Gonadotropní nedostatek

Gonadotropní insuficience je forma anovulační neplodnosti charakterizovaná poškozením centrálních článků reprodukčního systému, což vede ke snížení sekrece gonadotropních hormonů.

Sekrece GnRH hypotalamem je klíčová pro vytvoření a udržení normální funkce pohlavních žláz.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologie

Gonadotropní insuficience se vyskytuje u 15–20 % žen s amenoreou.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Etapy

V závislosti na výsledcích hormonální studie se rozlišují následující stupně závažnosti gonadotropní insuficience:

• mírná (LH 3,0–5,0 IU/l, FSH 1,75–3,0 IU/l, estradiol 50–70 pmol/l);
• průměr (LH 1,5–3,0 IU/l, FSH 1,0–1,75 IU/l, estradiol 30–50 pmol/l);
• závažná (LH

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Formuláře

Rozlišují se následující formy gonadotropní deficience:

• hypotalamický;
• hypofýza.

[ 15 ], [ 16 ]

Diagnostika gonadotropní nedostatek

Absence vlivu estrogenů na ženský organismus způsobuje charakteristické rysy fenotypu: eunuchoidní typ postavy - vysoká postava, dlouhé končetiny, řídké ochlupení na stydkém ohanbí a v podpaží, hypoplazie mléčných žláz, stydkých pysků, zmenšená velikost dělohy a vaječníků. Závažnost klinických příznaků závisí na stupni gonadotropní insuficience.

Klinicky je amenorea charakteristická pro pacientky s gonadotropní insuficiencí: primární v 70 % případů, sekundární v 30 % případů (charakterističtější pro hypotalamickou formu).

Speciální výzkumné metody

• Diagnóza se stanoví na základě výsledků hormonálního vyšetření. Typicky jsou sérové hladiny LH (< 5 IU/l), FSH (< 3 IU/l) a estradiolu (< 100 pmol/l) nízké, s normálními koncentracemi ostatních hormonů.
• Ultrazvuk pánevních orgánů (k určení stupně hypoplazie dělohy a vaječníků).
• Lipidogram.
• Studium hustoty kostních minerálů (k identifikaci a prevenci možných systémových poruch v důsledku dlouhodobé hypoestrogenizace).
• Vyšetření spermiogramu manžela/manželky a průchodnosti vejcovodů ženy za účelem vyloučení dalších faktorů neplodnosti.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diferenciální diagnostika

Pro diferenciální diagnostiku hypotalamické a hypofyzární formy gonadotropní insuficience se používá test s agonistou gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) (např. triptorelin intravenózně 100 mcg jednorázově). Test se považuje za pozitivní, pokud je v reakci na podání léků (LS) zaznamenáno zvýšení koncentrací LH a FSH alespoň 3krát v 30.–45. minutě studie. Negativní test naznačuje hypofyzární formu insuficience, pozitivní test naznačuje zachovanou funkci hypofýzy a poškození hypotalamických struktur.

Léčba gonadotropní nedostatek

Léčba neplodnosti způsobené gonadotropní insuficiencí se provádí ve dvou fázích:

• Fáze 1 - přípravná;
• 2. fáze - indukce ovulace.

V přípravné fázi se provádí cyklická hormonální substituční terapie za účelem vytvoření ženského fenotypu, zvětšení velikosti dělohy, proliferace endometria a aktivace receptorového aparátu v cílových orgánech, což zvyšuje účinnost následné stimulace ovulace. Upřednostňuje se použití přírodních estrogenů (estradiol, estradiol-valerát) a gestagenů (dydrogesteron, progesteron). Délka přípravné terapie závisí na závažnosti hypogonadismu a je 3–12 měsíců.

Léky volby:

• estradiol perorálně 2 mg 1-2krát denně, kúra 15 dní nebo
• estradiolvalerát perorálně 2 mg 1-2krát denně, kúra 15 dní, poté
• dydrogesteron perorálně 10 mg 1-2krát denně, kúra 10 dní nebo
• progesteron perorálně 100 mg 2-3krát denně, nebo vaginálně 100 mg 2-3krát denně, nebo intramuskulárně 250 mg 1krát denně, průběh 10 dnů. Zavádění estrogenů začíná 3. až 5. den menstruační reakce.

Alternativní léky:

Schéma 1:

• estradiol 2 mg jednou denně, 14denní kúra, poté
• estradiol/dydrogesteron 2 mg/10 mg jednou denně, kúra 14 dní.

Schéma 2:

• estradiolvalerát perorálně 2 mg jednou denně, kúra 70 dní, poté
• estradiol-valerát/medroxyprogesteron perorálně 2 mg/20 mg jednou denně, 14denní kúra, poté
• placebo 1krát denně, 7denní kúra. Schéma 3:
• estradiolvalerát perorálně 2 mg jednou denně, kúra 11 dní;
• estradiol-valerát/norgestrel perorálně 2 mg/500 mcg jednou denně, kúra 10 dní, poté 7denní přestávka.

Po dokončení první fáze se provádí indukce ovulace, jejímiž hlavními principy jsou adekvátní volba léku a jeho počáteční dávky a pečlivé klinické a laboratorní sledování stimulovaného cyklu.

Léky volby v této fázi jsou menotropiny.

• Menotropiny i.m. 150-300 IU jednou denně ve stejnou dobu od 3. do 5. dne menstruační reakce. Počáteční dávka závisí na závažnosti gonadotropní insuficience. Adekvátnost dávky se posuzuje podle dynamiky růstu folikulů (obvykle 2 mm/den). Při pomalém růstu folikulů se dávka zvyšuje o 75 IU, při příliš rychlém růstu se snižuje o 75 IU. Lék se podává, dokud se nevytvoří zralé folikuly o průměru 18-20 mm, poté se jednorázově podává lidský choriový gonadotropin i.m. 10 000 IU.

Po potvrzení ovulace je luteální fáze cyklu podporována:

• dydrogesteron perorálně 10 mg 1-3krát denně, kúra 10-12 dní nebo
• progesteron perorálně 100 mg 2-3krát denně, nebo vaginálně 100 mg 2-3krát denně, nebo intramuskulárně 250 mg 1krát denně, kúra 10-12 dní.

Při absenci příznaků ovariální hyperstimulace je možné použít:

• lidský choriový gonadotropin intramuskulárně 1500–2500 IU jednou denně 3,5. a 7. den luteální fáze.

Pokud je první kúra neúčinná, provádějí se opakované kúry indukce ovulace v nepřítomnosti ovariálních cyst.

Alternativním schématem pro indukci ovulace je použití agonistů GnRH (účinných pouze v hypotalamické formě), které se podávají intravenózně od 3. do 5. dne menstruační reakce po dobu 20-30 dnů pulzujícím způsobem (1 dávka po dobu 1 minuty každých 89 minut) pomocí speciálního zařízení. Pokud je první kúra neúčinná, provádějí se opakované kúry indukce ovulace při absenci ovariálních cyst.

V případech gonadotropní insuficience se nedoporučuje používat antiestrogeny k indukci ovulace.

Předpověď

Účinnost léčby závisí na stupni gonadotropní insuficience, věku ženy a adekvátnosti přípravné terapie.

U hypofyzární formy gonadotropní insuficience vede indukce ovulace menotropiny k otěhotnění u 70–90 % žen.

U hypotalamické formy je indukce ovulace menotropiny účinná u 70 % žen a indukce pulzním podáváním agonistů GnRH je účinná u 70–80 % žen.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]