Gastroezofageální refluxní choroba (GERD) - patogeneze

U zdravých jedinců se gastroezofageální reflux může vyskytovat hlavně během dne po jídle (postprandiálně), mezi jídly (interprandiálně) a mnohem méně často v noci (v horizontální poloze), ale v těchto případech se intraezofageální pH snižuje na méně než 4,0 po dobu maximálně 5 % celkové doby monitorování pH jícnu.

Výsledky monitorování pH jícnu během dne u zdravých dobrovolníků ukázaly, že se nevyskytuje více než 50 epizod gastroezofageálního refluxu s celkovou dobou trvání nejvýše 1 hodiny. Za normálních podmínek je pH v dolní třetině jícnu 6,0. Během gastroezofageálního refluxu se pH buď sníží na 4,0 - když se do jícnu dostane kyselý obsah žaludku, nebo se zvýší na 7,0 - když se do jícnu dostane obsah dvanáctníku smíchaný se žlučí a pankreatou.

Normálně se aktivují následující ochranné mechanismy, aby se zabránilo poškození sliznice jícnu:

1. Antirefluxní bariérová funkce gastroezofageálního spojení a dolního jícnového svěrače.
2. Čištění (clearance) jícnu.
3. Rezistence sliznice jícnu.
4. Včasné odstranění žaludečního obsahu.
5. Řízení kyselinotvorné funkce žaludku.

Poruchy koordinace prvních tří mechanismů mají pro rozvoj refluxní choroby největší význam.

Nejčastější důvody snížení funkce antirefluxní bariéry jsou následující:

1. Kýly jícnového otvoru bránice (více než 94 % pacientů s refluxní ezofagitidou má hiátovou kýlu).
2. Zvýšená frekvence spontánních relaxací.
3. Snížený tlak v dolním jícnovém svěrači.

Působení antirefluxního mechanismu je zajištěno následujícími faktory:

• délka břišní části jícnu;
• Hisův úhel (ostrý úhel, kde jícen vstupuje do žaludku; jeho rozměry se obvykle pohybují od 20 do 90 stupňů v závislosti na konstituci osoby);
• nohy bránice;
• Gubarevův záhyb, tvořený slizniční růžicí kardie.

Morozov-Savvinův vaz (frenicko-jícnový vaz) hraje důležitou roli při fixaci jícnu v jícnovém otvoru bránice. Odolává vzestupnému tahu srdeční části a umožňuje pohyby jícnu při polykání, kašlání a zvracení. Pobřišnice také přispívá k fixaci jícnu: vpravo je břišní část jícnu držena dvěma peritoneálními vrstvami, které tvoří hepatogastrický vaz, a vzadu gastropankreatickým záhybem pobřišnice. K fixaci jícnu přispívá také perigastrická tuková tkáň, plynová bublina žaludku a levý lalok jater. Atrofie svalových vláken v oblasti jícnového otvoru bránice, a především Morozov-Savvinova vazu, ke které dochází s věkem nebo z jiných důvodů, vede k rozšíření jícnového otvoru bránice, vzniku „kýlního otvoru“, zvýšené pohyblivosti jícnu a predisponuje k rozvoji kýly jícnového otvoru bránice.

Kýla jícnového otvoru bránice (HED) je chronické recidivující onemocnění spojené s posunem břišní části jícnu, kardie, horní části žaludku a někdy i střevních kliček jícnovým otvorem bránice do hrudní dutiny (zadního mediastina). První popisy HED patří francouzskému chirurgovi Pare Ambroiseovi (1579) a italskému anatomovi G. Morgagnimu (1769). Četnost detekce HED se pohybuje od 3 % do 33 % a u starších osob až do 50 %. Kýly jícnového otvoru bránice tvoří 98 % všech bráničních kýl. Je důležité poznamenat, že u 50 % pacientů nezpůsobuje žádné klinické projevy, a proto není diagnostikována.

Existují vrozené kýly, jejichž vznik je spojen s nerovnoměrným vývojem svalů a otvorů bránice, neúplným sestupem žaludku do břišní dutiny, obliterací střevních kapes a slabostí pojivové tkáně v jícnovém a aortálním otvoru bránice. Většina GERD u dospělých je získaná a vzniká v důsledku kombinovaného účinku různých faktorů, z nichž hlavní roli hraje slabost struktur pojivové tkáně a atrofie svalových vláken tvořících jícnový otvor bránice, zvýšený nitrobřišní tlak a vzestupná trakce jícnu při dyskinezi trávicího traktu a onemocněních jícnu.

Podle H. Bellmanna a kol. (1972) je GERD častým příznakem generalizované slabosti pojivové tkáně (drobná kolagenóza). Předpokládá se, že patogeneze je způsobena nedostatečným vstřebáváním kyseliny askorbové a poruchou syntézy kolagenu. Pozorování naznačující časté kombinace GERD s kýlami jiných lokalizací: tříselnými, pupečníkovými, linea alba, křečovými žilami dolních končetin, divertikulózou gastrointestinálního traktu, tuto hypotézu potvrzují.

Zvýšený nitrobřišní tlak se pozoruje při výrazné plynatosti, přetrvávající zácpě, těhotenství, zejména opakovaném, nekontrolovatelném zvracení, silném a přetrvávajícím kašli (je známo, že 50 % pacientů s chronickou obstrukční bronchitidou s dlouhodobou anamnézou onemocnění má GERD), ascitu, při přítomnosti velkých nádorů v dutině břišní a těžké obezitě. Kýly se často tvoří po těžké fyzické námaze, zejména u netrénovaných jedinců. Tento mechanismus vzniku kýly je pozorován u mladých lidí. Někteří autoři přikládají v patogenezi vzniku kýly význam také úrazům, operacím břicha, zejména resekci žaludku.

Funkční poruchy (dyskineze) jícnu se často vyskytují u žaludečních a dvanáctníkových vředů, chronické cholecystitidy, chronické pankreatitidy a dalších onemocnění trávicího systému. Při hypermotorické dyskinezi jícnu způsobují jeho podélné kontrakce tah jícnu směrem nahoru a přispívají k rozvoji GERD. Je známa Kastenova triáda (GERD, chronická cholecystitida, dvanáctníkový vřed) a Saintova triáda (GERD, chronická cholecystitida, divertikulóza tlustého střeva). A. L. Grebenev zjistil chronickou cholecystitidu a cholelitiázu u pacientů s GERD ve 12 % případů a dvanáctníkový vřed ve 23 %.

Neexistuje jednotná klasifikace GERD. Podle klasifikace založené na anatomických rysech GERD se rozlišuje posuvná (axiální) kýla, která se vyznačuje tím, že břišní část jícnu, kardie a fundální část žaludku mohou volně pronikat do hrudní dutiny rozšířeným jícnovým otvorem bránice a vracet se zpět do břišní dutiny. A také paraezofageální, u které terminální část jícnu a kardie zůstávají pod bránicí a část fundní části žaludku proniká do hrudní dutiny a nachází se vedle hrudní části jícnu. U smíšené varianty GERD se pozoruje kombinace axiální a paraezofageální kýly.

Na základě radiologických nálezů, v závislosti na velikosti prolapsu (evestrace) žaludku do hrudní dutiny, rozlišují IL Tager a AA Lipko (1965) tři stupně GERD.

U GERD I. stupně se břišní jícen nachází v hrudní dutině nad bránicí, kardie je umístěna v úrovni bránice a žaludek je zvednut pod bránicí. Nadměrné posunutí břišního segmentu je považováno za iniciální kýlu (vertikální posunutí normálně nepřesahuje 3-4 cm). U GERD II. stupně leží vestibul a kardie pod bránicí a v brániční otvoru jsou viditelné záhyby žaludeční sliznice. U GERD III. stupně se část žaludku (tělo, antrum) propadá do hrudní dutiny spolu s břišním segmentem jícnu a kardií.

Podle klinických klasifikací GERD (V.Kh. Vasilenko a AL Grebenev, 1978, BV Petrovsky a NN Kanshin, 1962) se rozlišují fixované a nefixované kýly. Podle NN Kanshina není fixace kýly v mediastinu způsobena adhezivním procesem, ale negativním nitrohrudním tlakem. Fixace a velikost GERD jsou nepřímo úměrné - čím menší je kýla, tím větší je její pohyblivost a tendence k růstu, a naopak, čím větší je kýla, tím častěji je fixovaná a stabilní ve velikosti. Kýly se dále dělí v závislosti na orgánech obsažených v kýlním vaku (jícnová, srdeční, fundální, antrální, subtotální a totální žaludeční, střevní, omentální), rozlišuje se vrozený krátký jícen (hrudní žaludek). Kromě toho existuje klasifikace kýl v závislosti na komplikacích, které vznikají v důsledku přítomnosti kýly, z nichž první je refluxní ezofagitida. Začarovaný kruh nastává, když GERD vede k refluxní ezofagitidě a ta přispívá ke zvětšení kýly v důsledku trakčního mechanismu a také ke zkrácení jícnu v důsledku jizevnatého zánětlivého procesu.

Hlavní roli v mechanismu uzávěru kardie hraje dolní jícnový svěrač (LES). LES je ztluštění hladkého svalstva umístěné na spojení jícnu a srdeční části žaludku, dlouhé 3-4 cm, se specifickou autonomní motorickou aktivitou, vlastní inervací a krevním zásobením. Tyto znaky nám umožňují rozlišit dolní jícnový svěrač jako samostatný morfofunkční útvar. Relaxace dolního jícnového svěrače je stimulována bloudivým nervem prostřednictvím pregangliových cholinergních vláken a postgangliových necholinergních a neadrenergních nervových vláken. Sympatické impulsy zvyšují tonus dolního jícnového svěrače. Kromě toho jsou myogenní vlastnosti hladkých svalů dolního jícnového svěrače ovlivněny různými humorálními faktory: gastrin, motilin, histamin, bombesin, vasopresin, prostaglandin F2a _{, alfa-adrenergní agonisté, beta-adrenergní blokátory - zvyšují tonus dolního jícnového svěrače a sekretin, glukagon, cholecystokinin, neurotensin, gastroinhibiční polypeptid, progesteron, prostaglandin, alfa-adrenergní blokátory, beta-adrenergníagonisté}, dopamin - snižují tonus dolního jícnového svěrače. V klidu jsou svalová vlákna jícnu ve stavu tonického stahu, proto je u zdravého člověka v klidu jícn uzavřený, zatímco v dolním jícnovém svěrači se vytváří tlak 10 až 30 mm Hg (v závislosti na fázi dýchání). Minimální tlak dolního jícnového svěrače je stanoven po jídle, maximální v noci. Během polykacích pohybů se snižuje tonus svalů dolního jícnového svěrače a po průchodu potravy do žaludku se lumen dolní části jícnu uzavře. Při GERD dochází k hypotenzi nebo dokonce atonii dolního jícnového svěrače, tlak v dolním jícnovém svěrači zřídka dosahuje 10 mm Hg.

Patofyziologické mechanismy spontánní (nebo přechodné) relaxace dolního jícnového svěrače nejsou dosud plně objasněny. Může být způsobena poruchou cholinergního účinku nebo zvýšením inhibičního účinku oxidu dusnatého. Za normálních okolností trvá relaxace dolního jícnového svěrače 5–30 sekund. Většina pacientů s GERD zažívá opakované epizody spontánní relaxace dolního jícnového svěrače, které nelze adekvátně kontrolovat. Přechodné relaxace dolního jícnového svěrače mohou být reakcí na neúplné polykání, nadýmání, proto se epizody refluxu často vyskytují po jídle.

Relaxace dolního jícnového svěrače může být spojena s polykáním, což je pozorováno u 5-10 % refluxních epizod, jejichž příčinou je zhoršená peristaltika jícnu. Je třeba poznamenat, že moderní prokineta nejsou dostatečně účinná při snižování počtu epizod relaxace dolního jícnového svěrače. Do budoucna je stále nutné rozluštit mechanismy regulace funkce dolního jícnového svěrače a zavést do klinické praxe nová prokineta.

Příčiny vedoucí ke zvýšené frekvenci epizod spontánní relaxace (uvolnění) dolního jícnového svěrače:

• porucha peristaltiky jícnu (jícnová dyskineze), vedoucí k vyhlazení ezofagogastrického úhlu, snížení tlaku na spodní část jícnu v hrudníku. To je často usnadněno neurotickým stavem pacienta nebo onemocněními, jako je systémová sklerodermie, brániční kýla;
• ukvapené, rychlé a hojné stravování, během kterého se polyká velké množství vzduchu, což vede ke zvýšení intragastrického tlaku, uvolnění dolního jícnového svěrače (překonání jeho odporu) a refluxu obsahu žaludku do jícnu;
• Veterismus;
• vředová choroba (zejména s lokalizací vředu v dvanáctníku), s gastroezofageálním refluxem pozorovaným u 1/2 pacientů;
• duodenostáza jakékoli etiologie;
• nadměrná konzumace tučného masa, žáruvzdorných tuků (sádlo), moučných výrobků (těstoviny, rýže, pečivo, chléb), pálivého koření, smažených jídel (tyto druhy potravin přispívají k prodlouženému zadržování potravy v žaludku a zvýšenému nitrobřišnímu tlaku).

Výše uvedené faktory způsobují reflux žaludečního nebo dvanáctníkového refluxátu obsahujícího agresivní faktory - kyselinu chlorovodíkovou, pepsin, žlučové kyseliny, což způsobuje poškození sliznice jícnu. Toto poškození se rozvíjí při dostatečně dlouhém kontaktu refluxátu (více než 1 hodinu denně) se sliznicí jícnu, jakož i při nedostatečném fungování ochranných mechanismů.

Druhým faktorem patogeneze GERD je snížení clearance jícnu, které se skládá z chemického faktoru - snížení obsahu uhlovodíků ve slinách a snížení produkce slin jako takových, a objemového faktoru - inhibice sekundární peristaltiky a snížení tonusu stěny hrudního jícnu.

Jícen je průběžně vyprazdňován polykáním slin, jídlem a pitím, sekrety žláz submukózy jícnu a gravitací. U GERD dochází k dlouhému kontaktu (expozici) agresivních faktorů žaludečního obsahu se sliznicí jícnu, ke snížení aktivity jícnového vyprazdňování a ke zvýšení jeho doby (normálně je to v průměru 400 s, u gastroezofageální refluxní choroby 600–800 s, tj. je to téměř dvakrát tak dlouho). K tomu dochází v důsledku dysmotility jícnu (jícnová dyskineze, systémová sklerodermie a další onemocnění) a dysfunkce slinných žláz (množství a složení slin u zdravých lidí je regulováno ezofagosalivárním reflexem, který je narušen u starších osob a při ezofagitidě). Nedostatečné slinění je možné při organických a funkčních onemocněních centrálního nervového systému, endokrinních onemocněních (diabetes mellitus, toxická struma, hypotyreóza), sklerodermii, Sjögrenově syndromu, onemocněních slinných žláz, při radioterapii nádorů v oblasti hlavy a krku a při léčbě anticholinergiky.

Odolnost sliznice jícnu je dána obranným systémem, který se skládá ze tří hlavních částí:

• preepiteliální ochrana (slinné žlázy, žlázy submukózy jícnu), včetně mucinu, ne-mucinových proteinů, bikarbonátů, prostaglandinu E2 _, epidermálního růstového faktoru;
• ochrana epitelu - normální regenerace sliznice jícnu, kterou lze rozdělit na strukturální (buněčné membrány, mezibuněčné junkční komplexy) a funkční (epiteliální transport Na ⁺ /H ⁺, Na ⁺ -dependentní transport CI-/HCO3; intracelulární a extracelulární pufrovací systémy; buněčná proliferace a diferenciace);
• postepiteliální ochrana (normální průtok krve a normální acidobazická rovnováha tkání).

Na základě výše uvedeného lze konstatovat, že GERD vzniká při nerovnováze mezi agresivními faktory žaludečního obsahu a ochrannými faktory s jasnou převahou agresivních faktorů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]