Léčba opožděné puberty

Cíle léčby opožděné puberty

• Prevence malignity dysgenetických gonád umístěných v břišní dutině.
• Stimulace pubertálního růstového spurtu u pacientů s růstovou retardací.
• Doplnění nedostatku ženských pohlavních hormonů.
• Stimulace a udržování vývoje sekundárních pohlavních znaků pro formování ženské postavy.
• Aktivace procesů osteosyntézy.
• Prevence možných akutních i chronických psychických a sociálních problémů.
• Prevence neplodnosti a příprava na porod pomocí oplodnění in vitro darovaných vajíček a embryonálního transferu.

Indikace k hospitalizaci

Provádění léčebných a diagnostických opatření:

• testy s analogy uvolňujícího hormonu;
• studium cirkadiánního rytmu a noční sekrece gonadotropinů a růstového hormonu;
• testy s inzulínem a klonidinem (klonidinem) k objasnění rezerv somatotropní sekrece.

Stanovení chromozomu Y v karyotypu pacientky s ženským fenotypem je absolutní indikací k bilaterálnímu odstranění pohlavních žláz, aby se zabránilo jejich nádorové degeneraci.

Neléková léčba opožděné puberty

Pro dívky s centrální a konstituční formou opožděné puberty - dodržování režimu práce a odpočinku, korekce fyzické aktivity, udržování dostatečné výživy a kompenzace základního somatického onemocnění.

Léčba opožděné puberty léky

Neexistují spolehlivé údaje o účinnosti vitamín-minerálních komplexů a adaptogenů u dívek s konstitučním opožděním puberty. Po testu s DiPr byla u těchto dětí zaznamenána aktivace puberty. Dívky s konstitučním opožděním puberty mohou podstupovat 3-4měsíční kúry léky obsahujícími pohlavní hormony v konstantním sekvenčním režimu a používat je k hormonální substituční terapii.

Jako nehormonální terapie pro pacientky s hypogonadotropní amenoreou se doporučuje komplex sestávající z individuálně vybraných antihomotoxických léků nebo léků, které zlepšují funkci centrálního nervového systému. Léčba by měla trvat nejméně 6 měsíců. Volba další taktiky pro zvládání pacientky by měla být založena na dynamice obsahu gonadotropních hormonů, estradiolu, testosteronu a údajích ze sledování velikosti dělohy a stavu folikulárního aparátu vaječníků.

U pacientek s hypergonadotropní formou opožděné puberty na pozadí gonadální dysgeneze je za účelem počáteční estrogenizace organismu indikována denní terapie estrogeny v gelu (Divigel, Estrogel atd.), tabletách (Progynova 1-2 mg/den, Estrofem 2 mg/den atd.) nebo náplastech (Klimara, Estroderm atd.) nebo konjugovaných estrogenech v tabletách denně (Premarin v dávce 0,625 mg/den atd.). Užívání ethinylestradiolu v tabletách denně (Microfollin 25 mcg/den) je v současné době omezeno z důvodu možnosti nepříznivého nebo nedostatečného vývoje mléčných žláz a dělohy. Vzhledem k vysokému riziku maligní degenerace pohlavních žláz při užívání estrogenních léků by měla být hormonální substituční terapie u pacientek s karyotypem 46.XY a gonadální dysgenezí prováděna výhradně po bilaterální gonadální a tubektomii.

Pokud se objeví pravidelné menstruační reakce, jsou do terapeutického komplexu cyklicky zařazeny gestageny (Duphaston (dydrogesteron) v dávce 10-20 mg/den, Utrozhestan (progesteron) v dávce 100-200 mg/den nebo medroxyprogesteron-acetát v dávce 2,5-10 mg/den od 19. do 28. dne užívání estradiolu). Estradiol je možné předepisovat jak v sekvenční kombinaci s progestogeny (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) v 21denním režimu s 7denními přestávkami, tak i v kontinuálním režimu bez přestávek (Femoston 2/10). U pacientek starších 16 let je vhodné užívat Divitren pro rychlý výskyt sekundárních pohlavních znaků a zvětšení dělohy. Pro urychlení tvorby mléčných žláz se doporučuje předepisovat kombinovanou perorální antikoncepci. Po dosažení požadovaných výsledků v obou případech je indikován přechod na léky používané v konstantním sekvenčním režimu.

Kromě hormonální substituční terapie, pokud je zjištěn pokles kostní minerální hustoty, se osteogenon předepisuje v dávce 1 tablety 3krát denně po dobu 4-6 měsíců ročně. Lék se užívá pod kontrolou kostního věku, dokud se neuzavřou růstové zóny, a pod kontrolou denzitometrie gonádové dysgeneze XY. Doporučuje se provádět 6měsíční kúry s přípravky vápníku: Natekal D3 _, Calcium D-Nycomed, Vitrum Osteomag, Calcium-Sandoz forte.

U nízkých pacientek s hypo- a hypergonadotropním gonadismem s růstovými indexy pod 5. percentilem se používá somatropin (rekombinantní růstový hormon). Lék se podává subkutánně jednou denně v noci. Denní dávka je 0,07-0,1 IU/kg nebo 2-3 IU/m2 ^, což odpovídá týdenní dávce 0,5-0,7 IU/kg nebo 14-20 IU/m2 ^. S růstem dívky by měla být dávka pravidelně upravována na základě hmotnosti nebo plochy tělesného povrchu. Terapie se provádí za sledování růstu každé 3-6 měsíce až do období odpovídajícího indexům kostního věku 14 let, nebo dokud se tempo růstu nesníží na 2 cm za rok nebo méně. Dívky s Turnerovým syndromem vyžadují vyšší počáteční dávku léku. Nejúčinnější je podávání 0,375 IU/kg denně, ale dávku lze zvýšit.

U dívek nízké postavy s Turnerovým syndromem lze předepsat oxandrolon (nearomatizující anabolický steroid) v dávce 0,05 mg/kg denně po dobu 3-6 měsíců za účelem zvýšení růstu, a to současně s užíváním růstového hormonu.

Při výběru typu terapie pohlavními steroidy zaměřené na doplnění nedostatku estrogenu a dávky léků je třeba se zaměřit nikoli na chronologický (cestovní) věk, ale na biologický věk dítěte. V současné době je běžné používat léky podobné přírodním estrogenům podle rostoucího schématu, pokud kostní věk dosáhl 12 let.

Počáteční dávka estrogenů by měla být 1/4-1/8 dávky používané k léčbě dospělých žen: estradiol ve formě náplasti 0,975 mg/týden nebo ve formě gelu 0,25 mg/den nebo konjugované estrogeny 0,3 mg/den po dobu 3-6 měsíců. Pokud se během prvních 6 měsíců užívání estrogenů nedostaví menstruační krvácení, počáteční dávka léku se zdvojnásobí a po alespoň 2 týdnech se navíc po dobu 10-12 dnů předepíše progesteron. Pokud se objeví krvácení, je nutné přistoupit k úpravě menstruačního cyklu. Předepisuje se estradiol ve formě náplasti 0,1 mg/týden nebo gelu 0,5 mg/den nebo konjugované estrogeny v dávce 0,625 mg/den s přídavkem léků obsahujících progesteron (dydrogesteron 10-20 mg/den nebo mikronizovaný progesteron (utrogestan) 200-300 mg/den). Estrogeny se užívají denně kontinuálně, progesteron - po dobu 10 dnů každých 20 dnů užívání estrogenů. Na pozadí kontinuálního užívání estrogenů je možné užívat léky obsahující analog nativního progesteronu každé 2 týdny. Během 2-3 let hormonální léčby by se dávka estrogenů měla postupně zvyšovat na standardní dávku s přihlédnutím k rychlosti nárůstu délky těla, věku kostí, velikosti dělohy a mléčných žláz. Standardní dávka estrogenů pro kompenzaci deficitu estrogenních účinků, která zpravidla nemá negativní důsledky, je 1,25 mg/den pro konjugované estrogeny, 1 mg/den pro gel obsahující estradiol a 3,9 mg/týden pro estrogenové náplasti. Nepochybně mají výhody léky obsahující estradiol a progesteron (medroxyprogesteron, dydrogesteron) s fixním poměrem. Terapie vyššími dávkami estrogenů vede k urychlenému uzavírání epifyzeálních růstových zón a rozvoji mastopatie, zvyšuje riziko rakoviny endometria a rakoviny prsu.

Hlavními kritérii účinnosti terapie jsou začátek růstu a vývoje mléčných žláz, výskyt ochlupení genitálií, zvýšení lineárního růstu a progresivní diferenciace kostry (přibližování biologického věku k věku pasu).

Chirurgická léčba opožděné puberty

Chirurgický zákrok je indikován u pacientů s rostoucími cystami a nádory hypofýzy, hypotalamické oblasti a třetí mozkové komory.

Vzhledem ke zvýšenému riziku neoplastické transformace dysgenetických gonád umístěných v břišní dutině, stejně jako k vysoké frekvenci detekce patologie vejcovodů a mesosalpinxu, všechny pacientky s dysgenezí XY gonád ihned po diagnóze vyžadují bilaterální odstranění děložních přívěsků (spolu s vejcovody), primárně laparoskopickou metodou.

Přibližná doba pracovní neschopnosti

Od 10 do 30 dnů během vyšetření a diagnostických zákroků v nemocničním prostředí. Do 7–10 dnů během chirurgického zákroku.

Další správa

Všechny dívky s konstitučním opožděním puberty by měly být zařazeny do rizikové skupiny pro rozvoj deficitu kostní minerální hustoty a vyžadovat dynamické sledování až do konce puberty.

Pacientky s opožděnou pubertou vaječníků a hypogonadotropním hypogonadismem, pokud nehormonální léčba neúčinkuje, vyžadují celoživotní substituční terapii pohlavními steroidy (až do období přirozené menopauzy) a neustálé dynamické sledování. Aby se předešlo předávkování a nežádoucím vedlejším účinkům během prvních 2 let léčby, je vhodné provádět kontrolní vyšetření každé 3 měsíce. Taková taktika umožňuje navázat psychologický kontakt s pacientkami a včas upravit léčebný režim. V následujících letech stačí provádět kontrolní vyšetření každé 6-12 měsíců. V procesu dlouhodobé hormonální léčby by mělo být kontrolní vyšetření prováděno jednou ročně. Minimální soubor vyšetření by měl zahrnovat: ultrazvuk genitálií, mléčných a štítných žláz, kolposkopii a také stanovení obsahu FSH, estradiolu, progesteronu v krevní plazmě, dle indikací TSH a tyroxinu ve druhé fázi simulovaného menstruačního cyklu. Hladina estradiolu 50-60 pmol/l je považována za minimum pro zajištění reakce cílových orgánů. Normální hladina estradiolu, nezbytná pro fungování hlavních orgánů reprodukčního systému a udržení normálního metabolismu, se pohybuje v rozmezí 60-180 pmol/l. Nejméně jednou za 2 roky je nutné posoudit dynamiku kostního věku, pokud zaostává za kalendářním věkem; pokud je možné studovat kosterní systém, mělo by být vyšetření doplněno denzitometrií.

Informace pro pacienta

Je vhodné pacienty proškolit v dovednostech užívání léků (transdermální lékové formy, injekce růstového hormonu) a vysvětlit jim nutnost přísné kontroly jejich příjmu vzhledem k riziku acyklického děložního krvácení, pokud je léčebný režim porušen. Pokud je léčba růstovým hormonem nezbytná, měli by pacienti a jejich rodiče být proškoleni zkušeným zdravotnickým personálem v technice podávání léku.

Pacientky by měly být informovány o nutnosti dlouhodobé (až 45-55 let) hormonální substituční terapie k kompenzaci nedostatku estrogenů, které postihují nejen dělohu a mléčné žlázy, ale také mozek, cévy, srdce, kůži, kostní tkáň atd. Na pozadí hormonální substituční terapie je nutné každoroční sledování stavu hormonálně závislých orgánů. Je vhodné vést si deník sebesledování, který uvádí čas nástupu, trvání a intenzitu menstruačního krvácení. Spontánní otěhotnění je nemožné. Navzdory tomu však při pravidelném příjmu ženských pohlavních hormonů může děloha dosáhnout velikosti, která umožňuje transplantaci uměle oplodněného vajíčka darované ženy.

Přerušení léčby u pacientek s hypogonadotropním a hypergonadotropním hypogonadismem není povoleno. Ukončení hormonální substituční terapie nebo přerušení léčby na více než dva cykly způsobuje rozvoj hlubokého stavu estrogenového deficitu s výskytem vegetativních reakcí a metabolických poruch, hypoplazie mléčných žláz a genitálií.

Předpověď

Prognóza plodnosti u pacientek s konstituční opožděnou pubertou je příznivá.

U hypogonadotropního hypogonadismu a neúčinné terapie sestávající z individuálně vybraných antihomotoxických léků nebo léků zlepšujících funkci CNS lze fertilitu dočasně obnovit exogenním podáním analogů LH a FSH (u sekundárního hypogonadismu) a analogů GnRH v oběhovém režimu (u terciárního hypogonadismu).

U hypergonadotropního hypogonadismu mohou otěhotnět pouze pacientky s adekvátní hormonální substituční terapií přenosem dárcovského embrya do děložní dutiny a plnou kompenzací nedostatku hormonů žlutého tělíska. Vysazení léku obvykle vede k spontánnímu potratu. U 2–5 % žen s Turnerovým syndromem, které měly spontánní pubertu a menstruaci, je otěhotnění možné, ale jeho průběh je často doprovázen hrozbou ukončení těhotenství v různých fázích těhotenství. Příznivý průběh těhotenství a porodu je u pacientek s Turnerovým syndromem vzácný a častěji se vyskytuje u chlapců.

U pacientů s vrozenými dědičnými syndromy doprovázenými hypogonadotropním hypogonadismem závisí prognóza na včasnosti a účinnosti korekce souběžných onemocnění orgánů a systémů.

U pacientek s hypergonadotropním hypogonadismem je s včasnou a adekvátní léčbou možné dosáhnout reprodukční funkce pomocí in vitro fertilizace darovaného vajíčka a embryonálního transferu.

Pacientky, které v reprodukčním období nedostávaly hormonální substituční terapii, trpí častěji než průměr v populaci arteriální hypertenzí, dyslipidemií, obezitou, osteoporózou; častěji mají psychosociální problémy. To platí zejména pro ženy s Turnerovým syndromem.

Prevence

Neexistují žádné údaje potvrzující existenci vyvinutých opatření k prevenci opožděné puberty u dívek. U centrálních forem onemocnění způsobených nutričním deficitem nebo nedostatečnou fyzickou aktivitou je vhodné dodržovat režim práce a odpočinku na pozadí racionální výživy před nástupem puberty. V rodinách s konstitučními formami opožděné puberty je od dětství nutné sledování endokrinologem a gynekologem. Prevence gonádové a testikulární dysgeneze neexistuje.