Hepatitida D - příčiny a patogeneze

V roce 1977 skupina italských vědců objevila v hepatocytech pacientů s virovou hepatitidou B dosud neznámý antigen. Předpokládalo se, že se jedná o 4. antigen viru B (analogicky s již známými antigeny HBs, HBc, HBe), a v tomto ohledu byl pojmenován podle 4. písmene řecké abecedy - delta. Následně experimentální infekce šimpanzů krevním sérem obsahujícím delta antigen prokázala, že se jedná o nový virus. Na návrh WHO byl původce virové hepatitidy D pojmenován virus hepatitidy delta - HDV. Většina vědců jej nezařazuje do žádné ze známých taxonomických kategorií a považuje jej za jediného zástupce nového rodu - Deltaviru. Zvláštnosti HDV jsou spojeny s tím, že genom delta částice neobsahuje úseky kódující obalové proteiny viru. Tato vlastnost HDV spolu s neschopností způsobit infekci bez infekce jiným virem (HBV) umožnila jeho klasifikaci jako viroid nebo viroid v prvních letech studia tohoto infekčního agens.

HDV (virus hepatitidy D) je kulovitá částice o průměru přibližně 36 nm (28 až 39 nm), nejmenší ze známých zvířecích virů. Skládá se z nukleokapsidy (18 nm) vytvořené z přibližně 70 podjednotek delta antigenu (HDAg) a HDV RNA. Vnější obal je tvořen povrchovým antigenem HBV. Vnější obal HDV je reprezentován HBsAg.

Existují dva typy HDAg s molekulovou hmotností 24 kDa (HDAg-S) a 27 kDa (HDAg-L) s výraznými funkčními rozdíly v vitální aktivitě viru. V současné době se předpokládá, že malá forma - HDAg-S je nezbytná pro replikaci HDV a zvyšuje rychlost replikace RNA HDV (transaktivátor virové replikace), zatímco velká forma (HDAg-L) se podílí na sestavení virové částice a snižuje rychlost replikace HDV. Kromě toho se HDAg-L podílí na intracelulárním pohybu virových proteinů. Delta antigen je lokalizován v jádrech infikovaných hepatocytů, v jadérkách a/nebo nukleoplazmě. HDAg má výraznou vazebnou aktivitu na RNA. Specifičnost této vazby určuje absenci interakce s jinou virovou a buněčnou RNA. Genom HDV je reprezentován jednovláknovou cyklickou molekulou RNA s negativní polaritou o délce přibližně 1700 nukleotidů.

Interakce HBV a HDV určuje nejen tvorbu vnějšího obalu HDV s pomocí HB-Ag, ale možná i další mechanismy, které dosud nejsou plně objasněny. V současné době není pochyb o schopnosti HDV inhibovat replikaci HBV, což vede ke snížení exprese HBeAg a HBsAg a potlačení aktivity DNA polymerázy během akutní infekce - koinfekce.

Existují tři genotypy a několik podtypů HDV. Genotyp I je běžný ve všech regionech světa a cirkuluje zejména v Evropě, Rusku, Severní Americe, oblasti jižního Pacifiku a na Středním východě. Genotyp II je běžný na Tchaj-wanu a na Japonských ostrovech. Genotyp III se vyskytuje zejména v Jižní Americe a Středoafrické republice. Všechny genotypy HDV patří k jednomu sérotypu.

HDV je odolný vůči vysokým teplotám, kyseliny a UV záření na něj nepůsobí. Virus lze inaktivovat alkáliemi a proteázami. Opakované zmrazování a rozmrazování jeho aktivitu neovlivňuje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneze hepatitidy D

Jakmile se delta virus dostane do těla nosiče HBV, nachází příznivé podmínky pro svou replikaci, protože se okamžitě obklopí skořápkou antigenu HBs a poté proniká do hepatocytů díky přítomnosti polymerizovaného albuminu na jejich povrchu, který má afinitu k HBsAg, jenž tvoří vnější obal HDV. Extrahepatální reprodukce HDV nebyla prokázána.

Delta virus má jak přímý cytopatický účinek, tak imunitně zprostředkovaný účinek podobný HBV. Jedním z důkazů cytopatického účinku je významná převaha nekrotických změn nad zánětlivými, zjištěná při morfologickém vyšetření jaterní tkáně pacientů s virovou hepatitidou D. Zároveň byly získány údaje o absenci cytopatického účinku HDV u závažných poruch imunity, což naznačuje přítomnost imunologicky zprostředkovaného mechanismu poškození hepatocytů.

Při infekci virem delta jsou možné dva typy delta infekce: koinfekce a superinfekce. První nastává, když HDV vstoupí do těla zdravého člověka současně s HBV. Superinfekce se rozvíjí u osob dříve infikovaných virem B (u pacientů s virovou hepatitidou B nebo nositelů HBsAg), když jsou navíc infikováni virem delta.

Hepatitida, která vzniká v důsledku koinfekce, se obvykle nazývá akutní hepatitida smíšené etiologie HBV, HDV nebo akutní hepatitida B s delta agens, s důrazem na účast obou virů na patogenezi onemocnění. Produkce HDV probíhá současně s HBV, ale pravděpodobně aktivní replikace delta viru následuje po vývoji strukturních složek HBV (HBsAg) a její trvání je omezeno dobou trvání HBs antigenémie. Hepatitida smíšené etiologie končí po eliminaci obou virů z těla. V případě superinfekce se vyvíjí akutní virová hepatitida delta, která se obvykle nazývá akutní delta (super)infekce nosiče virové hepatitidy B.

V tomto případě je účast HBV na rozvoji poškození jater minimální a všechny výsledné patologické změny a klinické projevy jsou způsobeny působením viru delta. Na rozdíl od koinfekce, která má obvykle akutní samovolně odeznívající průběh, je superinfekce charakterizována těžkým progresivním průběhem až po výskyt masivní nekrózy jater nebo rychle postupující rozvoj cirhózy. To je dáno tím, že při chronické infekci HBV (u nositelů HBsAg, pacientů s virovou hepatitidou B) se HBsAg v játrech neustále tvoří ve velkém množství a HDV nachází velmi příznivé podmínky pro replikaci a realizaci svého škodlivého účinku. Většina výzkumníků nenachází žádné specifické patomorfologické příznaky, které by byly vlastní hepatitidě delta. Při koinfekci dochází ke změnám podobným těm u „čisté“ akutní hepatitidy B, ale nekrotický proces v hepatocytech je obvykle výraznější. Chronická virová hepatitida D je charakterizována významnými zánětlivými a nekrotickými změnami v lalůčcích s výraznou periportální hepatitidou, vysokou aktivitou procesu v játrech (převládá chronická aktivní hepatitida střední a těžké aktivity), rychlým narušením architektury jater a možností výskytu morfologických příznaků jaterní cirhózy v raných stádiích onemocnění (od 2 do 5 let).