosáhli terminálního selhání ledvin, zaznamená remisi systémového lupus erythematodes. Charakteristickým znakem terminálního stádia lupusové nefritidy je však na rozdíl od chronické glomerulonefritidy přetrvávající vysoká aktivita lupusového procesu v některých případech, reprezentovaná extrarenálními příznaky (nebo izolovanými laboratorními abnormalitami, obvykle přetrvávajícími u přibližně 30 % pacientů podstupujících hemodialýzu), a to i přes rozvoj nefrosklerózy, což diktuje nutnost pokračování imunosupresivní terapie na pozadí hemodialýzy. Přežití pacientů s lupusovou nefritidou podstupujících hemodialýzu je srovnatelné s přežitím pacientů s jinými onemocněními a pohybuje se od 70 do 90 % (5leté přežití). Typ dialyzační terapie (hemodialýza nebo PD) přežití neovlivňuje.

Transplantace ledvin se provádí u pacientů s plně rozvinutým klinickým obrazem urémie, nutně při absenci známek aktivního systémového lupus erythematodes. Výsledky transplantace jsou srovnatelné s výsledky u jiných skupin pacientů.