Gonadální dysgeneze

Patologie způsobená chromozomálními defekty, která je doprovázena abnormálním vývojem gonád v embryonálním období, se nazývá gonadální dysgeneze. Porucha se tvoří v embryonálním období a může být doprovázena určitými somatickými poruchami.

Gonadální dysgeneze je chromozomální porucha zahrnující ztrátu jednoho X chromozomu nebo jeho fragmentu, která způsobuje rozvoj problémů s pohlavními žlázami. Typickou poruchou je nesprávná tvorba varlat nebo vaječníků. [1]

Epidemiologie

Nejčastějším selháním ovariální kapacity je gonadální dysgeneze, kterou lze pozorovat u pacientek s rudimentárními vaječníky, zejména u pacientek s Turnerovým syndromem. Tato patologie je diagnostikována asi v 1-2 případech mezi třemi tisíci narozenými holčičkami, což je spojeno s chromozomovou skupinou 45X. Syndrom je často spojován s mozaikovými typy - například 45X/46XX nebo 45X/46XY, stejně jako s karyotypy s abnormálním chromozomem X (částečné dělení jednoho ramene Xdel[Xp-] nebo Xdel[Xq-] nebo chromozom X).

Pacienti s delecí krátkého raménka chromozomu X mají fenotypový vzhled podobný Turnerovu syndromu, ale jsou fertilní. Delece dlouhého ramene chromozomu X je doprovázena normální postavou na pozadí dysfunkce vaječníků.

Asi 5 % pacientů s diagnostikovaným Turnerovým syndromem má monosomii X. Zbytek má mozaikové formy. Přítomnost genu SRY s sebou nese zvýšené riziko virilismu a gonadálních novotvarů. Pacienti s Turnerovým syndromem mají často dysgerminomy a gonadoblastomy.

Ve více než polovině případů je diagnóza gonadální dysgeneze stanovena ve věku 12 let nebo později a u 20 % pacientů po 16 letech.

Gonadální dysgeneze je nejčastěji diagnostikována u lidí z východoevropských a západoevropských zemí. Výskyt je mnohem nižší v Africe kvůli určitému rasovému, geografickému a environmentálnímu determinismu.

Příčiny gonadální dysgeneze

Důvody pro rozvoj gonadální dysgeneze nejsou zcela pochopeny. Touto problematikou se stále zabývají genetici a gynekologové po celém světě. Podle již známých informací se nemoc může vyvinout těmito mechanismy:

• Spontánní porucha genu, ke které dochází pod vlivem nepříznivých vnějších nebo vnitřních faktorů.
• Genetická abnormalita způsobená vadnými faktory na straně jednoho z rodičů.

Podívejme se na výše uvedené důvody podrobněji.

Studie genových abnormalit byla provedena pomocí rodičovského biomateriálu, což přineslo tyto výsledky:

• Téměř 5 % jedinců samic má ve vejcích mutace. V takových situacích má oplodnění za následek geneticky podmíněnou abnormalitu ve vývoji genitálií budoucího miminka, která se vyskytuje v 98 % případů.
• U 7-8 % mužů je tendence ke vzniku genetických vad. Riziko je vyšší u mužů s astenozoospermií nebo teratozoospermií: u 20 % těchto pacientů je genetický defekt v gametách, zatímco plodnost je zachována.

Dysgeneze gonád, způsobená genetickými anomáliemi, může být doprovázena mentálním postižením, a to v těžké formě.

Pokud jde o náhodné nebo indukované vývojové vady, ty se vyskytují nejčastěji a mohou souviset s faktory, jako jsou tyto:

• Zneužívání kouření během porodu (hlavní patologickou roli hraje oxid uhelnatý, oxid dusnatý a nitrosaminy, které vedou ke vzniku poruch u budoucího dítěte asi v 13-14% případů);
• užívání nápojů obsahujících alkohol během těhotenství;
• nepříznivé podmínky prostředí, vystavení vysokým dávkám ionizujících paprsků, což vede ke vzniku volných radikálů, které poškozují chromozomální místa a narušují rovnováhu genetického materiálu (k tomu dochází ve 2-10 % případů);
• Konzumace potravin s dusičnany, organické i anorganické (ovoce a zelenina ošetřené dusičnanovými hnojivy pro zvýšení výnosů);
• Dlouhodobý a/nebo hluboký stres doprovázený nadbytkem kortikosteroidů a katecholaminů v krevním řečišti.

Konkrétní mechanismus negativního vlivu nepříznivých faktorů na rozvoj gonadální dysgeneze a dalších embryonálních patologií není zcela objasněn.

Rizikové faktory

Mezi rizikové faktory patří faktory jako:

• neuspokojivá porodnická anamnéza, prodloužená toxikóza a další zdravotní problémy nastávající matky;
• virové, mikrobiální, plísňové infekční onemocnění během období těhotenství;
• těžká intoxikace.

Tyto faktory jsou důležité především během prvního trimestru. Během formování budoucího dítěte se riziko dysgeneze poněkud snižuje, zcela vymizí asi do 4-5 měsíců těhotenství. Zjistit vliv takových faktorů - úkol porodníka-gynekologa. Prevence nepříznivých komplikací by měla být prováděna v plánovacím období početí se zapojením genetika.

Patogeneze

Tvorba patologie gonadální dysgeneze začíná ve fázi embryogeneze a hlavní sexuální charakteristiky dokončí svou tvorbu do 5-6 týdnů těhotenství. Během celého období prvního trimestru existují rizika fenotypových abnormalit u budoucího dítěte.

Aby se žlázy správně vytvořily, jsou potřeba 2 chromozomy: XX nebo XY, podle vaječníku nebo varlete. Výskyt dysgeneze je nejčastěji identifikován s abnormalitou v chromozomu X. Diferenciace žláz nekončí; může vzniknout několik variant onemocnění.

U gonadální dysgeneze jsou pohlavní žlázy plně vyvinuty, častěji ženské, což slouží jako rozdíl od skutečné formy hermafroditismu. Plné gonády zcela chybí asi ve 20 % případů, což souvisí s neplodností.

Asi polovina pacientů má karyotyp 45X, čtvrtina pacientů má mozaiku bez strukturálních změn (46XX/45X) a další čtvrtina má strukturální změny na chromozomu X, a to jak s mozaikou, tak bez ní.

Variace 45X je způsobena ztrátou chromozomu během gametogeneze u matky nebo otce nebo chybnou mitózou během časného dělení oplodněné diploidní buňky.

Malý vzrůst a další somatické abnormality jsou výsledkem ztráty genetického materiálu na krátkém raménku chromozomu X.

Tvorba gonadálních mas nastává, když se ztratí genetický materiál na dlouhém nebo krátkém rameni chromozomu X. U pacientů s mozaikou nebo změnami X-chromozomu se mohou fenotypové abnormality lišit v závažnosti.

Patogeneze osteoporózy současně s gonadální dysgenezí není plně objasněna. Porucha je pravděpodobně přímým důsledkem chybějícího genetického materiálu na chromozomu X, což vede k produkci nepravidelné matrice osteoblasty. Podobná základní příčina je potvrzena mapováním chromozomu X. Dalšími faktory se stávají hormonální poruchy. Nedosahuje se hladina estrogenu nutná pro pubertu, je inhibován růst kortikální kostní vrstvy, narušena struktura trabekulární části. Navíc u pacientů není aktivován systém růstového hormonu – inzulinu podobný růstový faktor v pubertě.

Symptomy gonadální dysgeneze

Symptomatologie onemocnění má své vlastní rozdíly v závislosti na typu gonadální dysgeneze.

Typická forma se vyznačuje znaky, jako jsou:

• malého vzrůstu, v naprosté většině případů nepřesahující 1,55 m;
• absence měsíčního cyklu, absence puberty jako takové, absence reprodukční kapacity;
• Vzhled spontánního měsíčního krvácení na pozadí minimální ovariální rezervy;
• podhodnocené umístění uší;
• "Mongolská víčka."
• barevná nerozlišitelnost (barvoslepost);
• špatný vývoj nehtů;
• změny aorty, zúžení aorty.

V čisté variantě dysgeneze nejsou často nalezeny žádné zjevné patologické změny, ale dochází k nedostatečnému rozvoji genitálního a žlázového systému. Pacienti mají vysoké riziko vzniku neoplastických patologií pohlavních orgánů - zejména dysgerminomu, gonadoblastomu, které se tvoří z reziduálních buněčných struktur embryonálního období. Neoplastické procesy tohoto druhu jsou zvláště agresivní, obtížně léčitelné, mají radiovou odolnost, takže šance na vyléčení jsou mizivé. První známkou komplikací je virilní syndrom (ztráta vlasů u mužů, hrubnutí hlasu atd.).

Smíšená forma gonadální dysgeneze se projevuje příznaky, jako jsou:

• zakrnění;
• infantilní genitálie;
• nedostatek měsíčního cyklu;
• poruchy kardiovaskulárního systému (často - srdeční vady);
• poruchy konfigurace hrudníku (ne u všech pacientů).

Smíšená varianta je poměrně vzácná a symptomatologie je nespecifická. [2]

První známky

Za běžné klinické příznaky gonadální dysgeneze se považují:

• Lymfedém nohou, rukou, horní části těla, oblasti krku u novorozenců;
• nedostatek růstu;
• podsaditá stavba;
• zvětšená soudkovitá prsa, široce posazené mléčné žlázy (často se zataženými bradavkami);
• pozdní tvorba sekundárních pohlavních znaků a začátek menstruačního cyklu;
• hypoplazie zevního genitálu s normální velikostí klitorisu;
• výrazná hypoplazie dělohy, vaginální prodloužení a zúžení;
• krátký krk, nízká hranice růstu vlasů;
• charakteristický typ obličeje ("stáří");
• chybný vývoj dolní čelisti, klenuté patro, deformace zubů;
• hyperpigmentace očních víček;
• pokles horního víčka, strabismus, epikantus;
• výrazné příčné krční záhyby;
• Muskuloskeletální poruchy (zakřivení páteře, osteoporóza);
• kardiovaskulární, urogenitální patologie.

Etapy

Sexuální diferenciace je určitým řádem fází a procesů. Pohlaví chromozomů, které se tvoří při oplození, určuje pohlaví gonádové, které určuje vývoj fenotypového pohlaví, podle kterého se tvoří mužský nebo ženský urogenitální systém. Selhání v kterékoli fázi embryogeneze má za následek poruchu sexuální diferenciace.

V první fázi dochází k tvorbě chromozomálního pohlaví. Poté, přibližně do 40. dne těhotenství, se embrya vyvíjejí podle stejného scénáře s tvorbou nediferencovaných gonád.

Ve druhé fázi se nediferencované gonády přeměňují na vaječníky nebo varlata. Další fenotypový vývoj pohlaví vede k vytvoření mužského a ženského urogenitálního systému. K tvorbě vnitřních genitálií dochází z Müllerových a Wolffových kanálků, které jsou umístěny blízko u sebe v raném embryonálním vývoji. Zevní genitál a močová trubice u různých pohlaví jsou tvořeny společným prvkem, sinus urogenitalis, tuberculum genitálu, záhyby a otoky.

K formování mužského fenotypu dochází pod vlivem hormonů: látek inhibujících Müllerovy vývody a testosteronu, produktu embryonální testikulární sekrece. Při absenci varlat se fenotypové pohlaví vyvíjí podél ženských linií.

Formuláře

Jsou známy čtyři typy gonadální dysgeneze:

• Typická dysgeneze (Shereshevsky-Turnerův syndrom) je jasná vada, totální sexuální nevyvinutí. Děložní orgán a vejcovody jsou nedostatečně vyvinuté. Gonády mají vzhled tenkých spojovacích vláken, což naznačuje karyotyp 45X. Výška pacientů nepřesahuje 1,5 metru, vyskytují se defekty ve tvorbě chrupu, strabismus, „mongolský záhyb“. Postava je podsaditá, se zkráceným krkem pokrytým kožními záhyby. Charakteristická je podváha, otoky končetin, kraniální a loketní deformace, porušení konfigurace uší a hrudníku, asymetrie a deprese bradavek. Na těle lze pozorovat hyperpigmentaci, vyčnívající lopatky. Často pacienti mají poruchy kardiovaskulárního, muskuloskeletálního, močového aparátu. Sekundární pohlavní znaky chybí. Je detekován pokles nebo absence pohlavního chromatinu. Pro kojence je „obličej starého muže“ považován za charakteristický znak.
• Mírná dysgeneze je způsobena genetickou mozaikou 45X/46XX. Velikost chromozomálního defektu určuje intenzitu symptomatologie a její blízkost k projevům Shereshevsky-Turnerova syndromu. Převaha správné chromozomální sady usnadňuje klinický obraz. Pacienti mají častěji normální růst, vývoj sexuálních charakteristik je možný na pozadí normálního měsíčního cyklu. Vývoj genitálií je však neúplný.
• Čistá gonadální dysgeneze je způsobena karyotypem 46XX nebo 46XY (kompletní dysgeneze, Swyerův syndrom) a je charakterizována převahou ženských rysů s eunuchoidní postavou (široká prsa na pozadí zúžené pánve). Růst je průměrný nebo dokonce vysoký, rozdíly mezi pohlavími nejsou zjištěny, ale existuje sexuální infantilita bez výrazných porušení anatomie orgánů. Reprodukční žlázy se jeví jako vláknité trakty s přítomností adekvátních zárodečných buněk. Syndrom se často kombinuje se zvýšeným rizikem tvorby nádorů v gonádách, v důsledku čehož jsou žlázy odstraněny. Patologie se stává známou nejdříve v pubertě: mléčné žlázy jsou malé nebo mají vzhled malých těsnění. Je zaznamenána sexuální hypoplazie, nízká ztráta vlasů. Může se objevit slabý výtok jako menstruace.
• Smíšená dysgeneze je typickým projevem hermafroditismu. Existuje karyotyp 45X/46XY, který je reprezentován mužským i ženským fenotypem. Dochází k defektní alteraci gonozomů s multiškálovou tvorbou genetického fenotypu pohlavních buněk. Při úplné absenci nebo nečinnosti Y, X-chromozomů je pozorována tvorba nediferencované tkáně gonadálních tahů. Patologická symptomatologie se zjišťuje ihned po narození dítěte. Vnější genitálie jsou smíšené: na pozadí hypertrofovaného klitorisu jsou zvětšené stydké pysky šourkového typu a v průběhu puberty převažují mužské znaky (verilny syndrom), jako je vousy, zhrubnutí hlasu. Prsní žlázy jsou nedostatečně vyvinuté, dochází k hypoplazii dělohy a vejcovodů. Patologie může připomínat typickou dysgenezi, ale defekty ve vnitřních orgánech jsou pozorovány zřídka.

Tak široká škála forem dysgeneze je způsobena negativním vlivem určitých faktorů při vytváření genetických fenotypových struktur, které určují sexuální identitu nebo vývoj glandulární skupiny pohlavního systému. Defektní gonádové tkáně odumírají a přeměňují se na prvky pojivové tkáně, které nejsou schopny produkovat mužské zárodečné buňky a vyvíjet se. [3]

Komplikace a důsledky

Poruchy růstu skeletu jsou pozorovány u více než 95 % případů gonadální dysgeneze. Růstová retardace začíná v intrauterinním období, ale nejvíce se projevuje po 10-12 letech věku.

Charakteristická je absence pubertálního vývoje, i když v případech variace mozaikového karyotypu je někdy zaznamenána částečná puberta a v izolovaných situacích existuje možnost nezávislého těhotenství.

Lymfedém končetin, který se vyskytuje přímo u novorozenců, mizí během několika dnů či měsíců. Ale i ve vyšším věku se při určité zátěži (běh, podchlazení) může znovu objevit otok. To je způsobeno nesprávným vývojem lymfatického systému. V závažných případech může být vyžadována pomoc chirurga: pacienti podstoupí angioplastiku.

U 30 % pacientů s gonadální dysgenezí jsou diagnostikovány srdeční vady (častěji levostranné) v důsledku nesprávné tvorby lymfatického systému. Nejčastějšími patologiemi jsou koarktace aorty, bikuspidální aortální chlopeň, dilatace kořene. S včasnou diagnózou je často předepsán chirurgický zákrok, aby se zabránilo impozantním komplikacím. V relativně mírných případech je zaznamenána srdeční dysfunkce: zvýšený krevní tlak, prolaps mitrální chlopně.

Ztráta sluchu je často pozorována ve sluchových orgánech. Rozvíjí se neurosenzorická nebo převodní nedoslýchavost, často v dětství a u dospělých nad 35 let. Problémy se sluchem v dětství často vedou ke špatnému psychomotorickému vývoji: jsou narušeny řečové schopnosti a inteligence.

Poškození ledvin je zaznamenáno asi u poloviny pacientů s gonadální dysgenezí. Nepravidelný tvar orgánů, jejich srůstání, hypoplazie, atypická lokalizace – všechny tyto vady mohou časem vést k vysokému krevnímu tlaku, přispívat k infekčním močovým onemocněním.

Dalším důležitým důsledkem gonadální dysgeneze jsou psychické poruchy a poruchy chování vyvolané vnějšími a jinými rysy pacientů. Často je nemocný izolován od vrstevníků již v mladém věku, kvůli čemuž má potíže se socializací. [4]

Důsledky pro pacienty s XX-dysgenezí gonád:

• v důsledku poruchy produkce estrogenu se nevyvíjejí prsní žlázy, děloha nefunguje a měsíční cyklus chybí před léčbou estrogeny;
• neprodukuje se progesteron, měsíční cyklus je nestabilní, dokud není podána léčba progestinem;
• na pozadí neschopnosti gonád produkovat vajíčka, žena nemůže otěhotnět sama.

Diagnostika gonadální dysgeneze

Diagnostická opatření provádí gynekolog ve spolupráci s lékařským genetikem: diagnostický proces nebývá příliš obtížný. Specialisté vizuálně posuzují vývoj pohybového aparátu, vnějších genitálií, žlázového systému a navíc provádějí genetické testy. Proveďte ultrazvukové vyšetření pánevních orgánů a ledvin, posuďte práci srdce elektrokardiografií. Laparoskopické vyšetření gonád, biopsie, měření hladiny chromatinu a kvality hormonálního pozadí.

V raném dětství je gonadální dysgeneze rozpoznána přítomností lymfedému rukou a nohou, cervikálních záhybů, nízké vlasové linie, nadměrných okcipitálních kožních záhybů, štítné žlázy s široce oddělenými bradavkami a podváhy při narození. Kromě toho mají pacienti typicky tvarovaný obličej se zmenšenou čelistí, epikantus, podměrečné nebo nepravidelně tvarované uši, svěšená oční víčka a tzv. „rybí tlama“. Jeden ze dvou pacientů má zkrácení IV metakarpů a jeden ze 4-5 pacientů má koarktaci aorty.

Přidružené poruchy zahrnují renální malformace, hyperpigmentaci, hypoplazii nehtů, poškození sluchu, autoimunitní patologie a hypotyreózu.

Ještě před několika lety byly testy pohlavního chromatinu prováděny k posouzení narušení X-chromozomu. Jedná se o specifické buňky Bara, které jsou produktem inaktivace jednoho z X chromozomů. Pacienti se sadou chromozomů 45X byli zařazeni do chromatin-negativní série. Ale pouze polovina pacientů s gonadální dysgenezí (jedinci s karyotypem 45X, výraznou mozaikou a strukturálními poruchami) může být odeslána do stejné série. Pro diagnostickou přesnost musí být proto takový rozbor nezbytně doplněn vyšetřením karyotypu.

Hladina folikulostimulačního hormonu v séru, která je zvýšená v raném dětství, pak klesá k normálním hodnotám a po 9. roce věku se zvyšuje na hodnoty charakteristické pro kastráty. Současně se také zvyšuje hladina luteinizačního hormonu v séru a klesá hladina estradiolu. Asi u 2 % pacientek s variací 45X au 12 % pacientek s mozaikou mají vaječníky dostatek folikulů k produkci periodického menstruačního krvácení. A s minimálními lézemi pacientky někdy otěhotní, ačkoli jejich reprodukční období je obvykle krátké.

Instrumentální diagnostika je nejčastěji reprezentována radiografií, ultrazvukem, elektrokardiografií.

Změny na straně páteře lze monitorovat rentgenologicky:

• poddimenzovaný první krční obratel;
• abnormality obratlového těla;
• skolióza.

Někteří pacienti s gonadální dysgenezí mají také vrozenou dysplazii kyčle. V některých případech existují abnormality růstu zubů, které vyžadují pomoc ortodontisty.

O vzniku osteopenie nebo osteoporózy u lidí s gonadální dysgenezí je poměrně dost informací. Pacienti mají zvýšený výskyt zlomenin kostí, zejména v zápěstí, páteři a krčku stehenní kosti. Změny v kostním aparátu se vyskytují v raném dětství: většinou je ovlivněna kortikální vrstva, ke které dochází na pozadí pomalých intraoseálních metabolických procesů. V dospělosti se intraoseální metabolismus výrazně zvyšuje.

Diferenciální diagnostika

Je třeba rozlišovat typickou gonadální dysgenezi:

• ze smíšené varianty patologie, kdy na jedné straně je varle a na druhé straně je gonádová hmota;
• z čisté varianty dysgeneze, kdy jsou gonádové dráhy na obou stranách nalezeny na pozadí normálního karyotypu, adekvátního růstu a primární amenorey;
• od Noonanova syndromu, autozomálně dominantní patologie s kožním řasením na krku, malým vzrůstem, vrozenými srdečními vadami, valgózním zakřivením předloktí a dalšími vrozenými anomáliemi na pozadí normálních gonád a karyotypu.

Diagnostika se provádí bezprostředně po narození nebo v pubertě, kdy je zjištěna amenorea na pozadí vrozených vývojových vad.

Noonanův syndrom je patologie s fenotypovými charakteristikami gonadální dysgeneze a normální chromozomální typizace. Syndrom se dědí autosomálně dominantním vzorem nebo se vyskytuje v důsledku exprese abnormálního genu umístěného na dlouhém rameni dvanáctého chromozomu.

Charakteristiky diferenciace a diagnózy čisté gonadální dysgeneze a Noonanova syndromu jsou shrnuty v následující tabulce:

Příznak	Gonadální dysgeneze	Noonanův syndrom
Vzhled	Typické pro gonadální dysgenezi.	Připomíná vzhled při gonadální dysgenezi
Srdeční vady	Převážně levostranné srdeční vady, aortální stenóza	Pravostranné srdeční vady, stenóza plicní tepny
Intelektuální rozvoj	Častěji normální	Narušeno téměř u každého druhého pacienta
Porodní výška	Pod normálem	Norma
Konečný růst	Pod normálem	Pod normálem u jednoho ze dvou pacientů
Gonády	Gonadální dysgeneze	Norma
Rod	ženský	Muži a ženy
karyotyp	Došlo ke změně	Norma

Léčba gonadální dysgeneze

V očekávaném období puberty začíná substituční estrogenová terapie, která je nezbytná pro stimulaci vývoje mléčných žláz, zevních i vnitřních genitálií. Během prvního roku podávání estradiolu se vývoj pohybového aparátu přibližně zdvojnásobí, ale růst ve většině případů nedosahuje absolutní normy.

Gonadální novotvary jsou vzácné u pacientů s variací 45X, na rozdíl od pacientů s mozaikou Y-chromozomu. Vzhledem k tomu se u všech případů virilního syndromu doporučuje odstranění gonadálních mas.

Hlavní cíle léčby:

• zvýšení výkonnosti růstu;
• instalace pravidelné menstruace, tvorba sekundárních sexuálních charakteristik;
• terapie doprovodných patologií, korekce vývojových vad;
• prevence poruch kostního systému (zejména osteoporózy).

V současnosti se k normalizaci růstu používá rekombinantní růstový hormon získaný technologií rDNA. V naší zemi se často používají takové léky jako Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. Moderní schéma terapie pro korekci růstu je následující: každý den večer subkutánně injikujte lék v dávce 0,05 mg na kilogram za den. Léčba je dokončena, když je kostní věk pacienta roven 15 letům, na pozadí poklesu růstu až o 2 cm za rok. Prodloužená léčba stimulující růst během puberty vede ke zlepšení konečného růstu. Terapie je sledována dětským endokrinologem s opakovaným sledováním každých šest měsíců.

Estrogenová substituční léčba je předepsána tak, aby co nejvíce napodobovala adekvátní sexuální vývoj. Normálně začíná vývoj mléčných žláz přibližně ve věku 10 let, poté začíná první měsíční odpověď. Před předepsáním estrogenové terapie se vyhodnotí gonadotropní hormony, aby se zajistilo, že není možná spontánní puberta. Pokud jsou gonadotropiny zvýšené, nastupuje léčba estrogeny.

Při normálních hodnotách LH a FSH proveďte ultrazvuk dělohy a přívěsků. Léčba se provádí s přihlédnutím k dávkově závislému účinku estrogenu na zrání skeletu: nízké dávky stimulují růst skeletu a vysoké dávky jej inhibují. Bylo zjištěno, že substituční užívání estradiolu od 12 let věku nemá nepříznivý vliv na konečný růst pacientek na pozadí léčby růstovým hormonem. Je povoleno používat perorální přípravky, transdermální prostředky (náplasti, gely atd.). Počáteční dávka může být desetina nebo osmina množství estradiolu pro dospělé, s dalším zvýšením během 24 měsíců.

Po dvou letech přejít na ekvivalentní dávkování pro dívky: 2 mg/den estradiolu, 0,1 mg v transdermální verzi, 2,5 mg/měsíc estradioldipropionátu ve formě v/m injekcí. Progesteron je připojen po 2 letech od začátku příjmu estrogenu, před nástupem menstruace.

Užívání syntetických antikoncepčních prostředků je nežádoucí.

V dospělosti se imitace adekvátní funkce vaječníků provádí předepisováním náhradních estrogenních a progesteronových preparátů. Doporučuje se použití konjugovaných nebo přírodních estrogenů:

• Premarin v dávce 0,625-1,25 mg denně;
• Estrofen v dávce 2 mg denně.

Léky obsahující progesteron se používají jako doplněk od 15. do 25. dne cyklické léčby:

• Medroxyprogesteron acetát 5 až 10 mg denně;
• Norethindron 1-2 mg denně.

Je povoleno předepisovat kombinované prostředky, které obsahují přírodní estrogeny a gestageny (Divina, Cycloprogynova), podle cyklického schématu.

Nedoporučuje se používat syntetické léky obsahující estrogen nebo antikoncepční prostředky obsahující ethinylestradiol. Ukončit estrogeny a progestiny ve věku očekávané normy menopauzy (od 50 let), nebo pokračovat v užívání pouze estrogenů jako prevence osteoporózy. Za stejným účelem se profylakticky užívá vápník (1000-1200 mg denně).

Hormonální substituční terapie gonadální dysgeneze je často doprovázena nežádoucími vedlejšími účinky, jako jsou:

• bolest v oblasti prsou;
• nevolnost, zvýšená chuť k jídlu, bolest břicha;
• změny v množství cervikálního hlenu;
• pocit únavy, celková slabost;
• svalové křeče v končetinách;
• přírůstek hmotnosti, edém;
• zvýšené riziko trombózy.

Navzdory možným vedlejším účinkům je však použití substitučních léků pro gonadální dysgenezi terapeutickou nutností podporovanou mezinárodními lékařskými odborníky. [5]

Fyzioterapeutická léčba

Fyzikální terapie není definitivní léčbou gonadální dysgeneze. Tato doplňková léčba však pomáhá zlepšit pohodu pacientů a zvyšuje účinnost jiné léčby.

• Akupunkturní body nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapie - vzduchové koupele s teplotou vzduchu minimálně 18°C.
• Vodoléčba (oblévání, zátěry, dešťové přeháňky, jehličnaté, kontrastní, šalvějové koupele).
• Balneoterapie (oxid uhličitý, perličkové, kyslíkové, radonové, jodobromové koupele).
• Endonazální elektroforéza hořčíku, lithia, bromu.

Magnetoterapie na zóně límce je předepsána pro urychlení krevního oběhu, normalizaci tlaku v cévách, zlepšení práce hypofýz-hypotalamického systému. Postupy se opakují denně po dobu 12-15 dnů.

Kromě toho jsou předepsány fyzikální terapie a masáže pro zlepšení trofiky a nervového vedení, posílení muskuloskeletálního systému. Cvičí se celková masáž, hnětení končetin a růstových zón, masáž límcové zóny a páteřních svalů.

Léčba bylinami

Fytoestrogeny jsou přírodní látky obsažené v různých bylinách, které mají estrogenní vlastnosti. Hlavními zdroji takových přírodních estrogenů jsou sója a produkty na bázi sóji. Fytoestrogeny mají strukturní podobnost s estradiolem a vážou se na estrogenové receptory.

Další skupinou látek užitečných při gonadální dysgenezi jsou fytohormony. Jedná se o složky léčivých rostlin, které nemají estrogenní schopnost, ale vykazují příznivý vliv na kvalitu měsíčního cyklu. Fytohormony jsou přítomny v takových bylinách, jako je cimicifuga, malbrosia, raconticin a tak dále. Existuje řada farmaceutických přípravků, jejichž složení je zastoupeno výhradně rostlinnými složkami:

• Climadinon (obsahuje 20 mg extraktu cimicifuga, užívá se 1 tableta dvakrát denně);
• Remens (reprezentovaný pěti rostlinnými složkami, užívanými 30 kapek dvakrát denně);
• Mastodinon (reprezentovaný výtažky z tsimitsifuga, stonkový basilistnikovidnyi, alpská fialka, groudannik hořký, kasatnik pestrý, tygří lilie a užívá se 30 kapek dvakrát denně).

Mezi lidovými léky jsou obzvláště oblíbené:

• Nálev z bílého jmelí se připravuje ze 2 lžiček. drcená surovina a 250 ml vroucí vody. Trvejte pod pokličkou dvacet čtyři hodin. Získaný lék užívejte během dne, rozdělený do tří porcí, po jídle.
• Tinktura z kapsičky pastýřské se připravuje z podílu 1 dílu rostliny na 10 dílů vodky. Náprava trvá 14 dní, užívejte 35 kapek třikrát denně.
• Nálev Aralia Manchurian se připravuje z 1 lžičky. drcená surovina rostliny a 1 litr vroucí vody. Infuze se infuzí po dobu deseti minut, vezměte 1 polévkovou lžíci. l. až pětkrát denně.

Chirurgická léčba

Laparoskopie se provádí k vizualizaci gonád a rozhodnutí, zda je nutná gonadektomie.

Gonadektomie se provádí, pokud je v gonádách nalezena nezralá tkáň. Pokud je v lobulární ovotestikulární gonádě zralá ovariální tkáň, provádí se separace se zachováním ovariální komponenty. Technická stránka chirurgického zákroku je dána strukturou gonády. V případě potřeby se provádí feminizační plastika.

Chirurg však nemusí vždy volit parciální resekci ovotestis na základě intraoperační histologické diagnostiky, zachování pohlavně specifických žláz a odstranění nediferencovaných oblastí gonád. Ke gonadektomii se mnohem častěji uchyluje kvůli zvýšenému riziku malignity ovotestikulárních gonád. Podle statistik jsou maligní procesy ve formě dysgerminomů, seminomů, gonadoblastomů diagnostikovány u téměř 3% pacientů.

Prevence

Protože základní příčiny gonadální dysgeneze nebyly plně objasněny, odborníci dosud nevyvinuli jasné schéma prevence této nemoci. Specifická prevence dosud neexistuje. Lékaři doporučují dodržovat následující obecná pravidla:

• Budoucí rodiče by se měli zdržet pití alkoholu, kouření a ještě více drog.
• Nastávající maminka by měla věnovat pozornost výživě. Je nutné dávat přednost přírodním, čerstvým, výživným potravinám, bez chemických přísad. Optimálně, pokud vám jídelníček upraví odborník na výživu.
• Fyzické aktivitě je nutné věnovat dostatek času (1-2 hodiny denně, zapojit všechny svalové skupiny).
• Během těhotenství je důležité, aby se ženy vyhýbaly kontaktu s chemikáliemi a zářením. Pokud je odborná činnost spojena s rizikovými faktory, je nutné změnit zaměstnání ještě před plánováním těhotenství.
• Těhotná žena by se měla vyvarovat virových, mikrobiálních a plísňových infekcí.
• Pokud je to možné, je třeba se vyhnout stresovým a psycho-emocionálním situacím.
• Dokonce i ve fázi plánování těhotenství byste měli navštívit genetika, aby posoudil pravděpodobnost abnormalit plodu.

Předpověď

Včasná diagnostika, úplný průběh výzkumu s následným lékařským dohledem, komplexní léčba všemi dostupnými a doporučenými léky umožňuje pacientům s gonadální dysgenezí žít téměř plnohodnotný a aktivní život, bez jakýchkoli domácích, psychických a sociálních problémů.

Celková prognóza pro život je považována za uspokojivou, pokud pacient nemá hrubé kardiovaskulární malformace.

Růst pacientů i při léčbě růstovým hormonem je často kratší, než je průměr populace. Očekávaná délka života může být také kratší, ale pravidelným lékařským dohledem a preventivními opatřeními se délka života výrazně prodlužuje.

Kvalita předpovědi je přímo ovlivněna:

• načasování zahájení léčby;
• Adekvátnost dávek hormonální substituční terapie;
• správný výběr léků;
• Soulad pacientů s doporučeními lékařů.

Při včasné rehabilitaci může mít pacientka s gonadální dysgenezí normálně vytvořenou dělohu, prsní žlázy a menstruaci. Přirozené nezávislé těhotenství je vzácné: doporučují se technologie asistované reprodukce.

Použitá literatura

Reprodukční endokrinologie. Průvodce pro lékaře. A.V. Dreval, 2014

Základní a klinická endokrinologie. Kniha 2 - David Gardner, Dolores Schobeck