Gonadální dysgeneze

Patologie způsobená chromozomálními vadami, která je doprovázena abnormálním vývojem gonád v embryonálním období, se nazývá gonádová dysgeneze. Porucha vzniká v embryonálním období a může být doprovázena určitými somatickými poruchami.

Gonádová dysgeneze je chromozomální porucha zahrnující ztrátu jednoho chromozomu X nebo jeho fragmentu, která způsobuje rozvoj problémů s pohlavními žlázami. Typickou poruchou je nesprávná tvorba varlat nebo vaječníků. [ 1 ]

Epidemiologie

Nejčastějším selháním ovariální kapacity je gonádová dysgeneze, kterou lze pozorovat u pacientek s rudimentárními vaječníky, zejména u pacientek s Turnerovým syndromem. Tato patologie je diagnostikována přibližně u 1–2 případů ze tří tisíc narozených dívek a je spojena s chromozomální skupinou 45X. Syndrom je často spojován s mozaikovými typy – například 45X/46XX nebo 45X/46XY, stejně jako s karyotypy s abnormálním chromozomem X (částečné rozdělení jednoho raménka chromozomu Xdel[Xp-] nebo Xdel[Xq-] nebo X).

Pacientky s delecí krátkého raménka chromozomu X mají fenotypový vzhled podobný Turnerovu syndromu, ale jsou plodné. Delece dlouhého raménka chromozomu X je doprovázena normální postavou na pozadí ovariální dysfunkce.

Asi 5 % pacientů s diagnózou Turnerova syndromu má monosomii X. Zbytek má mozaikové formy. Přítomnost genu SRY s sebou nese zvýšené riziko virilismu a gonádových neoplazií. Pacienti s Turnerovým syndromem mají často dysgerminomy a gonadoblastomy.

Ve více než polovině případů je diagnóza gonádové dysgeneze stanovena ve věku 12 let nebo později a u 20 % pacientek po dosažení věku 16 let.

Gonádová dysgeneze je nejčastěji diagnostikována u lidí z východoevropských a západoevropských zemí. V Africe je výskyt mnohem nižší kvůli rasovému, geografickému a environmentálnímu determinismu.

Příčiny gonadální dysgeneze

Důvody vzniku gonádové dysgeneze nejsou zcela objasněny. Tuto problematiku stále studují genetici a gynekologové po celém světě. Podle již známých informací se onemocnění může vyvinout těmito mechanismy:

• Spontánní genová porucha, ke které dochází pod vlivem nepříznivých vnějších nebo vnitřních faktorů.
• Genetická abnormalita způsobená vadnými faktory na straně jednoho z rodičů.

Pojďme se na výše uvedené důvody podívat podrobněji.

Studie genových abnormalit byla provedena s použitím rodičovského biomateriálu, která přinesla tyto výsledky:

• Téměř 5 % ženských jedinců má mutace ve vajíčkách. V takových situacích vede oplodnění ke geneticky podmíněné abnormalitě ve vývoji genitálií budoucího dítěte, která se vyskytuje v 98 % případů.
• U 7–8 % mužů existuje sklon k rozvoji genetických vad. Riziko je vyšší u mužů s astenozoospermií nebo teratozoospermií: u 20 % těchto pacientů se vyskytuje genetická vada gamet, zatímco plodnost je zachována.

Dysgeneze gonád, způsobená genetickými anomáliemi, může být doprovázena mentálním postižením a to v těžké formě.

Pokud jde o náhodné nebo vyvolané vývojové vady, vyskytují se nejčastěji a mohou souviset s faktory, jako jsou tyto:

• Zneužívání kouření během těhotenství (hlavní patologickou roli hraje oxid uhelnatý, oxid dusnatý a nitrosaminy, které vedou k výskytu poruch u budoucího dítěte v přibližně 13-14 % případů);
• Užívání nápojů obsahujících alkohol během těhotenství;
• Nepříznivé podmínky prostředí, vystavení vysokým dávkám ionizujícího záření, což vede k tvorbě volných radikálů, které poškozují chromozomální místa a narušují rovnováhu genetického materiálu (k tomu dochází ve 2–10 % případů);
• Konzumace potravin s dusičnany, organickými i anorganickými (ovoce a zelenina ošetřené dusičnanovými hnojivy pro zvýšení výnosů);
• Dlouhodobý a/nebo hluboký stres doprovázený nadměrnou hladinou kortikosteroidů a katecholaminů v krevním řečišti.

Specifický mechanismus negativního vlivu nepříznivých faktorů na rozvoj gonádové dysgeneze a dalších embryonálních patologií není zcela objasněn.

Rizikové faktory

Mezi rizikové faktory patří faktory jako například:

• Neuspokojivá porodnická anamnéza, prodloužená toxikóza a další zdravotní problémy nastávající matky;
• Virová, mikrobiální, plísňová infekční onemocnění během těhotenství;
• Těžká intoxikace.

Tyto faktory jsou důležité zejména během prvního trimestru. Během formování budoucího dítěte je riziko dysgeneze poněkud sníženo a zcela mizí přibližně do 4.–5. měsíce těhotenství. Odhalit vliv těchto faktorů je úkolem porodníka-gynekologa. Prevence nepříznivých komplikací by měla být prováděna v plánovacím období početí za účasti genetika.

Patogeneze

Vznik patologie gonádové dysgeneze začíná ve fázi embryogeneze a hlavní sexuální charakteristiky dokončují svou formaci do 5.–6. týdne těhotenství. Během celého prvního trimestru existuje riziko fenotypových abnormalit u budoucího dítěte.

Pro správný vývoj žláz jsou potřeba 2 chromozomy: XX nebo XY, podle vaječníku nebo varlete. Vznik dysgeneze je nejčastěji spojován s abnormalitou na chromozomu X. Diferenciace žláz nekončí, může se vytvořit několik variant onemocnění.

Při gonádové dysgenezi jsou pohlavní žlázy plně vyvinuté, častěji ženské, což slouží jako rozdíl od skutečné formy hermafroditismu. Plné pohlavní žlázy zcela chybí asi v 20 % případů, což je spojeno s neplodností.

Asi polovina pacientů má karyotyp 45X, čtvrtina pacientů má mozaicismus bez strukturálních změn (46XX/45X) a další čtvrtina má strukturální změny na chromozomu X, a to jak s mozaicismem, tak bez něj.

Variace 45X je způsobena ztrátou chromozomu během gametogeneze u matky nebo otce nebo chybnou mitózou během raného dělení oplodněné diploidní buňky.

Nízký vzrůst a další somatické abnormality jsou výsledkem ztráty genetického materiálu na krátkém raménku chromozomu X.

K tvorbě gonádových mas dochází, když dojde ke ztrátě genetického materiálu na dlouhém nebo krátkém raménku chromozomu X. U pacientů s mozaicismem nebo změnami chromozomu X se fenotypové abnormality mohou lišit v závažnosti.

Patogeneze osteoporózy souběžně s gonádovou dysgenezí není zcela objasněna. Pravděpodobně je toto onemocnění přímým důsledkem chybějícího genetického materiálu na chromozomu X, což vede k produkci nepravidelné matrix osteoblasty. Podobnou základní příčinu potvrzuje mapování chromozomu X. Dalšími faktory se stávají hormonální poruchy. Není dosaženo hladiny estrogenu nezbytné pro pubertu, růst kortikální kostní vrstvy je inhibován, struktura trabekulární části je narušena. Kromě toho není u pacientů v pubertě aktivován systém růstového hormonu - inzulínu podobného růstového faktoru.

Symptomy gonadální dysgeneze

Symptomatologie onemocnění má své vlastní rozdíly v závislosti na typu gonádové dysgeneze.

Typická forma se vyznačuje rysy, jako jsou:

• Malá postava, v naprosté většině případů nepřesahující 1,55 m;
• Absence měsíčního cyklu, absence puberty jako takové, absence reprodukční schopnosti;
• Výskyt spontánního měsíčního krvácení na pozadí minimální ovariální rezervy;
• Nenápadné umístění uší;
• „Mongolská oční víčka.“
• Nerozlišitelnost barev (barevná slepota);
• Špatný vývoj nehtů;
• Změny aorty, zúžení aorty.

U čisté varianty dysgeneze se často nenacházejí žádné zjevné patologické změny, ale dochází k nedostatečnému vývoji genitálního a žlázového systému. Pacienti mají vysoké riziko vzniku neoplastických patologií pohlavních orgánů - zejména dysgerminomu, gonadoblastomu, které se tvoří ze zbytkových buněčných struktur embryonálního období. Neoplastické procesy tohoto druhu jsou obzvláště agresivní, obtížně léčitelné, mají radiorezistenci, takže šance na vyléčení jsou malé. Prvním příznakem komplikací je virilní syndrom (vypadávání vlasů u mužů, zhrubnutí hlasu atd.).

Smíšená forma gonádové dysgeneze se projevuje příznaky, jako jsou:

• Zakrnění;
• Infantilní genitálie;
• Absence měsíčního cyklu;
• Poruchy kardiovaskulárního systému (často - srdeční vady);
• Poruchy konfigurace hrudníku (ne u všech pacientů).

Smíšená varianta je relativně vzácná a symptomatologie je nespecifická. [ 2 ]

První známky

Mezi běžné klinické příznaky gonádové dysgeneze patří:

• Lymfedém nohou, rukou, horní části těla, oblasti krku u novorozenců;
• Nedostatek růstu;
• Podsaditá postava;
• Zvětšená prsa ve tvaru soudku, široce posazené mléčné žlázy (často se vtaženými bradavkami);
• Pozdní tvorba sekundárních pohlavních znaků a začátek menstruačního cyklu;
• Hypoplazie zevních genitálií s normální velikostí klitorisu;
• Výrazná hypoplazie dělohy, prodloužení a zúžení pochvy;
• Krátký krk, nízká hranice růstu vlasů;
• Charakteristický typ obličeje („staří“);
• Malý vývoj mandibuly, klenuté patro, zubní deformita;
• Hyperpigmentace očních víček;
• Pokles horního víčka, strabismus, epikantus;
• Výrazné příčné krční rýhy;
• Poruchy pohybového aparátu (zakřivení páteře, osteoporóza);
• Kardiovaskulární, urogenitální patologie.

Etapy

Pohlavní diferenciace je určitý řád stádií a procesů. Chromozomální pohlaví, které se tvoří při oplodnění, určuje gonádové pohlaví, které určuje vývoj fenotypového pohlaví, podle kterého se formuje mužský nebo ženský urogenitální systém. Poruchy v kterékoli ze stádií embryogeneze vedou k poruše pohlavní diferenciace.

V první fázi dochází k tvorbě chromozomálního pohlaví. Poté, přibližně do 40. dne těhotenství, se embrya vyvíjejí podle stejného scénáře s tvorbou nediferencovaných pohlavních žláz.

Ve druhé fázi se nediferencované pohlavní žlázy transformují na vaječníky nebo varlata. Další fenotypový vývoj pohlaví vede k formování mužského a ženského urogenitálního systému. Vnitřní genitálie se tvoří z Müllerových a Wolffových vývodů, které se nacházejí blízko sebe v rané fázi embryonálního vývoje. Zevní genitálie a močová trubice se u různých pohlaví tvoří ze společného prvku, urogenitálního sinu, genitálního hrbolku, záhybů a otoků.

K tvorbě mužského fenotypu dochází pod vlivem hormonů: látek, které inhibují Müllerovy vývody, a testosteronu, produktu embryonální testikulární sekrece. Při absenci varlat se fenotypové pohlaví vyvíjí po ženských liniích.

Formuláře

Jsou známy čtyři typy gonádové dysgeneze:

• Typická dysgeneze (Šereševského-Turnerův syndrom) je zřetelná vada, úplné sexuální nedostatečné vývoje. Děložní orgán a vejcovody jsou nedostatečně vyvinuté. Pohlavní žlázy mají vzhled tenkých spojovacích pramenů, což naznačuje karyotyp 45X. Výška pacientek nepřesahuje 1,5 metru, vyskytují se vady ve formování chrupu, strabismus, „mongolský záhyb“. Postava je podsaditá, se zkráceným krkem pokrytým kožními záhyby. Charakteristická je podváha, otoky končetin, deformace lebky a loktů, poruchy konfigurace uší a hrudníku, asymetrie a prohloubení bradavek. Lze pozorovat hyperpigmentaci na těle, vyčnívající lopatky. Často se u pacientů vyskytují poruchy kardiovaskulárního, muskuloskeletálního a močového systému. Sekundární pohlavní znaky chybí. Je zjištěn pokles nebo absence pohlavního chromatinu. U kojenců je za charakteristický znak považován „starecký obličej“.
• Mírná dysgeneze je způsobena genetickou mozaikou 45X/46XX. Rozsah chromozomální afektu určuje intenzitu symptomatologie a její blízkost k projevům Šereshevského-Turnerova syndromu. Převaha správné chromozomální sady usnadňuje klinický obraz. Pacienti mají častěji normální růst, vývoj pohlavních znaků je možný na pozadí normálního měsíčního cyklu. Vývoj genitálií je však neúplný.
• Čistá gonádová dysgeneze je způsobena karyotypem 46XX nebo 46XY (kompletní dysgeneze, Swyerův syndrom) a je charakterizována převahou ženských rysů s eunuchoidní postavou (široké prsy na pozadí zúžené pánve). Vzrůst je průměrný nebo dokonce vysoký, rozdíly mezi pohlavími nejsou zjištěny, ale je přítomna sexuální infantilita bez výrazných porušení anatomie orgánů. Reprodukční žlázy se jeví jako vláknité útvary s přítomností dostatečného množství zárodečných buněk. Syndrom je často kombinován se zvýšeným rizikem tvorby nádorů v pohlavních žlázách, v důsledku čehož jsou žlázy odstraněny. Patologie se projeví až v pubertě: mléčné žlázy jsou malé nebo mají vzhled malých těsnění. Je zaznamenána sexuální hypoplazie, nízká ztráta vlasů. Může se objevit slabý výtok podobný menstruaci.
• Smíšená dysgeneze je typickým projevem hermafroditismu. Existuje karyotyp 45X/46XY, který je reprezentován mužským i ženským fenotypem. Dochází k defektní alteraci gonosomů s vícestupňovou tvorbou genetického fenotypu pohlavních buněk. Při úplné absenci nebo neaktivitě chromozomů Y a X je pozorována tvorba nediferencované tkáně gonádových výběžků. Patologická symptomatologie je zjištěna ihned po narození dítěte. Zevní genitálie jsou smíšené: na pozadí hypertrofovaného klitorisu se objevují zvětšené stydké pysky skrotálního typu a v průběhu puberty převládají mužské znaky (verilny syndrom), jako je ochlupení na obličeji, zhrubnutí hlasu. Prsní žlázy jsou nedostatečně vyvinuté, dochází k hypoplazii dělohy a vejcovodů. Patologie se může podobat typické dysgenezi, ale defekty vnitřních orgánů jsou pozorovány jen zřídka.

Taková široká škála forem dysgeneze je způsobena negativním vlivem určitých faktorů během formování genetických fenotypových struktur, které určují sexuální identitu nebo vývoj žlázové skupiny pohlavního systému. Defektní tkáně gonád odumírají a transformují se na prvky pojivové tkáně, které nejsou schopny produkovat samčí zárodečné buňky a vyvíjet se. [ 3 ]

Komplikace a důsledky

Poruchy růstu kostry jsou pozorovány u více než 95 % případů gonádové dysgeneze. Zpomalení růstu začíná již v nitroděložním období, ale nejvýraznější je po 10.–12. roce věku.

Absence pubertálního vývoje je charakteristická, ačkoli v případech mozaikové karyotypové variace je někdy zaznamenána částečná puberta a v ojedinělých situacích existuje možnost nezávislého těhotenství.

Lymfedém končetin, který se vyskytuje přímo u novorozenců, mizí během několika dní nebo měsíců. Ale i ve vyšším věku se otok může znovu objevit při určité zátěži (běh, podchlazení). To je způsobeno nesprávným vývojem lymfatického systému. V závažných případech může být nutná pomoc chirurga: pacienti podstoupí angioplastiku.

U 30 % pacientů s gonádovou dysgenezí jsou srdeční vady (častěji levostranné) diagnostikovány v důsledku nesprávné tvorby lymfatického systému. Nejčastějšími patologiemi jsou koarktace aorty, bikuspidální aortální chlopeň, dilatace kořene. Při včasné diagnóze je často předepsán chirurgický zákrok, aby se zabránilo závažným komplikacím. V relativně mírných případech je zaznamenána srdeční dysfunkce: zvýšený krevní tlak, prolaps mitrální chlopně.

V oblasti sluchových orgánů se často pozoruje ztráta sluchu. Neurosenzorická nebo převodní ztráta sluchu se rozvíjí, často v dětství a u dospělých nad 35 let. Problémy se sluchem v dětství často vedou k špatnému psychomotorickému vývoji: dochází k narušení řečových dovedností a inteligence.

Poškození ledvin je zaznamenáno u přibližně poloviny pacientů s gonádovou dysgenezí. Nepravidelný tvar orgánů, jejich srůsty, hypoplazie, atypická lokalizace - všechny tyto vady mohou časem vést k vysokému krevnímu tlaku a přispívat k infekčním onemocněním močových cest.

Dalším důležitým důsledkem gonádové dysgeneze jsou psychické a behaviorální poruchy vyvolané vnějšími a jinými znaky pacientů. Nemocný člověk je často izolován od vrstevníků již v mladém věku, kvůli čemuž má potíže se socializací. [ 4 ]

Důsledky pro pacienty s XX-dysgenezí gonád:

• Kvůli zhoršené produkci estrogenu se prsní žlázy nevyvíjejí, děloha nefunguje a před léčbou estrogenem chybí měsíční cyklus;
• Progesteron se neprodukuje, měsíční cyklus je nestabilní, dokud se nezačne podávat léčba progestiny;
• Vzhledem k neschopnosti pohlavních žláz produkovat vajíčka nemůže žena sama otěhotnět.

Diagnostika gonadální dysgeneze

Diagnostická opatření provádí gynekolog ve spolupráci s lékařským genetikem: diagnostický proces obvykle není příliš složitý. Specialisté vizuálně posuzují vývoj pohybového aparátu, zevních genitálií, žlázového systému a navíc provádějí genetické testy. Provádí se ultrazvukové vyšetření pánevních orgánů a ledvin, posuzuje se činnost srdce pomocí elektrokardiografie. Laparoskopické vyšetření pohlavních žláz, biopsie, měření hladiny chromatinu a kvality hormonálního pozadí.

V raném dětství se gonádová dysgeneze rozpoznává podle lymfedému rukou a nohou, krčních záhybů, nízké vlasové linie, nadměrných kožních záhybů v týlním kůži, prsů v oblasti štítné žlázy s široce oddělenými bradavkami a podváhy při narození. Kromě toho mají pacientky typicky tvarovaný obličej se zmenšenou čelistí, epikantem, malými nebo nepravidelně tvarovanými ušima, pokleslými víčky a tzv. „rybími ústy“. Každý druhý pacient má zkrácení IV metakarpálních kostí a každý čtvrtý–pátý pacient má koarktaci aorty.

Mezi související poruchy patří malformace ledvin, hyperpigmentace, hypoplazie nehtů, porucha sluchu, autoimunitní patologie a hypotyreóza.

Ještě před několika lety se prováděly testy pohlavního chromatinu k posouzení narušení chromozomu X. Jedná se o specifické Bara buňky, které jsou produktem inaktivace jednoho z chromozomů X. Pacienti s chromozomální sadou 45X byli zařazeni do chromatin-negativní série. Do stejné série však lze zařadit pouze polovinu pacientů s gonádovou dysgenezí (jedinci s karyotypem 45X, výrazným mozaicismem a strukturálními poruchami). Pro diagnostickou přesnost je proto nutné takovou analýzu nutně doplnit vyšetřením karyotypu.

Hladina folikulostimulačního hormonu v séru, která je v raném dětství zvýšená, poté klesá na normální hodnoty a po 9 letech věku se zvyšuje na hodnoty charakteristické pro kastráty. Současně se zvyšují i hladiny luteinizačního hormonu v séru a klesají hladiny estradiolu. U přibližně 2 % pacientek s variací 45X a 12 % pacientek s mozaikou mají vaječníky dostatek folikulů k produkci periodického menstruačního krvácení. A s minimálními lézemi pacientky někdy otěhotní, i když jejich reprodukční období je obvykle krátké.

Instrumentální diagnostika je nejčastěji reprezentována rentgenem, ultrazvukem a elektrokardiografií.

Změny na straně páteře lze sledovat rentgenově:

• Poddimenzovaný první krční obratel;
• Abnormality obratlů;
• Skolióza.

Někteří pacienti s gonádovou dysgenezí mají také vrozenou dysplazii kyčelního kloubu. V některých případech se vyskytují abnormality růstu zubů, které vyžadují pomoc ortodontisty.

Existuje poměrně mnoho informací o vzniku osteopenie nebo osteoporózy u lidí s gonádovou dysgenezí. Pacienti mají zvýšený výskyt zlomenin kostí, zejména v oblasti zápěstí, páteře a krčku stehenní kosti. Změny kostního aparátu se vyskytují již v raném dětství: postižena je převážně kortikální vrstva, což se děje na pozadí pomalých intraoseálních metabolických procesů. V dospělosti se intraoseální metabolismus výrazně zvyšuje.

Diferenciální diagnostika

Typickou gonádovou dysgenezi je třeba rozlišovat:

• Ze smíšené varianty patologie, kdy je na jedné straně varle a na druhé straně gonádová masa;
• Z čisté varianty dysgeneze, kdy se nacházejí gonádové dráhy na obou stranách na pozadí normálního karyotypu, adekvátního růstu a primární amenorey;
• Z Noonanova syndromu, autozomálně dominantní patologie s kožním záhybem na krku, nízkým vzrůstem, vrozenými srdečními vadami, valgózním zakřivením předloktí a dalšími vrozenými anomáliemi na pozadí normálních pohlavních žláz a karyotypu.

Diagnóza se provádí bezprostředně po narození nebo v pubertě, když je amenorea zjištěna na pozadí vrozených vývojových vad.

Noonanův syndrom je patologie s fenotypovými charakteristikami gonádové dysgeneze a normálního chromozomálního typování. Syndrom se dědí autozomálně dominantním typem nebo se vyskytuje v důsledku exprese abnormálního genu umístěného na dlouhém raménku dvanáctého chromozomu.

Charakteristiky diferenciace a diagnostiky čisté gonádové dysgeneze a Noonanova syndromu jsou shrnuty v následující tabulce:

Příznak	Gonádová dysgeneze	Noonanův syndrom
Vzhled	Typické pro gonadální dysgenezi.	Připomíná vzhled při gonádové dysgenezi
Srdeční vady	Převážně levostranné srdeční vady, aortální stenóza	Pravostranné srdeční vady, stenóza plicní tepny
Intelektuální rozvoj	Častěji normální	Porucha u téměř každého druhého pacienta
Výška při narození	Pod normálem	Norma
Konečný růst	Pod normálem	Pod normálem u jednoho ze dvou pacientů
Pohlavní žlázy	Gonádová dysgeneze	Norma
Pohlaví	Žena	Muž a žena
Karyotyp	Došlo ke změně	Norma

Léčba gonadální dysgeneze

V očekávaném období puberty začněte se substituční estrogenovou terapií, která je nezbytná ke stimulaci vývoje mléčných žláz, vnějších a vnitřních genitálií. Během prvního roku podávání estradiolu se vývoj pohybového aparátu přibližně zdvojnásobí, ale růst ve většině případů nedosahuje absolutní normy.

Gonádové neoplazmy jsou u pacientek s variací 45X vzácné, na rozdíl od pacientek s mozaikou chromozomu Y. Vzhledem k tomu se ve všech případech virilního syndromu doporučuje odstranění gonádových mas.

Hlavní cíle léčby:

• Zvýšení růstové výkonnosti;
• Nastavení pravidelné menstruace, tvorba sekundárních pohlavních znaků;
• Terapie souběžných patologií, korekce vývojových vad;
• Prevence poruch kostního systému (zejména osteoporózy).

V současné době se k normalizaci růstu používá rekombinantní růstový hormon získaný technologií rDNA. V naší zemi se často používají léky jako Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. Moderní schéma terapie pro korekci růstu je následující: každý den večer se subkutánně aplikuje lék v dávce 0,05 mg na kilogram za den. Léčba se ukončí, když kostní věk pacienta dosáhne 15 let, na pozadí poklesu růstu až o 2 cm za rok. Dlouhodobá léčba stimulující růst během puberty vede ke zlepšení konečného růstu. Terapie je sledována dětským endokrinologem s opakovaným sledováním každých šest měsíců.

Substituční léčba estrogeny se předepisuje tak, aby co nejvíce napodobovala adekvátní pohlavní vývoj. Vývoj mléčných žláz obvykle začíná kolem 10 let věku, po kterém začíná první měsíční odpověď. Před předepsáním estrogenové terapie se vyšetří gonadotropní hormony, aby se zajistilo, že spontánní puberta není možná. Pokud jsou gonadotropiny zvýšené, zahájí se estrogenová terapie.

Při normálních hodnotách LH a FSH se provádí ultrazvuk dělohy a jejích přívěsků. Léčba se provádí s ohledem na dávkově závislý účinek estrogenu na zrání skeletu: nízké dávky stimulují růst skeletu a vysoké dávky jej inhibují. Bylo zjištěno, že substituční užívání estradiolu od 12 let nemá žádný nepříznivý vliv na konečný růst pacientek na pozadí léčby růstovým hormonem. Je povoleno používat perorální přípravky, transdermální prostředky (náplasti, gely atd.). Počáteční dávka může být desetina nebo osmina dospělého množství estradiolu s dalším zvyšováním během 24 měsíců.

Po dvou letech přejděte na dávkování ekvivalentní pro dívky: 2 mg/den estradiolu, 0,1 mg v transdermální verzi, 2,5 mg/měsíc estradiol-dipropionátu ve formě v/m injekcí. Progesteron se napojuje po 2 letech od zahájení užívání estrogenů, před nástupem menstruace.

Používání syntetických antikoncepčních prostředků je nežádoucí.

V dospělosti se napodobení adekvátní funkce vaječníků provádí předepisováním substitučních estrogenních a progesteronových přípravků. Doporučuje se použití konjugovaných nebo přirozených estrogenů:

• Premarin v dávce 0,625-1,25 mg denně;
• Estrofen v dávce 2 mg denně.

Léky obsahující progesteron se používají jako doplněk léčby od 15. do 25. dne cyklické léčby:

• Medroxyprogesteron-acetát 5 až 10 mg denně;
• Norethindron 1-2 mg denně.

Je povoleno předepisovat kombinované léky, které obsahují přírodní estrogeny a gestageny (Divina, Cycloprogynova), podle cyklického schématu.

Užívání syntetických léků obsahujících estrogen nebo antikoncepce obsahující ethinylestradiol se nedoporučuje. Ukončete užívání estrogenů a progestinů ve věku očekávané normy menopauzy (od 50 let) nebo pokračujte v užívání pouze estrogenů, aby se zabránilo osteoporóze. Profylakticky se za stejným účelem užívá vápník (1000-1200 mg denně).

Hormonální substituční terapie pro gonádovou dysgenezi je často doprovázena nežádoucími vedlejšími účinky, jako například:

• Bolest v oblasti prsou;
• Nevolnost, zvýšená chuť k jídlu, bolest břicha;
• Změny v množství cervikálního hlenu;
• Pocit únavy, celková slabost;
• Svalové křeče v končetinách;
• Přibývání na váze, otoky;
• Zvýšené riziko trombózy.

Navzdory možným vedlejším účinkům je však užívání substitučních léků pro dysgenezi gonád terapeutickou nutností, kterou schvalují mezinárodní lékařští experti. [ 5 ]

Fyzioterapeutická léčba

Fyzioterapie není definitivní léčbou gonádové dysgeneze. Tato doplňková léčba však pomáhá zlepšit pohodu pacientů a zvyšuje účinnost jiných léčebných postupů.

• Akupunkturní body nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapie - vzduchové koupele s teplotou vzduchu nejméně 18 °C.
• Hydroterapie (oblékání, masáže, dešťové sprchy, jehličnaté, kontrastní, šalvějové koupele).
• Balneoterapie (uhličité, perlové, kyslíkové, radonové, jodobromové koupele).
• Endonazální elektroforéza hořčíku, lithia a bromu.

Magnetoterapie na límcovou zónu je předepsána k urychlení krevního oběhu, normalizaci tlaku v cévách a zlepšení funkce hypofyzárně-hypothalamického systému. Procedury se opakují denně po dobu 12-15 dnů.

Kromě toho se předepisuje fyzioterapie a masáže pro zlepšení trofiky a nervového vedení, posílení pohybového aparátu. Provádí se celková masáž, hnětení končetin a růstových zón, masáž límcové zóny a páteřních svalů.

Bylinná léčba

Fytoestrogeny jsou přírodní látky obsažené v různých bylinách, které mají estrogenní vlastnosti. Hlavními zdroji těchto přírodních estrogenů jsou sója a produkty na bázi sóji. Fytoestrogeny mají strukturální podobnost s estradiolem a vážou se na estrogenní receptory.

Další skupinou látek užitečných při gonádové dysgenezi jsou fytohormony. Jedná se o složky léčivých rostlin, které nemají estrogenní schopnost, ale vykazují příznivý vliv na kvalitu měsíčního cyklu. Fytohormony jsou přítomny v bylinkách, jako je cimicifuga, malbrosia, raconticin atd. Existuje řada lékárenských přípravků, jejichž složení je reprezentováno výhradně rostlinnými složkami:

• Climadinon (obsahuje 20 mg extraktu z cimicifugy, užívá se 1 tableta dvakrát denně);
• Remens (reprezentovaný pěti rostlinnými složkami, užívaný 30 kapek dvakrát denně);
• Mastodinon (zastoupený extrakty z tsimitsifugy, bazilistnikovitého, alpské fialky, hořkého groudanniku, kazatele pestrého a tygří lilie, užívá se 30 kapek dvakrát denně).

Mezi lidovými prostředky jsou obzvláště oblíbené následující:

• Nálev z bílého jmelí se připravuje ze 2 lžiček drcené suroviny a 250 ml vroucí vody. Louhujte pod pokličkou dvacet čtyři hodin. Výsledný lék užívejte během dne, rozdělený do tří porcí, po jídle.
• Tinktura z pastýřské kabelky se připravuje z poměru 1 dílu rostliny k 10 dílům vodky. Lék se louhuje 14 dní, užívejte 35 kapek třikrát denně.
• Nálev z arálie mandžuské se připravuje z 1 lžičky drcené suroviny rostliny a 1 litru vroucí vody. Nálev se louhuje deset minut, užívejte 1 polévkovou lžíci až pětkrát denně.

Chirurgická léčba

Laparoskopie se provádí k vizualizaci pohlavních žláz a k rozhodnutí, zda je nutná gonadektomie.

Gonadektomie se provádí, pokud je v pohlavních žlázách nalezena nezralá tkáň. Pokud je v lobulární ovotestikulární pohlavní žláze přítomna zralá ovariální tkáň, provádí se separace se zachováním ovariální složky. Technická stránka chirurgického zákroku je určena strukturou pohlavní žlázy. V případě potřeby se provádí feminizační plastika.

Chirurgové však nemusí vždy volit parciální resekci ovotestis na základě intraoperační histologické diagnózy, zachování pohlavně specifických žláz a odstranění nediferencovaných oblastí gonád. Gonadektomie je mnohem častěji používána kvůli zvýšenému riziku maligního nádoru ovotestikulárních gonád. Podle statistik jsou maligní procesy ve formě dysgerminomů, seminomů a gonadoblastomů diagnostikovány u téměř 3 % pacientů.

Prevence

Vzhledem k tomu, že základní příčiny gonádové dysgeneze nebyly plně objasněny, odborníci dosud nevyvinuli jasný systém prevence tohoto onemocnění. Specifická prevence dosud neexistuje. Lékaři doporučují dodržovat následující obecná pravidla:

• Budoucí rodiče by se měli zdržet pití alkoholu, kouření a ještě více užívání drog.
• Nastávající matka by měla dbát na výživu. Je nutné dávat přednost přírodním, čerstvým, výživným potravinám bez chemických přísad. Ideálně, pokud jídelníček upraví specializovaný nutriční poradce.
• Je nutné věnovat dostatek času fyzické aktivitě (1-2 hodiny denně, zapojující všechny svalové skupiny).
• Během těhotenství je důležité, aby se ženy vyhýbaly kontaktu s chemikáliemi a zářením. Pokud je profesní činnost spojena s rizikovými faktory, je nutné změnit zaměstnání ještě před plánováním těhotenství.
• Těhotná žena by se měla vyhýbat virovým, mikrobiálním a plísňovým infekcím.
• Pokud je to možné, je třeba se vyhnout stresovým a psychoemocionálním situacím.
• I ve fázi plánování těhotenství byste měla navštívit genetika, aby posoudila pravděpodobnost abnormalit plodu.

Předpověď

Včasná diagnóza, kompletní průběh výzkumu s následným lékařským dohledem, komplexní léčba všemi dostupnými a doporučenými léky umožňuje pacientům s gonádovou dysgenezí žít téměř plnohodnotný a aktivní život bez jakýchkoli domácích, psychologických a sociálních problémů.

Celková prognóza pro život je považována za uspokojivou, pokud pacient nemá závažné kardiovaskulární malformace.

Růst pacientů, a to i při léčbě růstovým hormonem, je často kratší než průměr populace. Očekávaná délka života může být také kratší, ale při pravidelném lékařském dohledu a preventivních opatřeních se délka života výrazně prodlužuje.

Kvalitu prognózy přímo ovlivňuje:

• Načasování zahájení léčby;
• Adekvátnost dávek hormonální substituční terapie;
• Správný výběr léků;
• Dodržování doporučení lékařů pacienty.

S včasnou rehabilitací může mít pacientka s gonádovou dysgenezí normálně vytvořenou dělohu, prsní žlázy a menstruaci. Přirozené nezávislé těhotenství je vzácné: doporučují se asistované reprodukční technologie.

Použitá literatura

Reprodukční endokrinologie. Průvodce pro lékaře. AV Dreval, 2014

Základní a klinická endokrinologie. Kniha 2 - David Gardner, Dolores Schobeck