Hunterův syndrom

Hunterův syndrom je genetická vada v intracelulárním katabolismu sacharidů (glykosaminoglykanů), která se přenáší na muže recesivní dědičností vázanou na chromozom X a způsobuje abnormality skeletu a orgánů a mentální retardaci.

Tento syndrom se také nazývá mukopolysacharidóza typu II a je klasifikován jako lysozomální střádací onemocnění. Podle MKN-10 je tato vrozená enzymopatie klasifikována jako metabolická porucha a má kód E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Podle zahraničních odborníků žije na celém světě pouze asi dva tisíce žijících pacientů trpících Hunterovým syndromem. 500 z nich žije v USA, 70 v Koreji, 20 na Filipínách, 6 v Irsku. Jeden žijící pacient byl zaznamenán v Chile, Pákistánu, Indii, Palestině, Saúdské Arábii, Íránu a na Novém Zélandu.

Studie výskytu u britských mužů zjistila, že míra výskytu činila přibližně jeden případ na 130 000 živě narozených chlapců.

Podle jiných zdrojů je v evropských zemích Hunterův syndrom zjištěn u jednoho chlapce ze 140–156 tisíc živě narozených chlapců.

U dívek jsou sporadické případy tohoto onemocnění extrémně vzácné.

[ 5 ]

Příčiny Hunterův syndrom

Genetici prokázali, že příčinami Hunterova syndromu jsou mutace v genu IDS (umístěném na chromozomu X, lokus Xq28), který kóduje enzym I2S.

Mukopolysacharidy, známé také jako glykosaminoglykany (GAG), jsou sacharidovou složkou makromolekul komplexních proteinů zvaných proteoglykany, které vyplňují prostory mezi buňkami a tvoří matrix. Matrice obklopuje buňky a je v podstatě „kostrou“ tkání. Stejně jako mnoho jiných biochemických složek těla podléhají i proteoglykany metabolismu. Zejména dva typy molekul GAG, dermatansulfát a heparansulfát, musí být metabolizovány enzymem I2S, který je v jejich složení přítomen jako sulfátovaná kyselina alfa-L-iduronová.

Nedostatek tohoto enzymu u Hunterova syndromu vede k neúplné hydrolýze dermatanu a heparansulfátu a ty se hromadí v lysozomech buněk téměř všech tkání (kůže, chrupavky, šlachy, meziobratlové ploténky, kosti, cévní stěny atd.). Takové porušení katabolismu glykosaminoglykanů s sebou nese patologické změny ve struktuře tkání, což následně způsobuje vznik anatomických defektů a funkčních poruch různých systémů a orgánů.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rizikové faktory

Zřejmé rizikové faktory pro dědičnost mukopolysacharidózy typu II u chlapce: přítomnost defektního genu na chromozomu X matky, která je zdravá (má druhý chromozom X, který kompenzuje genovou mutaci), ale je nositelkou změněného genu IDS.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneze

Při studiu patogeneze Hunterova syndromu endokrinologové u pacientů s tímto onemocněním identifikovali nedostatek jednoho z intracelulárních enzymů třídy lysozomálních hydroláz – iduronátsulfatázy (I2S), která zajišťuje proces štěpení mukopolysacharidů.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symptomy Hunterův syndrom

Rychlost, s jakou onemocnění postupuje od počátečního stádia do klinicky závažné formy, se značně liší a příznaky Hunterova syndromu – tedy jejich přítomnost a stupeň projevu – se v každém konkrétním případě liší.

Toto vrozené onemocnění je progresivní patologií, a to i v případě, že je diagnóza formulována jako oslabená nebo mírná forma. Je zřejmé, že forma projevu mukopolysacharidózy typu II závisí na povaze genetických mutací a určuje jak věk projevu onemocnění, tak závažnost patologie. Příznaky těžké formy Hunterova syndromu (typ A) se v průměru projevují ve věku dvou a půl let a velmi rychle se zesilují. U pacientů s oslabenou formou (typ B) se příznaky mohou objevit v pěti až osmi letech (podle statistik v průměru ve 4,5 letech) nebo dokonce v dospívání.

Je třeba mít na paměti, že první příznaky Hunterova syndromu se neprojevují při narození dítěte, ale začínají být patrné až po prvním roce života. Tyto příznaky jsou nespecifické – časté infekce horních cest dýchacích, záněty ucha, tříselné nebo pupeční kýly, takže je obtížné ihned stanovit diagnózu.

S pokračující akumulací glykosaminoglykanů v buňkách různých tkání se objevují klinické příznaky Hunterova syndromu, jako například:

• zvětšení a zhrubnutí rysů obličeje v důsledku mnohočetných dysostóz (plné rty, velké kulaté tváře, široký nos se zploštělým kořenem, ztluštělý jazyk);
• velká hlava (makrocefalie);
• zkrácení krční páteře;
• zvětšená velikost břicha;
• nízký, chraplavý hlas (v důsledku rozšíření hlasivek);
• stridorové (sípavé) dýchání;
• apnoe (zástava dýchání během spánku);
• nesprávná tvorba zubní řady (velké mezizubní mezery, ztluštělé dásně);
• ztluštění a snížená elasticita kůže;
• slonovinově zbarvené papulární kožní léze v síťovitém vzoru mezi lopatkami na zádech, po stranách hrudníku, na pažích a nohou (tyto příznaky jsou téměř patognomonické pro Hunterův syndrom);
• progresivní ztráta sluchu;
• zvětšení jater a sleziny (hepatosplenomegalie);
• zpomalení růstu (zvláště patrné po třech letech);
• omezení pohyblivosti kloubů vedoucí k ataxii (flexní kontraktury v důsledku desostóz multiplexu a napětí ve struktuře chrupavky a šlach);
• mentální retardace;
• duševní poruchy v podobě deficitu pozornosti, záchvatů agrese a úzkosti, poruch spánku, kompulzivních poruch atd.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikace a důsledky

Důsledky a komplikace další akumulace GAG v lysozomech buněk ovlivňují:

• srdeční funkce (v důsledku ztluštění chlopní a myokardu se rozvíjí kardiomyopatie a chlopenní anomálie);
• dýchací cesty (vznik obstrukce v důsledku akumulace heparansulfátu a dermatansulfátu v tkáních průdušnice);
• sluch (úplná hluchota);
• muskuloskeletální systém (deformace páteře, dysplazie pánve nebo hlavice stehenní kosti, kosti zápěstí, časná osteoartróza, problémy s pohybem);
• inteligence a kognitivní funkce (s nevratnou regresí duševního vývoje);
• Centrální nervový systém a psychika (problémy s chováním).

U Hunterova syndromu typu B může být jeden orgán patologicky změněn, zatímco intelektuální schopnosti zůstávají téměř nedotčeny: nejčastěji mohou být narušeny verbální dovednosti a schopnost číst. Průměrný věk úmrtí v mírných případech onemocnění je 20–22 let, ale délka života může být přibližně 40 let i více.

Těžká forma syndromu vede k dřívější úmrtnosti (12–15 let) v důsledku kardiorespiračních komplikací.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika Hunterův syndrom

Diagnóza Hunterova syndromu dnes zahrnuje:

• vyšetření a identifikace viditelných příznaků onemocnění;
• testy: moč na hladinu glykosaminoglykanů a krev na aktivitu enzymu I2S;
• Biopsie kůže na přítomnost iduronátsulfatázy ve fibroblastech a stanovení její funkční adekvátnosti.

V případech rodinné anamnézy tohoto syndromu se provádí genetická analýza (prenatální diagnostika), pro kterou se provádí punkce plodové vody a vyšetřuje se enzymatická aktivita I2S v plodové vodě. Existují také metody pro stanovení aktivity tohoto enzymu v pupečníkové krvi plodu nebo v tkáni choriových klků (kordocentézou a biopsií).

Instrumentální diagnostika se provádí:

• Rentgen všech kostí (k určení anomálií osifikace a kostních deformací);
• Ultrazvuk břišních orgánů;
• spirometrie;
• EKG (k detekci srdečních abnormalit);
• EEG, CT a MRI mozku (k detekci mozkových změn).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika si klade za cíl odlišit Hunterův syndrom od jiných typů mukopolysacharidóz (Hurlerův, Scheieho, Hurlerův syndrom atd.), lipochondrodystrofie (gargoylismus), mnohočetného deficitu sulfatázy (mukosulfatóza) atd.

Léčba Hunterův syndrom

Vzhledem k vrozené povaze patologie se léčba Hunterova syndromu zaměřuje na paliativní péči – na zmírnění účinků zhoršení mnoha tělesných funkcí. To znamená, že podpůrná a symptomatická léčba se často zaměřuje na kardiovaskulární komplikace a problémy s dýchacími cestami. Například chirurgická léčba v podobě odstranění mandlí a adenoidů může otevřít dýchací cesty dítěte a pomoci zmírnit respirační komplikace. S postupem onemocnění se však tkáně nevrací do normálu, takže se problémy mohou vrátit.

Dlouhou dobu byla nejúčinnějším přístupem transplantace kostní dřeně nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk jako nového zdroje chybějícího enzymu I2S. Transplantace kostní dřeně může v raných stádiích onemocnění zlepšit nebo zastavit progresi některých fyzických symptomů, ale je zbytečná u progresivní kognitivní dysfunkce. Proto se takové operace u Hunterova syndromu provádějí jen zřídka.

Aktuální pozornost se soustředí na enzymatickou substituční terapii, tj. dlouhodobé (a v tomto případě celoživotní) podávání exogenního enzymu I2S. Hlavním lékem na tento syndrom je Elaprase, který obsahuje rekombinantní lysozomální enzym idursulfázu, podobný endogennímu. Tento lék prošel klinickými studiemi v roce 2006 a byl schválen FDA.

U pediatrických a dospívajících pacientů by měl být přípravek Elaprazu podáván intravenózně infuzí jednou týdně rychlostí 0,5 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Mezi možné nežádoucí účinky patří kožní reakce, bolesti hlavy a závratě, třes, návaly horka, prudké zvýšení krevního tlaku, poruchy srdeční frekvence, dušnost, bronchiální křeče, bolesti kloubů a břicha, otoky měkkých tkání atd.

Důležitou součástí léčby Hunterova syndromu je fyzioterapie: správně zvolený soubor cvičební terapie pomáhá udržovat pohyblivost kloubů v raných stádiích onemocnění a elektroforéza a magnetoterapie pomáhají snižovat intenzitu bolesti kloubů. Předepisují se také symptomatické látky a vitamíny na podporu fungování kardiovaskulárního systému, plic, jater, střev atd.

Prevence

Prevence vrozených syndromů, mezi které patří i mukopolysacharidózy, je možná pouze prenatální diagnostikou, genetickým testováním budoucích rodičů při plánování těhotenství a poradenstvím rodinám, které již mají nemocné dítě.

U některých dětí s Hunterovým syndromem může včasná diagnóza zabránit nebo oddálit rozvoj závažných následků patologie, ačkoli ani enzymatická substituční terapie nedokáže genetickou vadu vyléčit.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Předpověď

Přestože léčba může prodloužit délku života a zlepšit kvalitu života dětí s touto patologií, pacienti s těžkým Hunterovým syndromem umírají před dosažením věku 15 let. A při absenci duševních příznaků mohou tito pacienti s těžkým postižením žít dvakrát déle.