Nemoc z povolání v problematice nežádoucích účinků léků: současný stav poznání

Ve 20. století zůstávají vedlejší účinky léků a léky vyvolané nemoci i nadále nejnaléhavějším lékařským a sociálním problémem.

Podle WHO se nežádoucí účinky léků v současnosti řadí na 5. místo na světě po kardiovaskulárních, onkologických, plicních onemocněních a úrazech.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příčiny onemocnění vyvolaných drogami

Důvody pro každoroční stálý nárůst případů nežádoucích účinků léků a onemocnění vyvolaných léky jsou:

• porušení ekologie životního prostředí;
• přítomnost pesticidů, konzervačních látek, antibiotik a hormonálních látek v potravinářských výrobcích;
• délka léčby léčivými přípravky (MP) u mnoha onemocnění;
• polyfarmacie (na pozadí stresu, urbanizace, chemizace průmyslu, zemědělství a každodenního života);
• samoléčba;
• nezodpovědnost státní politiky v otázkách prodeje léčiv (bez lékařského předpisu);
• farmakologický boom (růst výroby značkových léků, generik, doplňků stravy).

Farmaceutický boom dokazují čísla o užívání více než 7 tisíc léků v 15 tisících lékových formách na farmaceutickém trhu Ukrajiny, které vyrábí 76 zemí světa. Tato data potvrzují objemy prodeje léků domácí i zahraniční výroby v lékárnách v peněžním, fyzickém vyjádření a v dolarovém ekvivalentu.

Ze všech projevů nežádoucích účinků léků je podle Ukrajinského centra pro studium PDLS 73 % alergických reakcí, 21 % nežádoucích účinků spojených s farmakologickým účinkem léků a 6 % dalších projevů. V dermatovenerologii patří mezi nejčastěji zaznamenávané projevy nežádoucích účinků léků:

• pravé alergické reakce (léková a sérová nemoc) - 1-30 %;
• toxicko-alergické reakce - 19 %;
• pseudoalergické reakce - 50-84 %;
• farmakofobie - žádná data.

Navzdory dlouhé historii problematiky vedlejších účinků léků a léky vyvolaných onemocnění stále existuje mnoho nevyřešených a diskutabilních otázek: nedostatek oficiálních statistik, absence jednotného pohledu na jejich terminologii a klasifikaci, nesoulad domácí terminologie skutečných alergických reakcí na léky s terminologií revize MKN-10, otázky diagnostiky vedlejších účinků léků a léky vyvolaných onemocnění, a zejména vhodnost provádění kožních testů s léky před operací a zahájením antibiotické terapie, otázky terapie léky vyvolaných onemocnění.

V současné době jsou oficiální statistiky pouze špičkou ledovce, protože se prakticky nevedou.

Neexistuje obecně uznávaná klasifikace nežádoucích účinků léků. Hlavní přístupy (etiologický a klinicko-deskriptivní), které byly dříve používány při sestavování klasifikací, nebyly v tomto případě použitelné, protože je známo, že stejný lék může způsobovat různé klinické obrazy a naopak. Proto se jako základ pro v současnosti existující klasifikace nežádoucích účinků léků nejčastěji používá patogenetický princip. Klasifikace, která nejlépe odpovídá moderním konceptům, je ta, která rozlišuje:

• farmakologický vedlejší účinek;
• toxický vedlejší účinek;
• vedlejší účinek způsobený poruchou imunitního systému;
• pseudoalergické reakce na léky;
• karcinogenní účinek;
• mutagenní účinek;
• teratogenní účinek;
• nežádoucí účinky způsobené masivní bakteriolýzou nebo změnami v ekologii mikrobů (Jarisch-Herxheimerova reakce, kandidóza, dysbakterióza);
• drogová závislost (drogová závislost a zneužívání návykových látek, tolerance, abstinenční syndrom, psychogenní reakce a psychofobie).

V klinické praxi jsou ze všech typů vedlejších účinků farmakoterapie nejrozšířenější reakce způsobené poruchou imunitního systému organismu, tzv. pravé alergické reakce. Otázka jejich terminologie je však stále diskutabilní. Pokud E. A. Arkin (1901), E. M. Tarejev (1955), E. Ja. Severovová (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), N. M. Gračeva (1978) nazývali projevy pravých alergických reakcí na léky „lékovou nemocí“ a považovali ji za analogii „sérové nemoci“, pak jiní badatelé – lékovou alergií, toxikodermií. Mezitím, podle dlouhodobých klinických pozorování a experimentálních studií prováděných naším ústavem, existují důvody považovat pravé alergické reakce na léky nikoli za symptom nebo syndrom, ale za nezávislé multifaktoriální onemocnění – za sekundární onemocnění vyvíjející se na pozadí jakéhokoli patologického procesu a opakovaného podávání průměrných terapeutických dávek léků, způsobené nikoliv ani tak farmakologickými vlastnostmi léku, jako spíše vlastnostmi imunitního systému pacienta a jeho konstituční a genetickou predispozicí. Výsledky studií naznačují, že s rozvojem lékové nemoci jsou do patologického procesu zapojeny všechny tělesné systémy, a to i přesto, že klinicky může onemocnění probíhat s převážným poškozením jednoho z nich, nejčastěji kůže. Proto je léková nemoc, spolu s klinickými lékaři všech specializací, obzvláště zajímavá především pro dermatology.

Vývoj lékového onemocnění je založen na imunologických mechanismech, které plně odpovídají vzorcům jakýchkoli jiných alergických reakcí na antigen. Proto se v průběhu lékového onemocnění, stejně jako v průběhu jakéhokoli alergického procesu, rozlišují tři fáze: imunologická, patochemická a patofyziologická (nebo fáze klinických projevů). Charakteristiky lékového onemocnění se projevují pouze v imunologické fázi a spočívají v tom, že v této fázi se lék mění z haptenu na plnohodnotný antigen, proti kterému začínají p-lymfocyty produkovat protilátky a senzibilizované lymfocyty ve velkém množství. Čím více antigenu se do těla dostane, tím vyšší je koncentrace protilátek a senzibilizovaných lymfocytů. Morfologicky a funkčním způsobem se senzibilizované buňky neliší od normálních a senzibilizovaný člověk je prakticky zdravý, dokud se alergen znovu nedostane do jeho těla a nedojde k reakcím antigen-protilátka, doprovázeným masivním uvolňováním mediátorů a patofyziologickými poruchami.

Vývoj alergického procesu u lékově vyvolaných onemocnění obvykle probíhá podle čtyř typů alergických reakcí. V tomto případě je IgE-dependentní degranulace iniciována pouze specifickými alergeny, které se již v těle vážou na molekuly IgE fixované na povrchu bazofilů a žírných buněk díky speciálnímu receptoru s vysokou afinitou k Fc fragmentu IgE. Vazba specifického alergenu na IgE následně vytváří signál přenášený receptory a zahrnuje biochemický mechanismus aktivace jak membránových fosfolipidů s produkcí inositoltrifosfátu a diacylglycerolu, tak fosfokinázy s následnou fosforylací různých cytoplazmatických proteinů. Tyto procesy mění poměr cAMP a cGMP a vedou ke zvýšení obsahu cytosolického vápníku, což podporuje pohyb bazofilních granulí na buněčný povrch. Membrány granulí a buněčná membrána se splývají a obsah granulí se uvolňuje do extracelulárního prostoru. Během procesu degranulace periferních bazofilů a mastocytů, který se shoduje s patochemickým stádiem alergické reakce, se ve velkém množství uvolňují mediátory (histamin, bradykinin, serotonin) a různé cytokiny. V závislosti na lokalizaci komplexů antigen-protilátka (IgE-mastocyty nebo periferní krevní bazofily) na konkrétním šokovém orgánu se mohou vyvinout různé klinické projevy lékové nemoci.

Na rozdíl od lékově vyvolaných onemocnění nemají pseudoalergické reakce imunologické stádium, a proto jejich patochemické a patofyziologické stádium probíhá bez účasti alergických IgE protilátek s nadměrným uvolňováním mediátorů, ke kterému dochází nespecifickým způsobem. Na patogenezi tohoto nadměrného nespecifického uvolňování mediátorů u pseudoalergie se podílejí tři skupiny mechanismů: histamin; poruchy aktivace komplementového systému; poruchy metabolismu kyseliny arachidonové. V každém konkrétním případě je hlavní role připisována jednomu z těchto mechanismů. Navzdory rozdílům v patogenezi lékově vyvolaných onemocnění a pseudoalergických reakcí se v patochemickém stádiu v obou případech uvolňují stejné mediátory, což způsobuje stejné klinické příznaky a extrémně ztěžuje jejich diferenciální diagnostiku.

U lékových onemocnění dochází kromě změn v imunitní homeostáze k narušení neuroendokrinní regulace, procesů lipidové peroxidace a antioxidační ochrany. V posledních letech byla studována role periferního článku erythronu v patogenezi lékových onemocnění, což umožnilo identifikovat zvýšení heterogenity populace cirkulujících erytrocytů s převahou jejich makroforem, změnu bariérových funkcí erytrocytových membrán, redistribuci gradientů draslíku a sodíku mezi plazmou a erytrocyty, projevující se ztrátou přebytečného draslíku a zvýšením vstupu sodných iontů do buněk a naznačující porušení iontově-transportní funkce erytrocytů. Současně byla odhalena závislost ukazatelů charakterizujících fyzikálně-chemické vlastnosti erytrocytů na klinických příznacích lékových onemocnění. Analýza těchto studií ukazuje, že erytrocyty jsou citlivým článkem periferního systému erythronu v mechanismech vývoje lékových onemocnění, a proto mohou být jejich morfometrické ukazatele, stejně jako funkční stav jejich membrán, zahrnuty do algoritmu pro vyšetření pacientů. Tato data tvořila základ pro vývoj biofyzikálních metod pro expresní diagnostiku onemocnění vyvolaných léky, založených na měření úrovní absorpce ultrazvuku erytrocyty a také na hodnocení rychlosti sedimentace erytrocytů v přítomnosti podezřelých lékových alergenů, které se příznivě srovnávají s tradičními imunologickými testy, protože jsou citlivější a umožňují provedení diagnostiky za 20–30 minut.

V patogenezi lékových onemocnění byla prokázána role syndromu endogenní intoxikace, o čemž svědčí vysoká hladina středněmolekulárních peptidů, stejně jako výskyt frakce A s podfrakcemi Al, A2, A3, které u prakticky zdravých lidí chybí, během jejich chromatografické analýzy. Mění se struktura genů, které řídí mechanismy farmakologické odpovědi a jsou zodpovědné za syntézu imunoglobulinů E a rozvoj senzibilizace. Zároveň se příznivé podmínky pro rozvoj senzibilizace vyskytují zejména u jedinců se specifickým fenotypem enzymatických systémů, například se sníženou aktivitou jaterní acetyltransferázy nebo enzymu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy erytrocytů, proto je nyní více než kdy jindy nesmírně důležité studovat fenotyp v patogenezi lékových onemocnění - vnější projevy genotypu, tj. soubor znaků u jedinců, kteří jsou náchylní k rozvoji alergických reakcí na léky.

Rozmanitost imunologických typů u lékových onemocnění se projevuje polymorfismem klinických projevů - generalizované (multisystémové) léze (anafylaktický šok a anafylaktoidní stavy, sérová nemoc a séru podobná onemocnění, lymfadenopatie, léková horečka)

• s převládajícími kožními lézemi:
• často se vyskytující (jako je kopřivka a Quinckeho edém; Gibertova pityriasis rosea, ekzém, různé exantémy),
• méně časté (jako je exsudativní erythema multiforme; vezikulární vyrážky připomínající Duhringovu dermatitidu; vaskulitida; dermatomyozitida), vzácné (Lyellův syndrom; Stevens-Johnsonův syndrom);
• s převažujícím poškozením jednotlivých orgánů (plíce, srdce, játra, ledviny, gastrointestinální trakt);
• s převažujícím poškozením hematopoetických orgánů (trombocytopenie, eozinofilie, hemolytická anémie, agranulocytóza);
• s převažujícím poškozením nervového systému (encefalomyelitida, periferní neuritida).

Stále však neexistuje jednotný názor na klinickou klasifikaci onemocnění vyvolaných léky.

Absence termínu, který by spojoval projevy skutečných alergických reakcí na léky, v MKN-10 naznačuje zaprvé rozpor mezi mezinárodní a naší terminologií a zadruhé ve skutečnosti neumožňuje statistiky a nutí nás studovat prevalenci nežádoucích účinků farmakoterapie především podle počtu žádostí.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnóza onemocnění vyvolaného léky

S charakteristickou alergologickou anamnézou a typickými klinickými projevy nepředstavuje diagnóza lékového onemocnění potíže. Diagnóza se potvrdí rychle a snadno, pokud existuje dočasná souvislost mezi užíváním léků a rozvojem alergického procesu, cyklická povaha procesu a jeho poměrně rychlá remise po vysazení špatně tolerovaného léku. Současně nejsou neobvyklé obtíže v diferenciální diagnostice lékového onemocnění a základního onemocnění, pro jehož komplikaci se lék často užívá, protože kožní příznaky lékového onemocnění mají velkou podobnost s klinickým obrazem mnoha pravých dermatóz, některých infekčních onemocnění, stejně jako toxických a pseudoalergických reakcí.

S ohledem na výše uvedené se používá postupná diagnostika onemocnění vyvolaného léky:

• vyhodnocení údajů o alergické anamnéze a klinických kritérií pro onemocnění vyvolané léky;
• vyhodnocení výsledků klinického a laboratorního vyšetření;
• posouzení specifického imunologického vyšetření za účelem identifikace etiologického faktoru alergického procesu;
• diferenciální diagnostika mezi pravými a pseudoalergickými reakcemi na léky;
• diferenciální diagnostika onemocnění vyvolaných léky a toxických reakcí;
• diferenciální diagnostika lékově vyvolaných onemocnění a některých infekčních onemocnění (spalničky, spála, zarděnky, plané neštovice, sekundární časná čerstvá a recidivující syfilis);
• diferenciální diagnostika onemocnění vyvolaných léky a pravých dermatóz;
• diferenciální diagnostika onemocnění vyvolaných drogami a psychogenních reakcí (psychofobie).

Diagnóza pravých a pseudoalergických reakcí je založena především na subjektivních kritériích jejich rozdílů (u pseudoalergie podle alergologické anamnézy neexistuje období senzibilizace; trvání pseudoalergických reakcí je krátkodobé; při použití chemicky podobných léků nedochází k opakovaným reakcím). Z objektivních diferenciálně diagnostických kritérií se lze spolehnout pouze na výsledky zkumavkově specifických imunologických testů, které jsou u pseudoalergických reakcí na léky obvykle negativní.

Toxické vedlejší účinky léků se projevují:

• předávkování léky; akumulace léku v důsledku zhoršené eliminace způsobené selháním jater a ledvin; detekce enzymopatií, které se vyznačují zpomalením metabolismu terapeutických dávek léků.
• Pozitivní intradermální test se solným roztokem naznačuje psychofobii.
• Nejvíce kontroverzí vzniká při stanovení etiologické diagnózy onemocnění vyvolaného léky.
• Etiologická diagnóza onemocnění vyvolaného léky se zpravidla provádí pomocí:
• provokační testy (sublingvální test, nosní test, kožní testy);
• specifické imunologické a biofyzikální testy.

Z provokačních testů se sublingvální, nosní a konjunktivální testy provádějí poměrně zřídka, ačkoli případy alergických komplikací nebyly popsány. Tradičně se více používá postupné stanovení stadia kapkových, aplikačních, skarifikačních a intradermálních testů, jejichž diagnostická hodnota je po několik desetiletí diskutabilní. Spolu s odpůrci používání kožních testů pro účely prognózy a diagnostiky lékových onemocnění, i ti, kteří se na jejich staging spoléhají, připouštějí jejich neúčelnost spojenou s nebezpečím pro život pacienta a nízkou informační hodnotou v důsledku vzniku falešně pozitivních a falešně negativních reakcí. Mezitím byl v posledních letech vydán návrh nového nařízení o zlepšení diagnostiky lékových onemocnění, v němž je důraz na diagnostiku i nadále kladen na kožní testy.

Nejčastějšími příčinami falešně pozitivních reakcí kožních testů jsou: zvýšená citlivost kožních kapilár na mechanické podráždění; nespecifické dráždivé působení alergenů v důsledku jejich nesprávné přípravy (alergen by měl být izotonický a mít neutrální reakci); obtíže s dávkováním podávaného alergenu; citlivost na konzervační látky (fenol, glycerin, thimerosal); metalergické reakce (pozitivní reakce v určitém ročním období s alergeny, na které pacienti v jiných obdobích roku nereagují); přítomnost společných alergenních skupin mezi některými alergeny; použití nestandardizovaných roztoků pro ředění léků.

Mezi známé příčiny falešně negativních reakcí patří: absence potřebného léčivého alergenu; ztráta alergenních vlastností léčivého přípravku v důsledku jeho dlouhodobého a nesprávného skladování nebo během procesu ředění, jelikož dosud neexistují žádné standardizované léčivé alergeny; absence nebo snížená citlivost kůže pacienta způsobená:

• absence protilátek senzibilizujících kůži;
• raná fáze vývoje přecitlivělosti;
• vyčerpání rezerv protilátek během exacerbace onemocnění nebo po něm;
• snížená reaktivita kůže spojená se zhoršeným prokrvením, otoky, dehydratací, vystavením ultrafialovému záření a stářím;
• užívá pacient bezprostředně před testováním antihistaminik.

Důležitým faktorem omezujícím použití kožních testů s léky je jejich relativní diagnostická hodnota, protože registrace jejich pozitivních výsledků do určité míry naznačuje přítomnost alergie a negativní výsledky v žádném případě neindikují absenci alergického stavu u pacienta. Tuto skutečnost lze vysvětlit tím, že zaprvé, většina léků jsou hapteny - neúplné alergeny, které se stanou kompletními pouze tehdy, když se navážou na albuminy v krevním séru. Proto není vždy možné znovu vytvořit reakci na kůži adekvátní té, která se vyskytuje v těle pacienta. Zadruhé, téměř všechny léky procházejí v těle řadou metabolických transformací a senzibilizace se zpravidla nevyvíjí na samotný lék, ale na jeho metabolity, což lze také označit za negativní reakci na testovaný lék.

Kromě nízké informační hodnoty a relativní diagnostické hodnoty existuje mnoho dalších kontraindikací pro kožní testy, mezi hlavní patří: akutní fáze jakéhokoli alergického onemocnění; anamnéza anafylaktického šoku, Lyellova syndromu, Stevensova-Johnsonova syndromu; akutní interkurentní infekční onemocnění; exacerbace souběžných chronických onemocnění; dekompenzované stavy u onemocnění srdce, jater, ledvin; krevní onemocnění, onkologická, systémová a autoimunitní onemocnění; konvulzivní syndrom, nervová a duševní onemocnění; tuberkulóza a konverze tuberkulinového testu; tyreotoxikóza; těžký diabetes mellitus; těhotenství, kojení, první 2-3 dny menstruačního cyklu; věk do tří let; období léčby antihistaminiky, membránovými stabilizátory, hormony, bronchodilatancii.

Jedním z důležitých bodů omezujících použití kožních testů je nemožnost předvídat vývoj vedlejších účinků, které nejsou zprostředkovány imunoglobulinem E. Provádění kožních testů je komplikováno nevhodností nerozpustných léků pro ně, stejně jako dobou jejich provádění při etapách, zejména s ohledem na to, že test v jakékoli modifikaci lze provést pouze s jedním lékem denně a jeho diagnostická hodnota je omezena na krátkou dobu. Vzhledem ke všem nedostatkům kožních testů s léky samozřejmě nebyly zahrnuty do diagnostických standardů, tj. do seznamu povinných metod pro vyšetření pacientů s akutními toxicko-alergickými reakcemi na léky, doporučených Ústavem imunologie Ministerstva zdravotnictví Ruské federace a Ruskou asociací alergologů a klinických imunologů. Mezitím se v četných publikacích nejen z minulých, ale i z posledních let, včetně legislativních dokumentů Ukrajiny, kožní testy nadále doporučují jak za účelem stanovení etiologické diagnózy lékového onemocnění, tak za účelem jeho predikce před zahájením léčby, zejména před podáním injekční antibiotické terapie. Podle nařízení Ministerstva zdravotnictví a Akademie lékařských věd Ukrajiny ze dne 02.04.2002 č. 127 „O organizačních opatřeních pro implementaci moderních technologií pro diagnostiku a léčbu alergických onemocnění“ a k němu připojeného dodatku č. 2 ve formě Pokynů o postupu provádění diagnostiky lékové alergie ve všech léčebných a preventivních zařízeních jsou tedy při předepisování léčby pacientům užívajícím injekční antibiotika a anestetika regulovány povinné kožní testy, aby se zabránilo komplikacím farmakoterapie. Podle pokynů se antibiotikum ředí certifikovaným roztokem tak, aby 1 ml obsahoval 1000 U odpovídajícího antibiotika. Kožní test se provádí na předloktí po otření kůže 70% roztokem ethylalkoholu a odstoupení 10 cm od lokte, s intervalem 2 cm mezi testy a současně s maximálně 3-4 léčivými přípravky, jakož i paralelně s pozitivními (0,01% roztok histaminu) a negativními (ředicí kapalina) kontrolami. Doporučuje se provádět převážně prick test, který je na rozdíl od skarifikačního testu jednotnější, specifičtější, estetický, ekonomičtější, méně nebezpečný a traumatický. Pro další zvýšení informačního obsahu kožních testů se doporučuje provádět rotační prick test, jehož podstatou je, že po vpichu do kůže se speciální lanceta fixuje po dobu až 3 sekund a poté se volně otáčí o 180 stupňů v jednom směru a o 180 stupňů v druhém. Reakce se zaznamenává po 20 minutách (při negativní reakci - bez hyperémie, při sporné reakci - hyperémie 1-2 mm,s pozitivní reakcí - 3-7 mm, s pozitivní reakcí - 8-12 mm, v případě hyperergické reakce - 13 mm nebo více).

V Pokynech k postupu pro diagnostiku lékových alergií se kromě diskutabilní povahy otázky oprávněnosti použití kožních testů s léky k tomuto účelu nachází mnoho dalších kontroverzních bodů týkajících se technologie jejich provádění. Podle pokynů lze tedy kožní provokační test provést v případě alergické reakce reaginového typu, zatímco v případě reakce cytotoxického a imunokomplexního typu jsou indikovány laboratorní testy a v případě reakce opožděné přecitlivělosti - laboratorní testy a aplikační testy. Jak však ukazují klinická pozorování, před zahájením injekční antibiotické terapie je prostě nemožné předem předpovědět typ alergické reakce u pacienta s nezatíženou alergologickou anamnézou, pokud se tato reakce náhle rozvine.

Neméně kontroverzní je údaj o možnosti provedení kožního testu současně s 3-4 léky, jelikož v této věci existují protichůdné názory, podle nichž lze kožní test provést pouze s jedním lékem ve stejný den.

Je pochybné, zda je možné realizovat instrukční postulát, že kožní testy s léky by měly být prováděny pod dohledem alergologa nebo lékařů, kteří absolvovali speciální alergologický výcvik, včetně opatření k poskytování resuscitační péče pacientům s anafylaxí. Na Ukrajině je omezený počet takových specialistů, zastoupených pouze lékaři městských a regionálních alergologických ordinací a nemocnic, a proto kožní testy s léky ve všech léčebných a preventivních zařízeních budou podle regulačních dokumentů provádět, stejně jako dříve, neškolení zdravotničtí pracovníci. Regulační dokument o organizaci alergologické služby na Ukrajině ve skutečnosti nemá ekonomický základ pro svou implementaci, protože vzhledem k ekonomické situaci v zemi je v současné době stejně nereálné vyškolit specialisty kompetentní v alergologii pro všechna zdravotnická zařízení, jako vybavit tato zařízení přístroji a standardizovanými lékovými sadami pro screeningovou diagnostiku.

Vzhledem ke všem nedostatkům a kontraindikacím kožních testů, jakož i k každoročnímu nárůstu alergických a pseudoalergických reakcí na léky, je vhodnost jejich použití s antibiotiky před zahájením injekční antibiotické terapie sporná, a to jak u pacientů s běžnými dermatózami s komplikovanou pyodermií, tak u pacientů se sexuálně přenosnými infekcemi, a to v akutním nebo subakutním období jejich onemocnění. Navzdory všem kontraindikacím a nebezpečím kožních testů, jakož i jejich nízké informační gramotnosti, legislativní dokumenty týkající se dermatovenerologické služby i nadále trvají na vhodnosti jejich použití před zahájením antibiotické terapie, o čemž svědčí i návrh nového nařízení zveřejněného Ministerstvem zdravotnictví a Národní akademií lékařských věd Ukrajiny o zlepšení diagnostiky lékových onemocnění, ve kterém je důraz stále kladen na kožní testy.

Podle našeho názoru, vzhledem k tomu, že kožní testy s léky mají mnoho kontraindikací a omezení a jsou také nebezpečné pro život pacientů a často plné možnosti získání falešně pozitivních a falešně negativních výsledků, je účelnější používat při provádění etiologické diagnostiky specifické imunologické testy. Postoj k nim, stejně jako ke kožním testům, je neméně kontroverzní kvůli jejich nedostatkům: doba provádění; nedostatek standardizovaných diagnostických lékových alergenů; obtíže se získáváním potřebné materiální základny (vivárium, radioimunitní laboratoř, fluorescenční mikroskop, enzymový imunologický analyzátor, testovací systémy atd.). Kromě toho je třeba vzít v úvahu, že stále neexistují standardizované diagnostické lékové alergeny, v důsledku čehož je nutné pracovat s alergeny charakterizovanými různými fyzikálně-chemickými parametry, pro které není vždy možné zvolit optimální koncentrace, stejně jako jejich rozpouštědla. Proto byly v posledních letech vyvinuty biofyzikální metody pro rychlou diagnostiku lékových onemocnění, které umožňují provést etiologickou diagnostiku během 20-30 minut, zatímco téměř všechny specifické imunologické testy vyžadují dlouhou dobu provedení.

Z těchto biofyzikálních metod etiologické expresní diagnostiky onemocnění vyvolaných léky, vyvinutých ve Státní instituci „Institut dermatologie a venerologie Národní akademie lékařských věd Ukrajiny“, je třeba na základě provedeného hodnocení uvést následující:

• maximální intenzita ultraslabé luminiscence krevního séra preinkubovaného s podezřelým lékovým alergenem a indukované peroxidem vodíku;
• rychlost nástupu hemolýzy erytrocytů v přítomnosti podezřelých lékových alergenů;
• rychlost sedimentace erytrocytů v přítomnosti podezřelých lékových alergenů;
• úroveň absorpce ultrazvuku v erytrocytech preinkubovaných s podezřelým lékovým alergenem.

Kromě toho ústav vyvinul diagnostické přístroje pro etiologickou expresní diagnostiku hodnocením: rychlosti sedimentace erytrocytů (ve spolupráci s Národní technickou univerzitou radioelektroniky); úrovně absorpce ultrazvuku erytrocyty preinkubovanými s podezřelým lékovým alergenem (ve spolupráci s Charkovským přístrojovým závodem T. G. Ševčenka).

Automatizované informační systémy (AIS), vyvinuté společně s Charkovskou národní polytechnickou univerzitou a Charkovským institutem radioelektroniky, poskytují velkou pomoc při včasné diagnostice onemocnění vyvolaných léky. Umožňují: identifikaci rizikových skupin; kvantifikaci stupně rizika alergických dermatóz u každého vyšetřeného jedince; posouzení psychoemocionálního stavu pracovníků a zaměstnanců podniků; provádění automatizovaného profesionálního výběru uchazečů o zaměstnání; vedení záznamů o pracovních a profesních alergických onemocněních; analýzu účinnosti preventivních opatření; poskytování doporučení k výběru individuálního preventivního komplexu v závislosti na stavu imunitní homeostázy a adaptačních a kompenzačních schopnostech organismu.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Léčba onemocnění vyvolaného léky

Léčba lékové bronchitidy je obtížná kvůli časté polysenzibilizaci i na kortikosteroidy a antihistaminika. Je založena na datech o patogenetických mechanismech a s přihlédnutím k individuálnímu stavu. Léčba lékové bronchitidy se provádí ve dvou fázích. V první fázi léčby se přijímají opatření k vyvedení pacienta z akutního stavu, kdy nejúčinnější metodou je odstranění léku, na který je pacient senzibilizován, z těla a prostředí a také vyloučení jeho dalšího užívání, což není vždy proveditelné. Hlavními léky na akutní projevy lékové bronchitidy v moderních podmínkách zůstávají kortikosteroidy. Důležité místo v terapii zaujímají antihistaminika a opatření zaměřená na normalizaci rovnováhy vody, elektrolytů a bílkovin zavedením detoxikačních roztoků (izotonický roztok, reopolyglucin, hemodez) a diuretik (lasix, furosemid atd.). Současně nedostatek moderních injekčních hyposenzibilizačních léků vytváří obtíže při poskytování intenzivní terapie pacientům s anafylaktickým šokem.

Důležité místo v léčbě lékových onemocnění s akutními klinickými projevy zaujímá zevní terapie. Kromě pleťových mlék se široce používají kortikosteroidní masti a krémy, jejichž účinnost závisí nejen na aktivním kortikosteroidu, ale také na jeho základu. Zvláštní pozornost si zaslouží krémy Advantan, Elokom, Celestoderm B a v případě infekce - Celestoderm s Garamicinem, Diprogent.

Druhá fáze léčby začíná ve fázi remise, během níž se provádí celá řada opatření zaměřených na změnu reaktivity pacienta a prevenci budoucích relapsů. V případě polysenzibilizace na léky, která je často kombinována s potravinovými, bakteriálními, pylovými, solárními a chladovými alergiemi, je indikována nespecifická terapie, která využívá tradiční desenzibilizační látky (kortikosteroidy a antihistaminika, vápník, sodík atd.). Z antihistaminik se upřednostňují léky druhé generace (claritin, semprex, histalong) nebo třetí generace (telfast, histafen, xyzal), které mají vysokou afinitu a vazebnou sílu k HI receptorům, což spolu s absencí sedativního účinku umožňuje užívání léků jednou denně, po dlouhou dobu, aniž by je bylo možné nahradit jiným alternativním antihistaminikem. Pro pacienty s anamnézou recidivujícího lékového onemocnění je v současné době lékem volby antihistaminika třetí generace Telfast, Gistafen, Xyzal, která nemají vedlejší účinky léků druhé generace - účinky na centrální nervový a kardiovaskulární systém.

Úspěšně se používá enterosorpce (aktivní uhlí, sorbogel, polyfepan, enterodeze atd.).

Na základě údajů o neurohumorální regulaci procesů imunogeneze se používají léky s adrenergním blokujícím účinkem - domácí adrenergní blokátory - pyrroxan a butyroxan, které selektivně působí na adrenergní neurony koncentrované v hypotalamu.

Vzhledem k roli autonomního nervového systému v mechanismech vývoje léky vyvolaných onemocnění je účinné předepisovat kvateron (denní dávka 0,04-0,06 g), který má normalizační účinek na dysfunkci autonomního nervového systému v důsledku blokády H-cholinergních receptorů autonomních ganglií. Účinné jsou antioxidační léky (vitaminy A, E, C atd.), akupunktura a její varianta - čchi-kungová terapie. Bylo prokázáno širší využití dalších nelékových a fyzioterapeutických metod léčby, jako je elektrospánek, mikrovlnná terapie nadledvin, magnetoterapie, ultrazvuková terapie, UHF terapie, léková elektroforéza, psychoterapie, hypnóza, klimatoterapie, hypotermie atd.

Mezi novými metodami léčby onemocnění vyvolaných léky vyvinutými v ústavu je třeba zmínit následující:

• komplexně-sekvenční metoda, spočívající v postupném působení komplexu léků na různé úrovně integrace těla, počínaje vyššími částmi centrálního nervového systému a konče orgány imunogeneze;
• metoda léčby pacientů s alergickými dermatózami se složitou alergologickou anamnézou, která zahrnuje aplikaci ultrazvuku do projekční oblasti nadledvin, která se vyznačuje tím, že se denně po dobu 10 minut do brzlíku aplikuje dodatečně střídavé magnetické pole o intenzitě 1-2 W/cm2, v konstantním režimu, zatímco ultrazvuk se aplikuje obden, pomocí zářiče o průměru 4 cm, labilní technikou, pulzním režimem, intenzitou 0,4 W/cm2, doba trvání procedury je 5 minut na každé straně, dokud nedojde ke klinické remisi;
• metoda léčby pacientů s alergiemi na léky, zahrnující předepisování komplexu farmakologických látek a fyzioterapeutických účinků, která se vyznačuje tím, že v případě skutečné alergie se imunologický konflikt normalizuje předepsáním magnetoterapie transcerebrální metodou a ultrazvukem do oblasti projekce brzlíku, které se obden střídají s mikrovlnnou terapií do oblasti krčních sympatických uzlin a ultrazvukem do oblasti projekce sleziny, a v případě pseudoalergie se kortiko-hypotalamo-hypofyzární vztahy a funkce jater korigují předepsáním magnetoterapie do límcové zóny a ultrazvukem do oblasti projekce jater, hladina histaminu - antihistaminiky, hladina nenasycených mastných kyselin - antagonisty vápníku a aktivita komplementu - inhibitory proteolýzy, přičemž se léčebné režimy opakují až do klinické remise;
• způsob léčby pacientů s alergickými dermatózami se složitou alergologickou anamnézou, zahrnující podávání ultrazvuku do projekční oblasti nadledvin, který se vyznačuje tím, že se navíc provádí suprakubitální laserové ozařování po dobu 15 minut při výkonu laseru 5 až 15 W, přičemž se tyto postupy střídají obden, a také se denně po dobu 10 minut v konstantním režimu aplikuje na brzlík střídavé magnetické pole o intenzitě 1-2 W, dokud nedojde ke klinické remisi;
• metoda léčby dermatóz se složitou alergologickou anamnézou, včetně farmakologických činidel, která se vyznačuje tím, že elektrosonforéza s pyrroxanem (se souběžnou hypertenzí) nebo butyroxanem (se souběžnou hypotenzí a normálním krevním tlakem) je navíc předepsána každý druhý den a v neobsazených dnech - mikrovlnná terapie na projekci nadledvin;
• způsob léčby dermatóz se složitou alergologickou anamnézou, zahrnující farmakologické látky, který se vyznačuje tím, že na projekci nadledvin je navíc předepsána vysokofrekvenční elektroterapie, která se střídá s elektrospánkem, zatímco ve dnech elektrospánku je na projekci jater navíc předepsána ultrazvuková fonoforéza tokoferol acetátu;
• Metoda léčby dermatóz s těžkou alergickou anamnézou, včetně farmakologických činidel, která se vyznačuje tím, že se navíc předepisuje lokální hypotermie, střídající se s nízkoteplotními účinky na 3-4 BAP obecného a segmentálně-reflexního působení, přičemž teplota expozice v průběhu terapie se sníží z +20 na -5 stupňů Celsia a doba expozice se prodlouží z 1 na 10 minut.

Pokud jde o využití nových technologií v léčbě léky vyvolané polysenzibilizace ve stádiu remise, lze aplikátor rezonanční korekce zátěže informační výměny „AIRES“ považovat za prostředek volby, pokud je tělo považováno za orgán, který vnímá a přenáší nepřetržitý tok informací, a léky vyvolané onemocnění je důsledkem informačního selhání.

Vzhledem k tomu, že léky vyvolané onemocnění jsou považovány za narušení ochranných a adaptačních mechanismů a porušení adaptace (maladaptaci), které je doprovázeno strukturálními a funkčními změnami na všech úrovních, a především poruchami neuroendokrinního a imunitního systému, které jsou patogenetickým základem pro rozvoj onemocnění, v posledních letech se zvýšil zájem o problém imunoterapie, tj. předepisování komplexu léků pacientům, které aktivně ovlivňují imunitní reaktivitu organismu v závislosti na zjištěných poruchách v té či oné části imunitního systému.

Pokud považujeme onemocnění vyvolané léky za chronický opakující se proces a s ním spojený stres způsobený porušením adaptace, pak to s sebou nese vznik fyzických a psychických změn s rozvojem příznaků charakteristických pro syndrom chronické únavy s astenickými příznaky, snižuje kvalitu života pacientů a vyžaduje rehabilitační opatření, během nichž je vhodné upřednostňovat nelékové metody nebo jejich kombinaci s hyposenzibilizačními látkami.

Shrneme-li výše uvedené, je třeba poznamenat, že i přes úspěchy v řešení problému drogových onemocnění stále existuje mnoho nevyřešených otázek. Otevřená tedy zůstává otázka práce s Mezinárodní lékařskou statistickou klasifikací nemocí desáté revize (MKN-10). Neexistují žádné oficiální statistiky o prevalenci drogových onemocnění, což znemožňuje analýzu jejich dynamiky podle regionů a komplikuje provádění preventivních, protirecidivových a rehabilitačních opatření u pacientů a rizikových skupin. Obtíže v diferenciální diagnostice drogových onemocnění a pravých dermatóz (kopřivka, vaskulitida, ekzém atd.), některých infekčních onemocnění (spála, spalničky, zarděnky, svrab, recidivující syfilis atd.), psychogenních a pseudoalergických reakcí na léky vytvářejí situaci, kdy je pro praktikujícího lékaře obtížné stanovit správnou diagnózu, a v souvislosti s tím jsou pacienti s drogovými onemocněními často registrováni pod jinými diagnózami. Situaci zhoršuje skutečnost, že i když na základě alergologické anamnézy a klinických údajů existuje podezření, že se u pacienta rozvíjí onemocnění vyvolané léky, většina lékařů nemůže potvrdit jeho klinickou diagnózu výsledky specifických imunologických testů, a to z důvodu, že mnoho zdravotnických zařízení se etiologickou diagnostikou jednoduše nezabývá.

Mezi kontroverzní otázky lze uvést absenci jednotného pohledu na terminologii a klasifikaci lékových onemocnění, stejně jako vhodnost či absenci kožních testů s léky před operací a zahájením antibiotické terapie. Neméně kontroverzní jsou otázky konsensu mezi dermatology a alergology ohledně léčby pacientů s lékovými onemocněními a dalšími alergickými dermatózami. Je známo, že funkční odpovědností alergologů je identifikovat etiologický faktor alergií a léčit je převážně specifickými alergeny. Dlouhodobá pozorování však ukazují, že specifická léčba lékových onemocnění a alergických dermatóz se v současnosti prakticky nepoužívá. Specifická diagnostika k identifikaci léku zodpovědného za rozvoj alergického stavu je důležitá, ale stále pomocná. Hlavní roli v diagnostice lékových onemocnění, spolu s údaji alergologické anamnézy, hraje klinický obraz. Proto je u pacientů s lékovými onemocněními s převážně kožními projevy, které jsou registrovány nejčastěji, vedoucím specialistou dermatolog, protože pouze on je schopen provést diferenciální diagnostiku klinických projevů připomínajících jakoukoli skutečnou dermatózu. Alergolog, i když je kvalifikovaný, ale nemá znalosti dermatologie, může nesprávně interpretovat klinické projevy a považovat kožní nebo infekční onemocnění za onemocnění vyvolané léky.

Prof. EN Soloshenko. Lékové onemocnění v problematice vedlejších účinků léků: současný stav // International Medical Journal - č. 3 - 2012