Fulminantní (maligní) hepatitida

Fulminantní hepatitida - speciální forma akutní klinické hepatitidy vyplývající z submassive nebo masivní jaterní nekrózy indukované etiologického agens, a které se vyznačují složitými klinických a biochemických příznaků progresivní selhání jater.

Maligní HCV infekce je popsáno pod různými jmény: akutní nekróza jater, toxické jater, masivní nebo submassive jaterní nekróza hepatodystrophy, akutní žlutá atrofie jater a atd Všechny stávající titulů nemůže být považován za zcela úspěšný, protože buď odrážejí morfologické změny (jaterní nekróza). Nebo nepokrývají patogenní charakter změn v játrech (toxický degenerace jater). V zahraniční literatuře se odkazovat na takové formy termínu „fulminantní hepatitidy“, tedy s fulminantní hepatitidy. V zásadě tato terminologie není problematický, ale termín „fulminant“, nebo „blesk“ zní příliš fatální, zvláště když si uvědomíte, že nemoc často končí oživení v posledních letech.

Nesplňují lékaře a termíny jako „hepatodystrophy“, „selhání jater“, „portál encefalopatie“, „hepatické encefalopatie“, „gepatargiya“ gepatonekroz „a kol.

Podle většiny lékařů, například virové hepatitidy, doprovázených masivní nekróze nebo submassive jater a progresivní selhání jater, správně nazvaný maligní, vzhledem k vážnosti klinických symptomů a vysokou úmrtností. Maligní forma nelze identifikovat s těžkou formou onemocnění. Tato dvě kvalitativně různé stavy - a to jak v klinických projevů (maligní forma pozorovaných symptomů chybí v jiných formách hepatitidy) a morfologické (masivní, někdy celkem, jaterní nekróza se nachází pouze v maligní formě). Na druhou stranu nemůže být maligní forma identifikována pojmem "selhání jater" nebo "jaterní koma". Termín "maligní forma" slouží k označení samostatné klinické formy virové hepatitidy, zatímco pojem "selhání jater" odráží narušení funkce jater. Pro odlišení jaterní nedostatečnost I,, stupeň II, III a kompenzována, dekompenzované subcompensated a maligní formy hepatitidy. V případech, kdy jaterní selhání je doprovázeno poškozením CNS, je obvyklé mluvit o jaterním kómatu. Následkem toho je jaterní koma extrémně závažným projevem jaterní nedostatečnosti, jeho konečným stavem.

Maligní forma nelze interpretovat jako komplikaci virové hepatitidy. Stále S.P. Botkin předložil návrh, že akutní žlutá atrofie se vejde do pojmu "katarální žloutenka" jako nejtěžší forma, sjednocená s tím v etiologii a podstatě. Podle moderních myšlenek, v každém, dokonce i nejsnadnějším případě virové hepatitidy, jaterní buňky umírají, to znamená, že je "atrofie jater v miniaturním". Vzhledem k tomu by měla být maligní forma považována za nejtěžší formu virové hepatitidy.

[1], [2], [3], [4],

Příčiny maligní hepatitidy

Mezi faktory, které mohou vést k procesu vývoje v fulminantní játrech vylučují převážně hepatotropní viry - aktivátory hepatitidy A, B, C, D a E, se jejich podíl na vzniku maligních hepatitidy je 60 až 70%.

Herpetické viry typu 1, 2, 4, 5 a 6 lze izolovat jako příčinné faktory fulminantní hepatitidy.

Fulminantní hepatitida může dojít při poškození jater v důsledku toxické otravě alkoholem, houby, průmyslové jedy a léky (antidepresiva, léky proti tuberkulóze, paracetamol a kol.). Některá metabolická onemocnění, jako je Wilsonova-Konovalovova nemoc, steatohepatitis, se v některých případech stávají příčinou fulminantní hepatitidy. Je třeba poznamenat, že podle různých autorů zůstává v 20 až 40% případů etiologie fulminantní hepatitidy neuspokojená.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Patomorfologie

Z hlediska závažnosti a prevalence může být nekróza jater v maligních formách hepatitidy masivní nebo submisivní. Při masivní nekróze zaniká téměř celý epitel, nebo kolem obvodu lalůček zůstává nevýznamný okraj buněk. Při submisivní nekróze je většina hepatocytů zničena. Hlavně ve středu lobulů.

Nekróza jater může být akutní nebo subakutní. U virové hepatitidy se obvykle vyskytuje u výskytu klinických projevů od 5. Do 14. Dne onemocnění. Méně často masivní nekróza jater se vyskytuje na počátku onemocnění, před výskytem žloutenky (tvaru blesku), nebo v pozdějším období - na 3-4th týdnu nástupu (subakutní formě).

Při patoanatomickém vyšetření je zjištěna akutní jaterní nekróza, hmotnost je téměř poloviční, je zaznamenána zvrásněná kapsle s mírnou konzistencí; zdá se, že játra rozmazávají na stůl, látka se snadno roztrhá. Na sekci jsou rozsáhlé oblasti okrové žloutky nebo tmavě červené barvy určovány impregnací tkáně žlučem a rušivým krevním oběhem (podtržený muscat). Histologické vyšetření odhaluje rozsáhlé oblasti zničené, spící stromy se zachováním jen malého okraje jaterního epitelu podél periferie lalůček; regenerační procesy chybějí nebo jsou nevýznamné. Stroma a retikuloendothelium obvykle nepodléhají nekróze. Nekrotické změny jsou tak velké, že droga připomíná obraz úplné kadaverické autolýzy jater.

Takový obraz je obvykle pozorován u případů smrtelného následku v 6. - 8. Den onemocnění. V pozdějším nástupem smrti jater je také snížena ve velikosti a volná, ale poněkud pružné texturu, a objeví se na řezu variegated střídavým množství malých dřez červené a žluté vybuhayushih několika dávkách. Histologicky stanovena rozsáhlá pole různým stupněm prevalence dystrofických změn v jaterním parenchymu s postupným odstranění buněčných zbytků, až do úplného vyprázdnění parenchymu.

V subakutní jaterní nekrózy obvykle plotnovata, bez podstatného snížení tělesné hmotnosti. Mikroskopicky pozorovat heterogenitu morfologických změn v různých oblastech jeho důsledku postupného záběrovými výstupky v nekrotické procesu: kromě masivní a submassivnsh nekrózy v určitých lalůčků viditelné aktivní regenerace přežívání hepatocytů s lokalizací regeneračních buněk s výhodou kolem portálu traktu s, s proliferací pojivové tkáně a snížení hodnoty architektonickou parenchymu , K regeneraci buněk zóny existuje jakási atomizaci hepatocyty obezity s nárůstem jejich velikosti a vytrvalost ve středu jádra. Procesy v různých oblastech jater postupovat jinak. Centrální, prigilyusnth zejména blízkost vývoji velkých cév patologických změn v procesu před okrajových částí varhan. Kromě toho se levý lalok jater je ovlivněna je obvykle větší, než na pravé straně. Je-li akutní jaterní nekróza bylo odloženo na dlouhou dobu (5-6 měsíce nebo více), pak se obraz postnekrotické cirhózy.

V maligních forem změn hepatitidy dystrofických jsou detekovány nejen v játrech, ale i v ledvinách, slezině, mozku a dalších orgánů. U pacientů, kteří zemřeli na jaterní kóma, ledvin vykazují různé stupně závažnosti tuku a bílkovin dystrofie, do rozsáhlé nekróze renální epitelu; ve slezině - splachování, a hyperplazie retikulární myelosis buničiny: v mozku - těžké degenerativní změny nervových buněk, gliových cévní stěny přednostně lokalizované v kůře, subkortikální oblasti mozkové a mozečku. V některých případech je histologické studie mozku dětí, které zemřely na jaterní kóma, odhalil perivaskulární buněčné infiltráty okolo bazálních ganglií v pia mater a subkortikální bílé hmotě. Obvykle jsou oběhové poruchy, městnání, perivaskulární edém, těžké degenerativní změny macroglia, což vede k její smrti, a mikroglie. V některých případech, subakutní degenerace zaznamenány proliferativní změny macroglia. Morfologické změny v mozku obvykle spojena s toxickými účinky, rozvíjí vzhledem k rychlému rozpadu jaterní tkáně.

Proč má individuální hepatitida maligní průběh?

Otázka je velmi složitá. Vzhledem k tomu, že prudká hepatitida se vyvíjí téměř výhradně v malých dětí, a velmi často -. Předčasný ve věku 2-6 měsíců, lze předpokládat, že určujícími faktory jsou nedostatečné imunitní systém a zvláštní citlivost metabolických procesů probíhajících v low-diferencované jaterního parenchymu

Musíme vzít v úvahu skutečnost, že ve věku 1 rok jsou známí především rychlý růst dítěte a zvýšení hmotnosti jater, která zase určuje intenzitu metabolických procesů a tím i jejich zvýšené zranitelnosti.

Faktorem, který nepříznivě ovlivňuje průběh virové hepatitidy, může být také vysoká infekčnost patogenu. Je důležité zdůraznit, že všechny děti, které zemřely na masivní nekróze jater, jsou diagnostikovány s hepatitidou B nebo hepatitidou B a D; infekce v nich nastala při intravenózní transfuzi plazmy nebo krve, někdy více, to znamená, že infekce byla masivní.

Na první pohled se zdá být paradoxní nepřítomnost HBsAg v séru dětí s maligními formami hepatitidy. Z 36 pacientů vyšetřených s masivní nekrózou jater bylo HBsAg detekováno u 9 dětí. A antigen u těchto pacientů byl určen pouze pro první dny nemoci; během následných studií v prekomatózních a komatózních obdobích již nebyl určen. Tyto údaje lze vysvětlit úplnou destrukcí jaterního parenchymu, který slouží jako morfologický substrát pro replikaci viru.

Zdá se, že s fulminantní hepatitidy kvůli špatné syntézy HBsAg v hepatocytech a hluboké poškozených nedostatečného příjmu v jeho krvi, místo přebytku antigenu (jako je tomu v případě světla a mírné formy) existuje přebytek vhodné protilátky (anti-NVE, anti-HBs a anti-HBV).

Takže naše studie nám umožnily prohloubit naše chápání imunopatogeneze virové hepatitidy. Do jisté míry nám umožnily věřit, že hyperimunitní útok na infikovanou játra hraje roli ve vývoji maligní formy onemocnění. Existují také důvody pro to, aby byl vliv viru a jeho komplexů na protilátky považován za rozhodující faktor ve vývoji masivní nekrózy jater. V intimním mechanismu interakce viru s hepatocyty jsou velmi důležité aktivované procesy peroxidace lipidů a působení lysozomálních hydroláz.

Předkládaná hypotéza může sloužit jako základ pro konstrukci patogenetické terapie těžkých forem virové hepatitidy a stane se východiskem pro další hloubkové studium patogeneze onemocnění.

Jak se rozvíjí maligní hepatitida?

Úloha hepatotropních virů

Patogeneze maligních forem zůstává obtížná a špatně pochopená. Za prvé, není snadné odpovědět na otázku, která leží v srdci laviny nekontrolovaného kolapsu jaterního parenchymu, co je role virů a autoimunitních agrese faktory, jaké jsou hnací mechanismy cytolýzy a autolýzy.

K odpovědi na tyto otázky jsme se snažili na základě komplexní studie přetrvávání hepatotropní viry, studium peroxidace lipidů, činnost lysozomálních hydroláz, kterým se stanoví specifické protilátky a autoprotilátky na jaterní tkáň.

V lzolyatah HBV, získaných od pacientů s fulminantní formy hepatitidy B, významně častěji než u pacientů s benigní varianta onemocnění jsou detekovány pomocí různých a jedinečných mutací v RRE-core a centrálních regionech P-genu, stejně jako v genu polymerázy. Dále, s vysokou frekvencí s fulminantní hepatitidy HBV genomu označen plnou narušení syntetický oblast RRE-82.

Existují důkazy o převládající detekci u pacientů s fulminantní hepatitidou B mutantního kmene HBVe-minus.

Při výskytu maligní formy akutní virové hepatitidy je vedle mutantních kmenů patogenů důležitá směsná infekce. Například, ko-infekce viry hepatitidy B a D, stejně jako hepatitida D superinfekniya k chronické HBV nosiči nebo chronické hepatitidy, může být vysokofrekvenční způsobuje tvorbu fulminantní formy hepatitidy.

Jak ukázaly studie, u koinfekce s hepatitidou B a D byla mírná forma onemocnění zaznamenána u 14%, středně závažných - u 18 let vážných - u 30 let a maligních u 52% pacientů.

Superinfekce hepatitidy D v chronických nosičích viru HBV v fulminantní formě byla zjištěna ve 42% případů.

Údajně hepatologů, fulminantní hepatitida se vyvíjí především hepatitidy B a D, ale jsou sporadické výskyt zhoubných forem komunikace a hepatitidy C. Still, miska s fulminantní hepatitidy HCV genomu detekována současně s virem hepatitidy B

Intravenózní hepatitida A a E se mohou v fulminantní formě vyvinout relativně zřídka.

U viru hepatitidy E je vysoká incidence fulminantní hepatitidy spojena s těhotnými ženami v endemických oblastech hepatitidy E, které dosahují 20-40%.

Hepatitida A, pokud jde o možný vývoj maligní formy, je pro starší lidi nejnebezpečnější.

Mechanismus akutní nebo subakutní nebo submassive masivní nekróze jater je jedním z nejtěžších a nejméně chápat v hepatologii. Většina moderních vzhled hepatologů masivní jaterní nekrózy spojené s cytolytické syndromem, kterým se rozumí soubor všech změn v hepatocytech odrážejících histologické, biochemické a humorální poruchy jater vzniklé v reakci na poškození jaterních buněk agresivní faktory (preimushestvenno hepatotropní viry).

V tomto obalu se pokouší představit patogenezi nekrózy jater na základě studie lipidové peroxidace, role lysozomálních proteináz, imunologického stavu a autoimunitních procesů.

Peroxidová oxidace lipidů a syndrom cytolýzy

Je známo, že primární a nejčasnější příznaky různých buněčných poranění jsou změny v buněčných membránách a mezi příčiny, které způsobují tyto poruchy, jedním z prvních míst je oxidace lipidů peroxidem.

Oxidace peroxidu se vyskytuje v jakékoli buňce a v různých membránových strukturách. Tento proces má v patologických podmínkách řetězec, radikální povahu. Za fyziologických podmínek se to nestane, protože existuje celý systém, který reguluje peroxidaci. Trvale nízká úroveň endogenní procesu normálně řídí především tkáně antioxidanty (tokoferol, glukokortikoidy, atd.), Existence glugation peroxidázy rozkládá lipidové hydroperoxidy bez tvorby volných radikálů buněk přísně uspořádanou strukturu. Avšak za různých patologických stavů, kdy zádržný účinek antioxidantů snižuje nebo mění organizační strukturu buněk peroxidace může výrazně urychlit, získávat „výbušné“ nebezpečné.

Pro studium peroxidace lipidů byla použita kinetická metoda k měření chemiluminiscence krevního séra, tj. Ultravysoké luminiscence iniciované železnými ionty. Podle názoru Yu.A. Vladimirov et al. (1969), tato emise je způsobena rekombinací peroxidových radikálů a proto její intenzita charakterizuje rychlost procesu peroxidace lipidů. Ten byl také hodnocen podle množství konečného produktu malonového dialdehydu (MDA). Spektrum lipidů v krevním séru bylo vyšetřováno chromatografií na tenké vrstvě na pevném gelu v Yu.A. Boryshkova a kol. (1966); Yu.E. Veltisheva ssoavt. (1974). Tato technika umožňuje identifikaci fosfolipidů, volného cholesterolu, mono-, di- a triglyceridů esterů cholesterolu stejně jako NLC. S jednoduchým doplněním můžete vypočítat hladinu celkového cholesterolu a celkových lipidů a také odvodit faktor esterifikace cholesterolu.

Ukázalo se, že v akutním období virové hepatitidy v krevním séru se výrazně zvyšuje počet významně zvýšených peroxidačních vlastností lipidů a zvyšuje se vysoká luminiscence krevního séra. Stupeň závažnosti odhalených onemocnění přímo závisí na závažnosti onemocnění.

Vysoké hladiny peroxidace lipidů jsou také pozorovány během vývoje hepatodystrofie v období akutní redukce velikosti jater. S vývojem jaterní kómy vykazují tyto ukazatele u některých pacientů klesající tendenci. V období jaterní kóma intenzity chemiluminiscence hluboko výrazně snížil (o 3 krát ve srovnání s v precoma) a MDA obsah po určitém poklesu opět zvýšila, blíží hodnoty označené v těžkých forem, první jaterní nekrózy. Tyto posuny v terminální fázi jaterní nekrózy spojené zřejmě s plnou kolapsu a vyprazdňování parenchymu tohoto orgánu. Procesy peroxidace lipidů při virové hepatitidě se zesilují na pozadí významných změn lipidového spektra krevního séra. V akutní fázi onemocnění ve všech formách zvyšuje triglyceridy, fosfolipidy, NEFA, beta-lipoprotein, volný cholesterol při současném snížení esterifikace cholesterolu rychlost.

Stupeň závažnosti těchto poruch, stejně jako parametry peroxidace, přímo souvisí se závažností onemocnění. Ve srovnání s normou o 70-135%, - v případě, že mírná forma triglyceridy, fosfolipidy, mono- a diglitteridov, volného cholesterolu a celkových lipidů se zvyšuje o 44-62%, pak se středně a těžkých forem. Ešte výrazně zvyšuje obsah PEGC. S mírnou formou jejich množství překračuje normální hodnoty 2,8krát a v případě těžké formy 4,3krát. Jiný vztah charakterizuje dynamiku esterů cholesterolu; s mírnou formou, jejich obsah je v normě, s těžkou - pod normou o 40,2%. Úroveň celkového cholesterolu neodpovídá závažnosti onemocnění. Ve všech formách se zvyšuje o 16-21%, především kvůli růstu volné frakce, jejíž obsah v mírné formě se zvyšuje 1,6krát a v těžké podobě - 2,2krát oproti normě. Koeficient esterifikace cholesterolu klesá čím dál tím těžší je forma onemocnění.

S rozvojem masivní jaterní nekrózy výrazně snížený obsah beta-lipoproteinů esterů cholesterolu a triglyceridů, zatímco k mírnému poklesu v jiných lipidových frakcích, kromě fosfolipidů a PEZHK jehož obsah se vývojem zvyšuje jaterní kóma ještě více.

Při porovnání peroxidaci lipidů ze séra lipidového spektra v průběhu nemoci je uvedeno přímou korelaci mezi intenzitou peroxidace lipidů, na jedné straně, a obsah NEFA z mono- a diglyceridů, fosfolipidy, triglyceridy, - na druhé straně pak na výkon sítě těchto frakcí lipidových Čím vyšší je svítivost krevního séra a vyšší obsah MDA.

K faktorům, které zlepšují proces peroxidace lipidů, mnoho autorů připisuje jevy hypoxie.

Při hypoxii dochází k částečné poruše struktury membrány, dochází k akumulaci sníženého železa a vytváří se podmínky pro zvýšení peroxidace lipidů.

Studie prokázaly přítomnost hypoxie u pacientů s virovou hepatitidou. Povaha hypoxie není definitivně stanovena. Předpokládá se, že vývoj kruhové hypoxie s místními oběhovými poruchami v játrech a tkáňové hypoxie je spojen s poklesem aktivity oxidačních a redukčních procesů. M.V. Melk vytvořil přímý vztah mezi stupněm intoxikace a závažností hypoxie.

Fenomeny hypoxie, akumulace železa, nenasycených mastných kyselin a výrazné změny v lipidovém spektru vytvářejí nezbytné podmínky pro zvýšení peroxidace lipidů u virové hepatitidy.

Neméně významné pro zvýšení peroxidace lipidů může být porušení antioxidačních systémů - absorbérů procesu. Za fyziologických podmínek snižují antioxidanty intenzitu peroxidace lipidů. Někteří výzkumníci spojují antioxidační vlastnosti s určitými látkami, například s tokoferolem, steroidními hormony. Jiní věří, že antioxidační vlastnosti jsou vlastnictvím součtu lipidových složek, jejichž vzájemný vliv vede ke změně antioxidačních vlastností.

Bylo prokázáno, že látky bohaté na sulfhydrylové (SH) skupiny mohou tlumit škodlivý účinek lipidových peroxidačních produktů. Tento mechanismus neutralizace toxických peroxidů však nemůže nastat u virové hepatitidy, protože obsah sulfhydrylových skupin v této chorobě je výrazně snížen. Obzvláště nízká hladina SH skupin v krevním séru je pozorována při masivní nekróze jater s letálním výsledkem. Zvýšení peroxidace lipidů a akumulace toxických peroxidů, které způsobují poškození buněčných membrán u virové hepatitidy, je tudíž spojeno s poklesem aktivity antioxidačních systémů.

Tudíž naše studie odhalily vážné poruchy metabolismu lipidů v virové hepatitidy, jehož podstatou je zvýšení v séru obsah NEFA, mono-, di- a triglyceridů a bez cholesterolu, zvýšení peroxidace lipidů. Tyto poruchy jsou úměrné závažnosti patologického procesu v játrech. Předpokládá se, že v důsledku pronikání viru v epiteliálních buňkách jater a jeho následné interakce s buňkami substrátů vznikají radikálové řetězové reakce, které působí jako iniciátory peroxidace lipidů - esenciální složkou buněčných membrán. Výsledné hydroxylové skupiny způsobují vzhled "otvorů" v hydrofobní bariéře biologické membrány. Nejprve se zvyšuje propustnost membrán pro ionty vodíku, draslíku, sodíku a vápníku. Buňky ztrácejí biologicky aktivní látky, včetně enzymů. Biologický potenciál hepatocytů spadá. Byly aktivovány lysozomální proteinasy, které se mohou stát konečným stavem smrti jaterního parenchymu.

Lysosomální proteolytické enzymy a autolýzní syndrom

Lysosomy obsahují více než 60 hydrolytických enzymů (včetně katepsinů A, B, D, C) schopných štěpit biologicky aktivní sloučeniny všech hlavních tříd a sloužit tak jako příčina smrti buněk. Dnes však myšlenka lysosomů dominuje jako "taška" obsahující vše potřebné pro život buňky.

Intracelulární proteolýza hraje důležitou roli v reakcích na imunitu, syntézu a dezintegraci fyziologicky aktivních látek. Ukazuje se například účinek kyselých hydroláz při tvorbě izoforem určitých enzymů, stejně jako hormonální látky proteinové povahy (tyroxin, inzulín atd.). Reakce vyskytující se v lysosomech za fyziologických podmínek mohou být charakterizovány jako omezená autolýza, která je nedílnou součástí kontinuálního procesu obnovy buněk. Bylo zjištěno mnoho údajů o úloze lysosomů a lysozomálních enzymů při urychlování procesů odlupování a lýzy funkčně nevhodných buněk. Energie a plastický materiál uvolněný současně se používá při konstrukci nových buněčných struktur. Lysosomy tak "vyčistí cestu" pro intracelulární regeneraci a uvolňují buňku z produktů rozpadu. Strukturní izolace kyselých hydroláz uvnitř lysosomů má velký biologický význam, protože poskytuje fyziologickou ochranu intracelulárních proteinů proti destruktivnímu účinku jejich vlastních enzymů. Další ochranou je přítomnost inhibitorů proteolýzy v buňce. V současné době jsou známy inhibitory katepsinů B, C, D a dalších proteolytických enzymů.

Velkou roli hraje pH média, koncentrace iontů vápníku a sodíku. Lysosomální hydrolasy zvláště snadno aktivovat pomocí pH přechodu na kyselosti, protože v kyselém prostředí, a to nejen se aktivují hydrolázu, ale podporuje denaturaci a proteinové substráty, čímž se usnadňuje jejich enzymy štěpící lysozomy. Zvláště důležitá pro aktivaci lysozomálních hydroláz je stav lysosomálních membrán. Při zvýšené propustnosti těchto látek nebo v případě jejich roztržení je obzvláště snadné kontaktovat enzymy se substráty. V tomto případě mohou kyselé hydrolázy difundovat do cytoplazmy a způsobit hydrolytickou degradaci buněk. Lze předpokládat, že podobné stavy jsou vytvořeny u virové hepatitidy, zejména v případech s masivní nekrózou jater

Studie ukázaly některé velmi důležité změny v systému a antiproteoliticheskoy proteolytickou aktivitu krevního séra v virové hepatitidy u dětí. Podstatou těchto posunů je, že akutní fáze nemoci označený pravidelný růst kyseliny RNázou, leucin aminopeptidázy, kathepsin D, C, a v menší míře - katepsinu B. V tomto případě se aktivita inhibitoru - a2-makroglobulinu - výraznou tendenci detekuje snížení.

Zmíněné posuny jsou výraznější u těžkých forem onemocnění než v plicích. Snížením klinické projevy onemocnění jater a obnovení funkční kapacitu aktivity lysozomálních enzymů snižuje aktivitu, jak se zvyšuje a2-makroglobulinu, blíží normálních hodnot v období rekonvalescence, ale pouze v mírných forem onemocnění.

Zvýšení aktivity lysozomálních enzymů indikuje prudký nárůst propustnosti membrán lysozomů - „ukládání“ proteolytických enzymů. Podmínky jsou vytvořeny pro destruktivní působení enzymů na parenchymu pečene postiženého tímto virem. Avšak v případech, vyskytující se bez masivní nekróze, destruktivní účinek lysozomálních hydroláz omezené konzervované strukturní organizaci buněk a zřejmě nemají optimální podmínky prostředí (pH, koncentrace K +, Ca2 +, NA2 +, atd), a omezující účinek inhibujících systémů .

Když je objemné a submassive nekróza v důsledku hlubokého degenerativních procesů v jaterním parenchymu zvláště výrazně snižuje inhibitor syntézy lysozomálních proteináz - a2-makroglobulinu a označeny posunu pH na kyselou stranu, jsou optimální podmínky pro aktivaci a uvolňování lysozomálních hydroláz kyselé vakuol. Konečná fáze jejich působení může být autolýzy jaterní parenchym.

V raných fázích období Necrobiosis „živá buňka“ - „mrtvé buňky“ autoliticheekih zpracovává intenzifikaci dochází v důsledku zvýšení „napaden“ proteinové enzymy, a v důsledku zvýšení aktivity proteolytických enzymů. Na hlubší Necrobiosis (zejména v období „mrtvé buňky“ - „nekrotické buňky“) proteolytický enzym aktivita klesá v důsledku jejich vlastní rozpad dále výrazně snižuje možnost vystavení proteázy proteiny, jak se vyskytuje koagulační proteiny a mohou produkovat stabilní , těžce rozpustné sloučeniny. Je zřejmé, že v virové hepatitidy mezi procesy Necrobiosis, koagulace a proteolýzy, jsou složité interakce. Nekrobióza a proteolýza v buňkách se zřejmě vyvíjejí současně a posilují se navzájem. V tomto případě, proteolytické enzymy jsou pravděpodobně změní fyzikální a chemický stav buněčných struktur, což způsobuje jejich degeneraci, a to v pořadí, zvyšuje proteolýzu. Je vytvořen uzavřený krut - hepatocyt se stává "obětí" vlastních proteolytických systémů.

Důležité závěry vyplývají z analýzy výsledků stanovení aktivity trypsinem podobných proteináz krve,

U virové hepatitidy v akutním období onemocnění je aktivita proteinázy podobná trypsinu nižší než normální a ve vážných případech není vůbec stanovena. Snížená aktivita proteázy trypsinového typu lze vysvětlit zejména prudkým nárůstem obsahu séra jejich inhibitoru - 1-antitrypsin, jejichž činnost se v mírných forem převyšuje normu o 0,5-2 krát, zatímco těžký - 2-3.

Jako stihanija klinických projevů virové hepatitidy a jaterní funkční testy normalizování aktivity inhibitoru trypsinu proteinu Az klesá, zatímco se zvyšuje v séru proteolitichesygh aktivity enzymu, blížící se normální. Plná normalizace proteázy trypsinového typu se vyskytuje v 15 až 20-tého dne nemoci, bez ohledu na závažnost a jejich inhibitoru - 25 až 30-tý den nemoci, a to pouze v mírných forem.

U pacientů s fulminantní hepatitidou v prekomatózní a zvláště komatózní době se aktivita proteináz podobných trypsinu začíná dramaticky zvyšovat, zatímco inhibiční aktivita rychle klesá.

Zvýšená aktivita a1-antitrypsinu s příznivým průběhu virové hepatitidy, máme tendenci považovat jako obranná reakce zaměřené na potlačení aktivity proteázy trypsinového typu. - trypsin, kallikrein, plasmin, atd Tato poloha je potvrzeno snížení hladiny proteáz v mírných, středních a těžkých forem, které nejsou doprovázeny nekróza jater.

Jiný obrázek je u pacientů s masivní nekróze jater, rozvoj jaterní kómatu a následné smrti. V těchto případech, prudký pokles aktivity inhibitoru je doplněna alespoň prudkým nárůstem trypsinu podobná proteáza aktivitu krve vytváří optimální podmínky pro jejich patologické působení. Je známo, že zvýšení aktivity proteázy trypsinového typu vede ke zvýšené tvorbě prekurzoru - bioaktivních látek kininy (bradykinin, kalidina), které výrazně zvyšují vaskulární permeabilitu, snížení krevního tlaku a vylučování moči, příčinou syndromu bolesti, dušení a bušení srdce. Tam je důvod věřit, že v patogenezi jaterní kóma, zejména v genezi syndromu hemoragické na virovou hepatitidu kininů, aktivovaným proteolytickými enzymy krve, hrají důležitou roli. Takže tím, že zvýší propustnost lysozomální membrány v akutní virové hepatitidy séra dramaticky zvyšuje aktivitu kyselé proteázy tkáně - RNase. Leucin aminopeptidázy (LAP), katepsiny B a C. Ve výhodném průběhu virové hepatitidy ničivé působení proteináz omezené konzervované strukturní organizaci hepatocytů dostatečné množství produktu a 1-antitrypsin a a2-makroglobulinu, a možná i nedostatek optimálních podmínek prostředí (pH, koncentrace iontů, a ostatní).

Když maligní způsobem vzhledem k hluboké destruktivních procesech v parenchymu jater, poruchy organizačních subcelulárních struktur, výrazné snížení inhibitorů proteolýze jsou optimální podmínky pro uvolňování lysozomálních hydroláz kyselých vakuol a jejich škodlivé účinky na proteinových substrátech v hepatocytech. To je do určité míry přispívají k pH přechodu na kyselou stranu, hromadění ionty sodíku a vápníku v hepatocytech. Lysosomální hydrolasy konečná fáze účinku u pacientů s fulminantní hepatitidy stává autolýza jaterní parenchym s kolapsem vlastních proteinů na jednodušší látky - aminokyselin a peptidů. Klinicky se projevuje snížení velikosti jater a hmotnosti jater parenchymu, rychlý nárůst příznaků intoxikace, rozvoj jaterní kóma. Snížení aktivity lysozomálních enzymů na nulu poté, co výraznému snížení velikosti jater v období hlubokého jaterní koma se vztahuje k úplné likvidaci lysozomální přístroje hepatocytu následuje ukončení své funkční aktivity.

To je hlavní patogenetický význam lysozomálních hydroláz u virové hepatitidy doprovázené masivní nebo poddajnou jaterní nekrózou.

Role buněčné imunity v patogenezi masivní nekrózy jater

Je známo, že buněčné imunitní odpovědi jsou podstatné pro určení povahy průběhu virové hepatitidy. Předpokládá se, že výsledná zničení viru jaterních buněk a nastavení druhé na syntézu virových proteinů, které mají autoimunitní reakci proti jaterních buněk je patologický proces se vyvíjí jako hypersenzitivita pozdního typu s převahou buněčných autoimunitních reakcí. Podstata tohoto druhu spočívá ve skutečnosti, že vzhledem k interakci viru a hepatocytů se objevují antigeny indukované virem na povrchu tohoto antigenu; T buňky, které rozpoznávají tyto nové determinanty, zničí infikované hepatocyty. Virus se uvolňuje z buněk a naopak infikuje jiné hepatocyty. V důsledku toho se jaterní buňky uvolňují z viru za cenu své vlastní smrti. Kromě toho, v důsledku stimulace T buněk poškozených hepatocyty aktivovaných B-buňky reagující na hepatocytů povrchové antigeny, včetně specifické pro játra lipoproteinu. Existuje syntéza protilátek proti tomuto makrolipoproteinu, který je považován za normální složku membrán intaktních hepatocytů. Tyto protilátky, které dosahují jater, se vážou na povrch hepatocytů. Protože nejpravděpodobnější mechanismus vedoucí k nekróze je fixace komplementu, předpokládá se také aktivace K buněk. Podle tohoto konceptu je patologický proces v těžkých forem virové hepatitidy je způsoben ani tak replikaci a cytotoxický účinek viru, ale spíše reakci imunitních buněk na antigenní determinanty.

H.M. Wexler a kol. Byla studována cytotoxická funkce lymfocytů na modelu regenerace hepatocytů kultivovaného explantátu biopsie jaterní tkáně pacientů s hepatitidou B (1973). Studie umožnily zjistit zřetelný cytotoxický účinek lymfocytů na jaterní buňky u 55% pacientů s akutní virovou hepatitidou au 67% pacientů s cirhózou. Kromě toho krevní sérum bohaté na HBsAg a purifikovaný přípravek HBsAg stimulovaly proliferaci buněk biopsie tkáňových kultur jater a žlučovodů.

Na základě výsledků těchto studií, hepatologů začali věřit nejdůležitější, ne-li rozhodující faktor při vývoji masivní nekróza činnosti jater a mmunokompetentnyh buněk k imunogenních epitopů viru. Následně může být virovou hepatitidou včetně jejích těžkých forem považována za imunologické onemocnění způsobené reakcí imunokompetentních buněk. Je třeba předpokládat, že u pacientů s masivní nekrózou jater v hepatocytech převládají zejména aktivní plnohodnotné virové částice. Z tohoto pohledu je hlavním mechanismem vzniku nekrózy jater imunitní cytolýza, která způsobuje smrt hmoty jaterního parenchymu. Vzhledem k tomu, ukazatele na konkrétní senzibilizace na jaterní lipoproteinu nalezena u většiny pacientů s hepatitidou, mechanismus přecitlivělosti na antigen membrány jaterních buněk byl viděn jako hlavní autoimunitního procesu, který je společný pro všechny odrůdy nemocí, a především, se stává příčinou dlouhodobé poškození jater.

Přes tyto údaje však mnoho hepatologů vykazuje omezení při interpretaci získaných výsledků s ohledem na cytotoxicitu. Faktem je, že fenomén cytotoxicity lymfocytů je všeobecně rozšířený proces a nemusí být považován za vedoucí vazbu v patogenezi onemocnění. Musíme také vzít v úvahu skutečnost, že u mrtvých pacientů s fulminantním průběhem masivní nekrózy jater při disekci a morfologickém vyšetření nelze masivní lymfocytární infiltraci detekovat; Současně se objevují pevné poloměry nekrotizovaného jaterního epitelu bez resorpčních jevů a lymfomonocytární agrese.

Výsledky ukázaly, že v akutní fázi hepatitidy B je detekován jako povrchový antigen a e antigenu krevní HBs, se vztahují na vnitřní obálce viru. Cirkulace E-antigenu je krátkodobá (během prvních 2 týdnů onemocnění) a později protilátek - anti-HBE. Obecně platí, že složky e-systému, tj. HBeAg a anti-HBe, byly zjištěny ve 33,3% vyšetřovaných. Cirkulace HBsAg v krvi byla delší (v průměru 31 dní); zatímco titry HBsAg u pacientů se středně těžkou až těžkou formou byly vyšší než u pacientů s mírnou formou. Protilátky proti HBsAg nebyly detekovány. V maligní variantě hepatitidy B ve většině zkoumané e-systémem na začátku onemocnění označený vzhled v krvi spolu s NVeAg a HBsAg, ale jak precoma a virus koma antigeny v krvi je již nezjistitelný. Na pozadí cirkulace virových složek v dynamice hepatitidy B jsou pozorovány změny kvantitativních poměrů subpopulací lymfocytů. To znamená, že první a druhá desetiletí onemocnění, to znamená ve výšce nemoci, úroveň E-ROC pro všechny formy onemocnění se výrazně snižuje v procentech, protože absolutní hodnoty vrby. Ve čtvrtém desetiletí s mírnou až střední formy zvyšuje počet E-skály na normální hodnoty v závažných onemocnění obsahu ROCK-E v této době stále ještě není normální, což představuje 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). Obsah B lymfocytů významně vzrůstá uprostřed hepatitidy pouze v mírných formách a kolísá v normálních mezích pro středně těžké až těžké formy. Na začátku období rekonvalescence pacientů se závažnými zvyšuje obsah B buněk na 525,4 ± 98,9 buněk / mm ³ vs. 383,9 + 33,2 buněk / mm ³ ve výšce onemocnění (p <0,05 V obecně platí, že dynamika obsahu B-buněk, vyznačující se cyklické průběhu onemocnění v malé změny ve srovnání s dynamikou u zdravých dětí. Obsah lymfocytů bez T buněk receptorů a B (null buňky), výška hepatitidy převyšuje normu o více než 2 časů pro všechny formy onemocnění. V období ranné rekonvalescence zůstává hladina nulových buněk výrazně vyšší s mírnými a těžkými formami onemocnění.

Obsah T-lymfocytů, které mají regulační úlohu ve vztahu T-T buněk, T- a B-buněk (TM a TG buněk), závisí jen na závažnosti onemocnění. Typické bylo snížení počtu TM buněk v lehkých a středně těžkých formách, což bylo v průměru 1,5 násobkem normy, což bylo 22,7 ± 3,1% (norma 36,8 ± 1,2%). Fragment TG-buněk zůstává nezměněn během onemocnění: hladina ve výšce onemocnění je 10,8 ± 1,8% (norma 10,7 ± 0,8%).

Odpověď lymfocytů na univerzální mitogenní stimulátor PHA u pacientů s akutním cyklickým průběhem hepatitidy B zůstává téměř normální; počet zralých T-lymfocytů je 57,2 ± 3,6% na vrcholu onemocnění při normě 62,0 ± 2%.

Specifická reaktivita T buněk ke stimulaci HBsAg se zvyšuje s obnovením: frekvence pozitivních RTML výsledků se zvyšuje z 42% v prvních dvou týdnech onemocnění na 60% ve 4. Týdnu. Průměrná hodnota migračního indexu je 0,75 ± 0,05 (norma 0,99 + 0,03). V důsledku toho je zjištěna specifická senzibilizace vůči povrchovému antigenu hepatitidy B u 86% pacientů. Při následném vyšetření v 3. Až 9. Měsíci po akutní hepatitidě B přetrvává inhibice migrace leukocytů během in vitro stimulace HBsAg na polovině rekonvalescenty.

Ve srovnání s benigní forem této nemoci maligních forem buněčně zprostředkované a humorální imunity u pacientů mají řadu charakteristických vlastností. To znamená, že obsah E-ROCK. Poměrně nízký precoma. Vyznačující se stabilním poklesu v období kómatu je téměř 2 krát nižší, než je normou, zatímco počet B buněk ve 2 krát vyšší, než je obvyklé. Kvantitativní obsah subpopulací aktivní E-ROCK a ROK stabilní E se mění málo dynamiky onemocnění a ve srovnání s množstvím u zdravých pacientů. V paralelní snížení počtu T-buněk nulových buněk zvýšena 3krát proti standardu. V maligních hepatitidy v období masivní jaterní nekrózy a zejména jaterní kóma ukázala úplné blastické transformace neschopnost lymfocytů pod vlivem fytohemaglutininem, Staphylococcus endotoxin a HBsAg jejich funkční postižení, lze dojít k závěru, že virové hepatitidy, zejména v maligní formě, má hrubou poškození lymfocyty.

Předložená data svědčí o významných poruchách v buněčném spojení imunity u pacientů s virovou hepatitidou doprovázenou masivní nekrózou jater. Povaha zjištěných porušení zůstává nejasná. Mohou indikovat nedostatek buněčné imunity u pacientů s maligním forem virové hepatitidy, ale více pravděpodobné, že tyto změny jsou výsledkem zničení imunitních buněk periferní krve, jsou toxické metabolity. V této souvislosti vzniká otázka: jak degenerativní modifikované lymfocyty s abnormálními membrány nejsou schopny výbuchu transformaci a migraci, jako je prudký pokles jejich množství mít zničující účinek na jaterního parenchymu, až do jeho úplného odumření a rozkladu. Proto hypotéza autoimunitní agrese zahrnující imunokompetentní buňky vyžaduje další hloubkové studium.

Úloha autoprotilátek v patogenezi nekrózy jater u virové hepatitidy

Moderní představy o autoimunitní povaze poškození jater jsou založeny na velmi časté detekci protilátek proti tělu při virové hepatitidě. Mnoho autorů se domnívá, že autoprotilátky jsou častěji objeveny v těžkých formách onemocnění.

Jednoduchá detekce protilátek proti tělu, které cirkulují v krvi, však ještě neurčuje jejich skutečnou roli v patogenezi onemocnění. Slibnější jsou v tomto ohledu metody studia imunomorfologických změn přímo v jaterní tkáni. V jedné z prvních prací na imunopathochemickém vyšetření jaterní tkáně u hepatitidy byly použity fluorescenční barviva značené protilátkami proti lidskému y-globulinu. Bylo prokázáno, že s akutní virovou hepatitidou v játrové tkáni se buňky obsahující y-globulín neustále nacházejí, nacházejí se hlavně v portálních traktů a sinusoidy v lobulích. Podle F, Paronetto (1970), buňky, které syntetizují y-globuliny, nejsou příbuzné s virem; jejich počet je vzájemně propojen se stupněm destrukce jaterní tkáně. Výsledky těchto studií byly z velké části potvrzeny nedávnými studiemi s použitím značených monovalentních sér obsahujících protilátky proti IgA, IgG, IgM.

Pro stanovení role autoaggression vývoj masivní nekróze jater u dětí provedeny histochemické a imunofluorescenční studie tkanina úmrtí 12 dětí jater s příznaky jaterního kómatu (z nich, 8 měl masivní jaterní nekróza, v 2 - submassive nekrózy, ve 2 - subakutní aktivní obří cholestatická hepatitida ). Kromě klasických metod morfologické a histochemické studie použit přímý variantu Koons.

Humorální imunitní faktory (imunoglobuliny a autoprotilátky) byly studovány u 153 pacientů s virovou hepatitidou. Těžká forma onemocnění byla u 12 let, průměrná - v 48, mírná - v 80; 13 dětí bylo postiženo virovou hepatitidou s vymazanou formou nebo bez anémie.

Stanovení cirkulačních protiorgatálních protilátek bylo prováděno opakovaně v průběhu onemocnění. Ve stejných sérech byly vyšetřeny hladiny IgA a IgM.

Organické protilátky na játra a hladké střevní svaly byly stanoveny v PGA reakci podle Boydena, obsah imunoglobulinů - metodou jednoduché radiální difúze v agaru. Statistické zpracování výsledků bylo prováděno s využitím vícekanálového systému pro jednorázové a vícenásobné sérologické reakce s přihlédnutím k negativním výsledkům.

Použitá metoda statistického ošetření je založena na logaritmicky normálním rozdělení titrů protilátek; Sériová čísla ředění v řadě trubek jsou rozdělena podle běžných zákonů. Průměrování série bylo provedeno po stanovení polohy trubice s vyhodnocením reakce 2+ v každé řadě as přihlédnutím k negativním výsledkům, díky nimž se celý materiál podílel na léčbě.

Spolehlivost rozdílu mezi výškou titrů protilátek v různých skupinách pacientů byla vypočtena pomocí Studentova testu. Korelace mezi titry protinádorových protilátek a obsahem imunoglobulinů v syrovátce byla stanovena na počítači standardním programem.

Výsledky studií ukázaly, že u zdravých lidí jsou zřídka nalezeny protiorganceové protilátky s titrem 1:16 a vyšším; Ve 2 z 20 vyšetřených byly detekovány protilátky proti jaterní tkáni, 2 - do ledvinové tkáně a 1 - k hladkým svalům střeva. Z pacientů s virovou hepatitidou protilátek proti jaterní tkáně v diagnostickém titru (v poměru 1:16) a vyšší byly nalezeny v 101 (66%) ze 153 zkoumanými do tkáně ledvin - u 13 (21,7%) 60, a střevo hladkého svalstva - v 39 (26,4%) z 144 vyšetřovaných. Protilátky proti jaterní tkáně u pacientů se středním a mírných forem onemocnění se setkal s o stejné frekvenci (36 z 48 a 52 80, v tomto pořadí), u pacientů s těžkou - významně méně často (u 4 z 12).

Při cyklickém toku virové hepatitidy křivka titrů protilátek proti hepatice v lehkých a středních formách onemocnění měla výrazný nárůst v období klinických a biochemických projevů onemocnění. Křivka titrů protilátek hladkého svalstva zopakovala předchozí křivku, ale na nižší úrovni. Obrázek ukazuje, že se zvyšující se závažností onemocnění se titry orgánových protilátek významně snižují s nejnižšími titry protilátek v těžké formě virové hepatitidy. U pacientů s maligní formou byly titry protilátek proti jaterním tkáním zvláště nízké a v období hluboké jaterní kómy nebyly detekovány žádné autoprotilátky.

Po současném vyšetření hladiny imunoglobulinů v krevním séru byly získány následující výsledky.

U těžkých forem onemocnění ve výšce klinických projevů pozorováno mírné zvýšení (1,5-1,8 krát ve srovnání s normou) koncentrace imunoglobulinů všech tříd, obsah IgM rovná 1,72 ± 0,15 g / l „- 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. V období ranné rekonvalescence byl pokles hladiny IgM statisticky významný. Zvýšená koncentrace IgA a IgG přetrvávala.

U pacientů s maligní formou v období hluboké jaterní kómy měl obsah imunoglobulinu tendenci k poklesu av průměru 1,58 vs. 2,25 g / l v období předkomatózy.

Výsledky korelační analýzy titrů protilátek proti hepatitidě a imunoglobulinům umožnily stanovit vysokou korelaci mezi jaterními protilátkami a IgM (korelační koeficienty 0,9 a 0,8).

Vzhledem k tomu, virová hepatitida detekovány autoprotilátky (protivotkanevye protilátky k buněčné komponenty, revmatoidní faktory a další.), Společná pool imunoglobulinu mohou být protilátky k hostitelské tkáně a buňky. Je také známo, že v průběhu akutní virové hepatitidy generovány protilátky hladkého svalstva, jsou protilátky IgM, ale je možné, že nižší úroveň IgM u pacientů s hepatitidou B vzhledem k malému obsahu sérových protilátek protivoorgannyh. U pacientů s maligní formou, u kterých nebyly detekovány autoprotilátky nebo byly zjištěny při nízkých titrech, obsah poklesl s vývojem hluboké jaterní komety.

Data ze studií tedy potvrzují možnost autoimunních reakcí u virové hepatitidy u dětí. Zapojení autoprotilátek v patogenezi jaterní nekrózy je nepřímo potvrzeno snížením titru cirkulujících autoprotilátek u závažnějších forem onemocnění, zejména u pacientů s maligní formou. Zdá se, že hloubka poškození jater u virové hepatitidy koreluje se stupněm fixace protilátek na orgán. Vyšší tygři protilátek jater a hladkého svalstva v mírných formách virové hepatitidy mohou odrážet nízkou míru jejich fixace.

Studie prováděné metodou fluorescenčních protilátek také naznačují zahrnutí jater do virové hepatitidy v imunopatologickém procesu. U všech pacientů, kteří zemřeli z masivní a submasivnogo jaterní nekrózy v játrech, slezině a lymfatických uzlinách byly detekovány imunoglobulin - obsah buněk. Tyto buňky byly umístěny jak jednotlivě nebo ve skupinách po přežívajících hepatocytů a jaterních buněk poničených centrální a Yn germediarnoy zón dolyut charakteristické, že buňky obsahující IgA, IgG a IgM byly přibližně stejné. Byly také identifikovány skupiny světelných hepatocytů s imunoglobulinem fixovanými na jejich povrchu.

Na základě literárních údajů, což naznačuje, že játra v postnatálním období za normálních podmínek není zapojen do imunogeneze a neobsahuje plazmatické buňky a nevyrábí imunoglobuliny mohou být za to, že když se maligní forma jater zahrnuty imunopatologické procesu a že konkrétní luminiscenčních skupin na základě hepatocyty, zřejmě díky tvorbě komplexů antigen-protilátka. Je známo, že komplement nebo některé z jeho složek během upevnění na komplexní příčiny antigen-protilátka sérii patologických procesů, které přispívají k nekróze (intravaskulární koagulaci krve, agregace leukocytů v narušení integrity membrán a následným uvolněním hydrolytických enzymů lysozomů, uvolňování histaminu et al.) Není Rovněž je vyloučena možnost přímého poškození fixních protilátek na hepatocytech.

Tak, komplexní studie imunologických procesů u pacientů s virovou hepatitidou naznačuje, že v reakci na několik antigenů vyplývající z autolytické rozkladu, protivoorgannye protilátky se hromadí v krevním séru pacientů, kteří jsou pravděpodobně IgM. Vzhledem k tomu, titr protilátek protivoorgannyh klesá s růstem závažnosti onemocnění a jaterní plátky léčených monovalentní anti-IgM, Ig-IgA a fluorescenční séra detekován komplexy antigen-protilátka, můžeme předpokládat, že virová hepatitida upevňovací autoprotilátky v jaterní tkáni. Tento proces je obzvláště intenzivní u těžkých forem onemocnění. Pevné autoantigely dokáží prohloubit patologický proces v játrech. To je pravděpodobně úloha orgánových protilátek v patogenezi nekrózy jater u virové hepatitidy.

Hypotéza patogeneze masivní nekrózy jater u virové hepatitidy

Výsledky rozsáhlé studie peroxidace lipidů, marker, lysozomálních hydroláz ve spojení s jejich inhibitorů, imunitních a autoimunitních stavů posunů umožňují prezentaci patogeneze jaterní nekrózy následující.

Viry hepatitidy náležitě tropismu na epiteliálních buňkách jater pronikat hepatocyty, kde interakce s biologickými makromolekulami (eventuálně s membránovými složkami endoplazmatického retikula, který je schopen podílet se na dekontaminační postupy, analogicky s jinými škodlivými látkami, jak to bylo znázorněno vzhledem k chloridu uhlík, tvoří se volné radikály, které působí jako iniciátory lipidové peroxidace lipidů buněčné membrány. Lipidy vede ke změnám v strukturální organizaci lipidových složek membrán v důsledku skupiny tvorbě gidroperekicnyh, což způsobuje vznik „díry“ v hydrofobní bariéru biologických membrán a tím zvýšení jejich permeabilitu. Stává se možný pohyb biologicky aktivních látek podle koncentračního gradientu. Vzhledem k tomu, koncentrace enzymu v buňkách desítky nebo dokonce ohybu tisíckrát vyšší než v extracelulárním prostoru, zvýšení sérového enzymové aktivity cytoplasmatickou, MPO hondrialnoy a další lysozomech, což nepřímo ukazuje pokles jejich koncentrace v intracelulárních struktury a v důsledku toho ke snížení bioenergetická ošetření chemickými transformacemi. Substituce intracelulárních sodnodraselného a vápenatých iontů zvyšuje zhroucení oxidativní fosforylace a podporuje intracelulární acidózu (hromadění vodíkových iontů).

Změněná Reakční prostředí v hepatocytech a narušení strukturální organizace subcelulárních membrán vede k aktivaci a výjezd lysozomálních vakuol kyselé hydrolázy (PHK-ASE, DNA-ASE, a katepsiny al.). To je do jisté míry usnadněno snížením aktivity inhibitorů proteinázy-a2-makroglobulinu a alfa-antitrypsinu. Účinek proteolytických enzymů nakonec vede k rozpadu jaterních buněk uvolněním proteinových složek. Mohou působit jako autoantigeny a společně s hepatotropním virem stimulují tvorbu specifických protilátek proti jater schopných napadat jaterní parenchym. To může být konečné stadium výskytu nevratných změn jaterního parenchymu. Otázka senzibilizace T a B lymfocytů a jejich účast v patogenezi masivní nekrózy jater vyžaduje další studium.

Výrobky peroxidace lipidů, které kontrolují, jak bylo nyní prokázáno, propustnost buněčných membrán, spouštějí patologický proces. Výsledky studií ukázaly prudké zvýšení procesů peroxidace od prvních dnů onemocnění až po virová hepatitida.

Hypotéza o roli lipidové peroxidace a buněčné smrti byla předložena a podložena Yuem A. Vladimirovem a A.I. Archakov (1972). Podle této hypotézy, za podmínek dostatečné dodávky kyslíku jakýkoliv druh poškození tkáně v určité fázi zahrnuje oxidaci radikální řetězce lipidů, a poškozuje buňky, v důsledku vážného narušení propustnost buněčných membrán a inaktivaci základních enzymů a procesů. Mezi důsledků nadměrné tvorbě peroxidů lipidů, podle autorů, podstata může být akumulace Ca2 + v buňce, časné odpojení oxidativní fosforylace a aktivace lysozomálních hydroláz.

Studie ukázaly, že při virové hepatitidě je pozorován prudký nárůst aktivity kyselých hydroláz a pravidelně se zaznamenává pohyb elektrolytů podél koncentračního gradientu.

V navrhované hypotéze patogeneze nekrózy jater jako přímé příčiny úmrtí hepatocytů v časných stádiích onemocnění působí izolované reakce oxidační fosforylace. Tento proces zahrnuje účast lysozomálních hydroláz a je pravděpodobně omezen v počátečním stádiu s autolytickým rozpadem jednotlivých hepatocytů a uvolněním antigenních komplexů. V budoucnosti se však tento proces stává lavinou. Existuje několik důvodů pro tento mechanismus rozvoje procesu.

Za prvé, peroxidová oxidace lipidů svou povahou má řetězec lavinového charakteru, takže se ve výšce choroby akumuluje dostatečné množství toxických peroxidových produktů. Způsobují polymeraci proteinů, zničí sulfhydrylové skupiny enzymů, narušují strukturální organizaci buněčných membrán, což nakonec vede k úplné disociaci oxidativní fosforylace. Za druhé, při výskytu onemocnění je aktivita lysozomálních hydroláz zvláště vysoká: jejich patologický účinek je usnadněn úplnou strukturální dezorganizací buňky a prudkým poklesem aktivity inhibitorů proteolýzy. A nakonec v krvi do tohoto období se akumulují dostatečně vysoké titry protilátek proti jater, které poškozují jaterní parenchym.

Vznik masivní nekróze jater předchází intenzivní produkci viru, o čemž svědčí přítomnost HBsAg a HBeAg v krvi v prvních fázích vývoje maligních forem hepatitidy. Současně stále snižuje počet T-lymfocytů v zdánlivé zvýšení obsahu B buněk a pozorován v toku vypuzování krve vysokých koncentrací imunoglobulinů, zejména IgM. Tato data dobře korelují s daty, že mnoho pacientů s maligním průběhu hepatitidy B je v přebytku anti-HBG-IgM, zatímco s příznivým průběhu onemocnění anti-HBe v akutní fázi se nacházejí velmi zřídka.

Nedostatečné a přechodné detekce HBV antigeny v krvi v fulminantní hepatitidy, je obtížné vysvětlit náhlé ukončení jejich produktů; s největší pravděpodobností, jsou vyráběny ve velkém množství, ale jsou v krvi a v játrech blokovány nadbytkem protilátek, jak je uvedeno v detekci komplexů HBsAg-anti-HBs v kapky krve humorální Titry autoprotilátek a fixace imunoglobulinu na hepatocyty zemřeli z masivní nekróze jater. Lze předpokládat, že v důsledku masivního napadení infekta (obvykle pacientů, kteří dostávali transfuze krve a krevních složek) v těle, je s vysokou pevností imunitní odpověď typu IgM-odpověď, která je jen málo ovlivněna vlivem T buněk a vede k zablokování viru v situ a následně ke smrti infikované buňky. Vzhledem k tomu, že je masivní invaze viru dochází k masivní destrukci a epitelové tkáně Due znázorněné na mechanismech schématu.

Klesající počet T-buněk, a to zejména u pacientů v komatu, a paréza funkční schopnost lymfocytů (rozetování osmažení RBTL a RTML, žádné přerozdělování subpotgulyatsiyah T-lymfocyty a zvýšenou propustností lymfocytárních membrán druhotný jevy vzhledem k toxickým účinkům na imunokompetentní metabolitů buněk a radikály neúplné výměny.

Na závěr je třeba zdůraznit, že výše uvedená hypotéza patogeneze závažných forem onemocnění může být rozšířen na případy virové hepatitidy s příznivým samozřejmě zůstat pouze funkce, že všechny odkazy v patogenezi tedy uvědomil kvalitativně jinou úroveň. Na rozdíl od maligní formy, s příznivým průběhu virové hepatitidy peroxidace lipidů amplifikovaný není tak významná: aktivaci kyseliny hydroláz vede pouze k omezené autolýze nevýznamnými antigenního komplexu uvolnění tedy bez masivní autoaggression. To znamená, že všechny odkazy v patogenezi při příznivém výsledku se provádějí v rámci probíhající strukturální organizaci jaterního parenchymu a přiměřenost ochranných systémů, a tento proces nemá takovou ničivou sílu, stejně jako v fulminantní hepatitidy.

Symptomy maligní hepatitidy

Klinické příznaky maligní formy hepatitidy závisí na prevalenci masivní nekrózy jater, rychlosti jejich vývoje, fázi patologického procesu. K rozlišení počátečního období nemoci, nebo prekurzory období, v době masivní nekróze jater (který obvykle odpovídá stavu precoma), a období rychle progredující dekompenzace jater funkcí klinicky projeven, koma a koma I II.

Onemocnění se často začíná ostře - tělesná teplota stoupá na 38-39 ° C, letargie, adynamie, někdy ospalost, následuje záchvěvy úzkosti nebo motorické vzrušení. Dyspeptické poruchy jsou vyjádřeny: nauzea, zvracení (často opakované), někdy i průjem. Ne všechny tyto příznaky se však objevují v první den onemocnění. Mezi pacienty, které jsme pozorovali, byl akutní nástup téměř 70%, opakované zvracení bylo zaznamenáno na polovinu, úzkost s ospalostí - u 40%, průjem - u 15% pacientů. V některých případech byly příznaky intoxikace zpočátku nepřítomné a nástup žloutenky byl považován za nástup choroby. Doba trvání před žloutenku s maligní formou je malá: do 3 dnů - u 50% až 5 dní - u 75% pacientů.

Při výskytu žloutenka se stav pacientů rychle zhoršuje: příznaky zvýšení intoxikace, zvracení se stává časté as příměsí krve. Žloutenka je doprovázena rychlým progresivním hemoragickým syndromem, velikost jater se snižuje a objevují se příznaky kardiovaskulárního selhání.

Neuropsychiatrické poruchy. Hlavním a nejčasnějším klinickým příznakem rozvoje maligní formy u malých dětí je psychomotorická agitace, v níž dochází k ostrým obavám, nezapáchanému pláči, křičícím. Útoky trvají hodiny, obvykle se vyskytují v noci. Dítě se spěje, ptá se na jeho ruce, hledí na prsa matky, snaží se nasát s chamtivostí, ale okamžitě s výkřikem odmítne hruď, zaklepe a otočí hlavu. Příčinou tohoto vzrušení je s největší pravděpodobností porážka subkortikálních center, která se projevuje v počátečních stádiích onemocnění prostřednictvím deinhibice subkortikálních a bazálních ganglií. Při rozvoji a prohloubení selhání jater a rozvoji jaterní komatu se rozvíjí brzdný proces, který se šíří do subkortikálních uzlin, mozkového kmene a mozkové kůry.

Četnost klinických příznaků v různých obdobích maligní formy virové hepatitidy (%)

Klinický příznak	Období
	Nástup choroby	Předběhnout	Coma
Letargie	100	100	100
Zhoršování chuti k jídlu, Anhexie	42.2	100	100
Opakované nebo opakované zvracení	44,4	66,6	97,7
Zvracení s příměsí krve	17.7	66,6	86,6
Úzkost	64,4	86,6	95,5
Inverze spánku	26.6	42.2	64,4
Křik	26.6	44,4	66,6
Konvulzivní syndrom	22,22	53.3	84,6
Zvýšená tělesná teplota	48,8	31.3	46,6
Tachykardie	45,4	81,5	85,2
Toxické dýchání	13 3	55,5	86,6
Hemoragické erupce	40	62.2	66,6
Rozprašování tkání	17.7	33.3	41.5
Nadýmání	26.6	64,4	91,5
Ascites	-	4.4	8.8
Játra pach	-	28.8	40,0
Symptom prázdného hypochondria	-	6.8	60,4
Anurie	-	_	31.1
Meleně	-	-	15.5
Plicní otok	-	-	13.5

U starších dětí a dospělých je třeba poznamenat, že mezi symptomy, které svědčí o zapojení CNS, je nestabilita psychiky, podrážděnost, dezorientace v čase a prostoru. Starší děti si mohou stěžovat na záchvaty trápení, poklesy paměti, poruchy rukopisu. Další progrese těchto příznaků může být doprovázena akutní psychózou a deliriózním stavem s motorickým vzrušením, deliriem, halucinacemi. V závěrečné fázi onemocnění se pozoruje stav vzrušení a křeče.

Podle výzkumu, děti v prvních měsících života, změny v centrálním nervovém systému, které jsou charakterizovány výskytem symptomů, jako je úzkost, výkřiky, ospalost, třesoucí se brady, tonicko-klonické záchvaty, av pokročilých případech otmechatis snížení šlachových reflexů, poruchy vědomí a často - vznik různý patologické reflexe (proboscis, Babinsky symptom, clonus stop).

U malých dětí není pozorována maligní forma u dospělých "třepotavého třesu", který mnoho autorů připouští k rozhodujícímu pro diagnózu blížící se jaterní komatu u malých dětí. Obvykle mají nedobrovolné chaotické záškuby prstů, méně často štětce. Mnoho z těchto příznaků, které naznačují porážku centrálního nervového systému, se objevují ještě před vznikem prekomatózního stavu, ale nejčastěji a nejvíce se vyskytují v období komatu.

Zvracení je charakteristickým znakem maligní formy hepatitidy. Pokud se v virových formách virové hepatitidy vyskytne zvracení v pre-zheltushnom období, pak u pacientů se zhoubnou formou se opakuje po celou dobu onemocnění. U malých dětí je kromě toho časté regurgitace. Na počátku onemocnění se zvracení obvykle vyskytuje po požití potravy, vody nebo léku, pak se objevuje spontánně, často se zbarví na kávy. Příměs krve ve zvracených hmotách je pozorována pouze u pacientů s maligní formou. Tento příznak indikuje výskyt závažných poruch v systému koagulace krve. Příměs krve může být zpočátku nevýznamná, tmavohnědá barva je zaznamenána pouze v jednotlivých částech zvracení, takže tento důležitý příznak není někdy zaznamenán. Při bohatém žaludečním a střevním krvácení, obvykle vyskytujícím se na vrcholu klinických projevů maligní formy, se zvracené skvrny stávají intenzivnějšími a získávají tmavohnědou barvu. Také se objeví tmavá dehtovitá stolička. Mezi dětmi, které jsme pozorovali, bylo všude zaznamenáno opakované zvracení, zvracení s příměsí krve - u 77%, stoliček (melena) - u 15%.

Kromě toho se vyskytovalo krvácení z nosu, drobné krvácení a dokonce ekchymóza na kůži krku, kufru, méně často na končetinách.

Mohou se objevit krvácení v sliznici dutiny ústní dutiny a děložní krvácení. V srdci hemoragického syndromu leží ostré narušení syntézy koagulačních faktorů a poškození krevních cév v játrech. Velkou důležitost přikládá koagulopatii spotřeby (intravaskulární koagulace), která probíhá na pozadí zvýšené aktivity faktorů prokoagulace. Předpokládá se, že se způsob provádí koagulopatii hlavně tromboplastinového, se uvolňuje z nekrotických hepatocytů a případně viry vliv na endoteliální buňky a krevní destičky.

Hemoragický syndrom může být považován za typický znak maligní formy hepatitidy B. Podle výzkumu, hemoragické vyrážka na kůži a viditelné sliznice byly přítomny u 66,6% pacientů a byly zjištěny ve všech případech s právní výsledek morfologické studie krvácení do vnitřních orgánů: často - pod pohrudnice, v epikardu, podstata mozku, plic, jater, žaludku a střev, alespoň - v ledvinách, slezině, brzlíku, a někdy i v nadledvinkách, slinivce břišní, srdečního svalu a okruží.

Vápník jater (fetor Peach) může být také považován za patognomický nález maligné formy onemocnění. Obvykle se podobá zápachu čerstvých syrových jater. Nejlepší je zachytit, když pacient dýchá, ale má stejnou vůni jako moč, zvrací, znečištěné prádlo. Předpokládá se, že toto označení je způsobeno porušením metabolismu methioninu, v důsledku čehož se methylmerkaptan hromadí v krvi a vytváří charakteristický zápach. Vzhled vůně téměř vždy naznačuje vážné poškození jater, ale nedochází ke všem případům maligních forem hepatitidy. Tento příznak je pozorován pouze u třetiny pacientů.

Horečka se obvykle vyskytuje v terminálním období maligních forem, ale někdy se objevuje v době akutní redukce velikosti jater, což nám umožňuje uvažovat o vztahu mezi nárůstem tělesné teploty a rozpadem jaterního parenchymu. U našich pacientů s maligním onemocněním byla zaznamenána horečka ve 46,6% případů. Teplota těla dosáhla 40 ° C a výše. V terminálním období byla horečka perzistentní a nereagovala na antipyretické látky. Můžeme předpokládat, že hypertermie u těchto pacientů byla důsledkem těžkého poškození diencefalické oblasti s porušením funkce termoregulačního centra.

U některých pacientů se onemocnění může objevit při normální tělesné teplotě. Někdy je výskyt horečky spojen se stratifikací interkurentních onemocnění - akutním respiračním onemocněním, pneumonií atd.

Vzhledem k své povaze nemá horečka v maligní formě zvláštní rysy. Nejčastěji se tělesná teplota postupně nebo postupně zvyšuje. Existují případy, kdy se rychle zvýší na vysoké hodnoty.

Bolestivý syndrom může být přičítán časným příznakům vzniku maligních onemocnění. Dospělí se obvykle stěžují na nudnou bolestivou bolesti v pravém hypochondriu. Někdy existují ostré bolesti, které mohou v některých případech připomínat záchvat cholelitiázy nebo akutní apendicitidy. Vzhled bolesti u malých dětí je především důkazem akutní úzkosti a periodického křikování, při pokusu o palpaci jater se vyskytuje motorická úzkost a výkřik se zvyšuje.

Příčiny bolesti jsou s největší pravděpodobností nekrózou a autolytickým rozpadem jaterního parenchymu. Méně důležité je zřejmě porážka žlučových cest, kapslí a slinivky břišní.

Akutní snížení velikosti jater je jedním z nejcharakterističtějších příznaků vzniku maligní formy. U zemřelých je pokles hmotnosti organu 1,5-2 nebo dokonce 3krát. Je důležité věnovat pozornost míře redukce velikosti jater a jeho konzistenci. V počátečních fázích vývoje onemocnění jater se obvykle se zvyšuje, ale konzistence se stává méně hustý, dokonce testovatoy. Pak se začíná rychlý pokles v játrech, a jeho rychlost odráží vývoj masivní nekróze jaterního parenchymu, jeho rozpadem a autolýzy. V případech, ostroprotekayuschih maligní formy velikosti jater se obvykle snižuje poměrně rychle, doslova během 12-24 hodin, s dutým hromu během nemoci - postupně, trhané, každý další redukce v těle je doprovázen zvýšeným příznaků intoxikace. Někdy při akutním onemocnění není snížení velikosti jater tak rychlé - během 2-3 dnů; v některých případech, k detekci tento proces nezdaří s fulminantní, jako na přijetí velikosti jater jsou malé (hrana ní nahmatat na žeberní oblouku a má testovatoy konzistence). Snížení velikosti jater se obvykle zaznamenává u případů jaterní kómy při chronické hepatitidě. Tato okolnost musí být zohledněna při diagnóze maligních forem.

Žloutenka při výskytu maligní formy onemocnění se rychle zvyšuje a dosáhne maxima v období komatu. Nicméně, maligní formy se vyskytují také s relativně špatně exprimovaným ikterismem. Obvykle se to stane, když fulminantní onemocnění, kdy dochází k masivní nekróza v primárním, preicteric období nemoci, ale občas mírné žloutenka stane a subakutní formy rakoviny. U takových pacientů je však na samém začátku onemocnění zřetelně vyslovena žloutenka, která se před začátkem kómatu začíná snižovat a v období komatu může být již slabá. Ve vzácných případech, s maligními formami, lze také zaznamenat rekurentní povahu žloutenka.

Posouzení závažnosti žloutenky jako index, je třeba zdůraznit, že první rok života v krvi průměrným obsahem bilirubinu v maligních forem, výrazně nižší než u starších dětí s podobnými formami onemocnění. Takže podle našich údajů, u malých dětí, toto číslo na vrcholu maligních forem je v rámci 137 až 222 mmol / l, zatímco starší děti ve stejné šance na stěhování bylo nad 250 umol / L.

Změny v kardiovaskulárním systému jsou pozorovány u všech pacientů s maligním onemocněním. Obvykle se vyznačují výskytem tachykardie a poklesem arteriálního tlaku - méně často systolickým, častěji diastolickým. V kómatu může dojít ke snížení kardiovaskulární aktivity podle typu kolapsu. Při výskytu klinických projevů dochází někdy k poruchám rytmu pulzu ve formě extrasystolu v kombinaci s tachykardií. Předpokládá se, že předčasný vzhled tónu II způsobený zrychleným vyprázdněním srdce ("knocking dagger") je typický pro maligní formy. Tento jev se projevuje jako důsledek hrubého porušení kontrakčního procesu v srdci.

S progresí maligních formy v její konečné fázi v změny v kardiovaskulární systém jsou často spojeny jev kardiopulmonální selhání, jak o tom svědčí rostoucí bledost, cyanóza, plicní edém.

Změny v kardiovaskulárním systému u pacientů s maligními formami lze na jedné straně vysvětlit extrakardiálním účinkem v souvislosti s. Porážka centrálního nervového systému (střední a podlouhlý mozek), stejně jako autonomní nervový systém; a na druhé straně - s vývojem selhání jater gepatokardialnogo takzvaný syndrom v důsledku metabolických poruch v myokardu (energeticky dynamický srdeční nedostatečnosti způsobené narušení metabolismu ATP).

Bez ohledu na mechanismus kardiovaskulárního poškození v praxi je však důležité vědět, že výskyt tachykardie u virové hepatitidy je prognosticky nepříznivým příznakem.

Elektrokardiografické změny v maligní formě jsou vyjádřeny zploštěním a snižováním T-vlny, prodloužením QT integrovaného a často při vynechání ST-intervalu.

Patologické změny v srdci jsou charakterizovány dilatací jeho dutin a hrubými dystrofickými procesy v myokardu.

Změny na straně dýchacích orgánů u pacientů s maligní formou spočívají ve výskytu dušnosti (toxické hlučné dýchání); Jak se komáma prohlubuje, dýchání se stává přerušovaným, jako Kussmaul nebo Cheyne-Stokes. V konečné fázi může být dýchání výrazně sníženo. Objeví se a rychle se rozvíjí plicní edém. U těchto pacientů se poslouchá velké množství různě vlhkých mokrých rales, z úst a nosu se uvolňuje pěnivá kapalina, někdy s příměsí krve (hemoragický plicní edém).

Pro diagnostiku je obzvláště důležité, že změny na straně dýchacích orgánů u pacientů s maligní formou ve formě toxické dušnosti se často objevují v nejranějším stádiu vzniku nekrózy jater.

Změny ledvin jsou pozorovány u všech pacientů s maligní formou. Denní množství vyloučeného moči je významně sníženo již v raných stádiích onemocnění, což má diagnostický význam. Někdy se s progresí procesu může objevit anurie. V těchto případech má nemoc zpravidla špatnou prognózu. A naopak zvýšení diurézy, zejména polyurie, lze považovat za příznivé prognostické znamení, zvláštní krizi, po níž začíná postupné oživení.

Spolu se snížením vylučování moči, maligní formy lze pozorovat mírný nárůst obsahu zbytkového dusíku při současném snížení obsahu inulinu a kreatininu progrese hyponatremie a hypokalemie. Snížené renální plasmotok a zejména glomerulární filtrace. Tyto změny lze interpretovat jako hepatorenální syndrom. Velký význam při narušení funkčního stavu ledvin má hormonální regulace, zejména renín-angiotenzin-aldosteronový systém. Podle výzkumu u pacientů s maligní formou je výrazně narušena syntéza, štěpení a inaktivace některých hormonů.

Ze strany kůry nadledvin se zaznamená výrazná promineralokortikoidní orientace se známkami hyperaldosteronismu. Akumulace aldosteronu v krvi vede ke zpoždění sodíku a draslíku, což vede ke zvýšení reabsorpce vody v ledvinách, což způsobuje její zadržení v těle. Klinicky se to projevuje pastositou tkání a dokonce i ascitu. Avšak edematózně-ascitický syndrom se pozoroval pouze v subakutním průběhu maligní formy. V případech s akutním průběhem onemocnění byla rovněž prokázána renální dysfunkce, ale nebyl zde žádný edematózně-ascitický syndrom.

Je třeba předpokládat, že porušení funkce ledvin u pacientů s maligními formami je způsobeno mnoha faktory. Mezi nimi významné místo patří k morfologických změn v parenchymu nochek, který zřejmě způsobeny jak s imunologické reakce iniciované virem, a toxické účinky mnoha produktů narušené metabolismu. Mají stejný význam a funkci (nejlépe extrarenální) poruchy spojené s hromaděním krve aldosteronu a antidiuretického hormonu hypofýzy. Důležitou roli hraje metabolická acidóza a poruchy rovnováhy vody a elektrolytů, stejně jako rychle postupující gipoproteinemnya.

Tak, pacientů s maligním formě klinických symptomů nejvíce konstantní - míchání opakované zvracení smísí s krví, tachykardie, toxický dechu, nadýmání, označený hemoragickou syndrom, horečka a snížení diurézy důležité zdůraznit, že příznaky, jako je zvracení typ kávová sedlina, spánek inverze, konvulzivní syndrom, hypertermie, tachykardie, toxický zápach dechu jater, snížení velikosti jater jsou pozorovány pouze v maligních forem onemocnění. Po těchto příznacích nebo současně s nimi přichází výpad vědomí s charakteristickým klinickým obrazem jaterní kómy.

Diagnóza maligní hepatitidy

Pro včasnou diagnózu maligní formy je důležitá tvorba žloutenka a hladina bilirubinu v séru. S maligní formou se obsah bilirubin v krvi velmi rychle zvyšuje a dosáhne maximálních hodnot již na 3-5 dní po vzniku žloutenka. Zvláštní význam má rychlé zvýšení sérových hladin nekonjugovaného bilirubinu. V důsledku toho je poměr volného bilirubinu na obsah konjugovaných frakce přístupů jednotu, a někdy i více než jeden, zatímco u pacientů s těžkou bez vývoje masivní nekróze jater, toto číslo je vždy menší než jedna. Nicméně jeho velikost má prognostickou hodnotu pouze v případech vysokého obsahu celkového bilirubinu v krevním séru; a závažnost klinického obrazu musí být vzata v úvahu.

U maligních forem charakteristických bilirubinu-enzymatickou disociací - s vysokou hladinou bilirubinu v séru dochází k poklesu cytoplazmatické činnosti, mitochondrií, lyzozomální a dalších enzymů. Tento proces je spojen s rozpadem jaterního parenchymu, a tedy tím, že stanovení aktivity enzymů s odlišným subkletochnoylokalizatsiey, lze nastavit nejen umístění primární struktury poranění hepatocytu, ale také krok, při kterém se buňky poruch napětí ireverzibilní.

Podle studie, aktivita všech cytoplazmatických, mitochondriálních a lysosomálních enzymů je nejvyšší na počátku maligních forem onemocnění v budoucnosti, s růstem toxické symptomy a snížit velikost jater, jejich aktivita rychle klesá. Dynamika činnosti spadá významně odlišný skupin enzymů, což odráží stav různých subcelulárních struktur. Podstatou tohoto rozdílu je, že aktivita lysozomálních enzymů jako snížení velikosti jater zvláště rychle klesá v období hlubokého jaterního komatu obecně není detekován, zatímco aktivita mitochondriálních a cytoplazmatických enzymů snižuje pomalu, a to i bezprostředně před sérum smrti stanovena zvýšená aktivita těchto enzymů. Naše data naznačují, že smrt hepatocytů v maligních forem, dochází v důsledku vyčerpání lysozomální enzymových systémů, a později úplně neuspořádaného mitochondriální enzymového systému, nejdelší zachovalé funkční kapacity cytoplazmatické matrice.

Vysoce informativní a lipidogramové indexy. U pacientů s maligním formě obsahu beta-lipoproteinového cholesterolu, triglyceridů, cholesterolu a volný efirosvyazannogo prudce snižuje. Esterifikační poměr cholesterolu klesá. Zvláště významné beta lipoptroteidy jehož obsah začne klesat již ve velmi časných stádiích masivní nekróze jater, při klinické projevy a normální biochemické parametry ještě uvést konkrétní závažnosti onemocnění jater.

Pomocná hodnota pro diagnózu maligní formy hepatitidy může mít změny v periferní krvi. U maligních forem již v raných stádiích je často mírná anémie mikrocyklického charakteru, je sledována přesná tendence ke snížení množství hemoglobinu a trombocytů. Ze strany bílé krve je častěji zaznamenána leukocytóza, výraznější v období předkomatózy; charakterizované neutrofilií s posunem posunu (někdy do mladých forem a myelocytů), lymfopenie a eozinopenie; ESR je zpravidla sníženo.

Pro včasnou diagnostiku maligních forem je důležité také zjištění volných protilátek proti povrchovému antigenu, anti-HBs. Podle výzkumu byly anti-HBs často detekovány již v počátečních stádiích maligních forem, zatímco u benigních onemocnění byly zjištěny nejdříve po 2-3 měsících po nástupu hepatitidy.

[12], [13], [14], [15], [16],

Léčba maligních forem virové hepatitidy a jaterní kómy

Pacienti s fulminantní hepatitidou a jaterní kóma by měli být léčeni v jednotce intenzivní péče v klinice infekčních nemocí nebo ve specializovaném hepatologickém centru.

Ve stravě pacientů je obsah bílkovin významně omezen - až 0,5 g / kg za den, následovaný zvýšením stavu, kdy se stav zlepšuje na 1,5 g / kg. S vývojem jaterní kómy jsou proteiny a tuky zcela vyloučeny z stravy. Po opuštění komatického stavu se obsah proteinů ve stravě postupně zvyšuje na 20 g a dále na 40 až 50 g, a to především kvůli mléčným výrobkům. Energetická hodnota denní stravy je 900-1200 kcal. Jsou doporučovány ovocné a zeleninové šťávy, vývar z divoké růže, želé, želé, med, sliznice, smažený tvaroh, krémové nesolené máslo. Krmte pacienta každých 2 hodiny; jídlo je dáváno ve strouhaném druhu.

Den zajišťující energetické potřeby těla pro kóma je parenterální podání 10% roztoku glukózy. Při zachování přežití je pacientovi předepsáno 20-40% roztoku glukózy, ovocné a zeleninové šťávy určené k pití.

Pro enterální výživu se používají formulace obsahující arginin, purinové nukleotidy, omega-3 mastné kyseliny. Enterální výživa přispívá k ochraně ochranné bariéry střevní sliznice, která brání translokaci patogenních mikrobů do cévního lůžka.

Dekontaminace střeva se provádí. Za tímto účelem, pacienti vysoké čistící klystýry, výplach žaludku a opakované podávat enterálně antibakteriální :. Polosyntetické peniciliny, aminoglykosidy, metronidazol atd střeva dekontaminace pacientů fulminantní hepatitidy snižuje výskyt komplikací infekggionnyh na 20%.

Neexistuje žádná etiotropní léčba fulminantní virové hepatitidy. Použití rekombinantních preparátů interferonu-alfa při shibu imunopatogenezi akutní submisivní a masivní nekrózy jater je neúčinné.

Detoxikace je nejdůležitější při léčbě pacientů s jaterní encefalopatie a kómatu. V tomto případě se kombinuje parenterální podávání roztoků s nízkou koncentrací glukózy a polyionických krystaloidních roztoků. Efektivní kombinace hemodýzy, roztoku glukózy a roztoků polyionických krystalů. S ohledem na vznikající v ostrém masivní nekróze poruch jater cirkulace, vytváří podmínky pro rozvoj „kal“ erytrocyty následnou trombózu a šířeny zvýšit autolýza při léčbě pacientů s jaterním kómatu jsou přidány zavedením roztok nízkomolekulární dskstrana - reopodiglyukina. Podle AA Mikhaylenka a V.I. Pokrovsky (1997), která je součástí programu léčby pacientů s jaterním kómatu přispěl výstup reopodiglyukina z kómatu byly 4 z 5 pacientů léčených ve srovnání s 3. 14, neobdrželi drogu.

Boj edém mozku provádí intravenózní aplikací 20% roztoku mannitolu - jeho funkci u pacientů s jaterní kóma zvýšeného podílu přeživších od 5,9 do 47,1%.

Vzhledem k poruchám vodního elektrolytu při fulminantní nedostatečnosti je nutné kontrolovat hladinu draslíku a správnou hypokalemii.

Je třeba mít na paměti, že infuzní terapie u pacientů s maligním formy hepatitidy by mělo být provedeno pod přísnou kontrolou diurézy, protože nadměrný zavedení kapaliny se stává jednou z příčin otoku mozku, který nastane, když selhání komatogennoy jater.

V souvislosti s pádem funkce detoxikace jater musí být kompenzováno léky. Jedním z nich je domácí drogerie. Toto IV infúzní léčivo je vyvážený izotonický detoxikační roztok na infuzi založený na kyselině jantarové. Má antihypoxické a antioxidační účinky. Reamberin aktivuje antioxidační systém enzymů a inhibuje proces peroxidace lipidů v ischemických orgánech a poskytuje membránově stabilizační účinek na buňky mozku, jater a ledvin. Navíc má mírný diuretický účinek.

Jedním z debatovatelných okamžiků intenzivní terapie pro komatózní stavy je použití glukokortikoidů. Od zveřejnění díla H Ducciho a k. Catz v roce 1952 se stalo povinností jmenování glukokortikoidů při komatogenním selhání jater. Mnoho vědců zaznamenává vysoké riziko nežádoucích účinků glukokortikoidů - stimulace proteinového katabolizmu s růstem azotémie, rozvojem septických komplikací a vředů trávicího traktu.

K. Mayer (2000) se domnívá, že glukokortikoidy u fulminantní hepatitidy jsou kontraindikovány.

Podle klinických pozorování v pediatrických pacientů s glukokortikoidy maligní formy virové hepatitidy, zejména před rozvojem komatu, to dává pozitivní výsledek, a přispívá k přežití pacientů. Doporučuje se provést krátké (7-10 dní) průběh hormonální terapie, s maximální glukokortikoidy dávka přiřazen 1- 2. Den, po němž následuje významné snížení dávky po dobu 4-7 dní.

Vzhledem k patogenetické role proteolytických enzymů ve vývoji fulminantní hepatitidy autolýzou v průběhu léčby v maligních forem virové hepatitidy, zahrnují inhibitory proteolýzy: aprotinin (trasilol, gordoks, contrycal) v dávkovacím režimu, věku.

Jednou z metod léčby jaterní koma je anestezie centrálního nervového systému založená na použití oxybutyrátu sodného. Tato lék nejen odstraňuje psychomotorickou agitaci, ale také zpomaluje rychlost progrese kómu. Ochrana Základem anestetikum CNS, pravděpodobně leží anestetikum prolomit začarovaný kruh patologických podnětů od středu směrem k okraji, na komatogennoy rozvíjející selhání jater.

V komatózních stavech je hemostáza korigována heparinem, fibrinogenem, kyselinou aminokapronovou a transfuzí čerstvě zmrazené plazmy. Mechanismus terapeutického působení plazmy je spojen s detoxikačním účinkem, korekcí deficitu plazmatických bílkovin, který přispívá k zajištění transportu, onkotické funkce krve a normalizace metabolických procesů. Můžete také použít koncentrované roztoky albuminu a bílkovin (komplex všech proteinových frakcí plazmy). Při hemodynamickém účinku překračují přirozené plazmy, což je výhodné při jejich hemodynamických potížích, cerebrálním edému, plicním edému.

K léčbě pacientů s fulminantní selhání jater byly použity mimotělním detoxikační metody, jako je například dialýza a Hemoperfuze sorbentu (hemosorpce). Tyto metody výrazně snižují projevy encefalopatie u chronických onemocnění jater, ale u pacientů s fulminantní hepatitidou jsou neúčinné.

Použití vysoké objemové plazmaferézy s nahrazením 1 litr / hod plazmě po dobu 3 dnů zlepšuje hemodynamické parametry a průtok krve mozkem, snižuje příznaky encefalopatií hladin bilirubinu v séru a normalizaci protrombinového času u pacientů s fulminantní selhání jater. Neexistuje však žádné snížení úmrtnosti.

Umělá játra s maligní hepatitidou

Jako umělá játra se používají lidské buňky hepatoblastomu a hepatocyty prasat. Plazma nebo krev pacienta s fulminantní jaterní nedostatečností prochází sítí tenkých propustných kapilárních trubek umístěných v komoře obsahující kultuře hepatocytů. Účelem použití umělé játry je vytvořit podmínky pro obnovení funkcí pacientovy jater nebo jeho nahrazení při přípravě transplantace dárcovských orgánů.

Použití umělých jater bylo v poslední době zahájeno a je třeba vypracovat mnoho technických aspektů a parametrů. U pacientů s fulminantní jaterní nedostatečností je užito systému s hepatocyty prasat, což vede ke snížení intrakraniálního tlaku a stavu encefalopatie.

Musí být stanoveno, zda umělá játra může být použita k obnovení jaterní funkce pacienta nebo bude pouze paliativní metoda, která umožní čas na přípravu a provádění transplantace jater.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Transplantace jater s fulminantní hepatitidou

Transplantace jater se provádí u pacientů s fulminantní hepatitidou s vývojem komatu, který nereagoval na terapeutickou léčbu. Účelem transplantace je dočasná náhrada jaterních funkcí pacienta za období regenerace a regenerace orgánů.

První operaci jaterního transplantace provedl T. Starzl v roce 1963. V současné době je transplantace jater pravidelně prováděna v mnoha zdravotnických specializovaných pracovištích v zahraničí i v naší zemi.

Prakticky ve všech případech hovoříme o ortotopické transplantaci, tj. O transplantaci jater dárce na místo vzdálené jater příjemce.

Heterotopická transplantace jater, v níž je jater dárce umístěn v levém ileální fosfii jako další orgán, je v současnosti používán pouze v některých centrech k léčbě fulminantního jaterního selhání.

Vyvinuté údaje o transplantaci jater, kontraindikace, kritéria pro naléhavost operace, kritéria pro výběr dárců pro játra. Po dokončení transplantace jater vstupuje pacient do chirurgického transplantačního oddělení, kde průměrný pobyt v nekomplikovaném pooperačním období je 3 týdny. Po absolvování chirurgického oddělení pacient přechází na ambulantní pozorování hepatologického terapeuta.

Základem léčby v posttransplantačním období je adekvátní imunosuprese, která zabraňuje odmítnutí transplantovaných jater.

Podle S.V. Gaultier a kol. (2007) bylo provedeno více než 200 takových operací od první transplantace jater v Rusku (14. února 1990), včetně 123 dětí ve věku od 6 měsíců do 17 let. Několik transplantačních operací jater bylo prováděno naléhavě u pacientů s fulminantní virovou hepatitidou. Autoři zaznamenávají vysokou míru přežití pacientů po transplantaci jater a dosahují 96,8%.

Je třeba zdůraznit, že transplantace jater je technicky komplexní rozsáhlá chirurgická intervence, což je jediná reálná možnost záchrany života pacienta s fulminantní jaterní nedostatečností v nepřítomnosti odpovědi pacienta na terapeutická opatření.

Použití hepatoprotektivních přípravků obsahujících fosfolipidy je slibné při komplexní léčbě pacientů s maligní virovou hepatitidou. Je nezbytné, aby tyto léky měly vysokou biologickou dostupnost, tj. Byly připraveny na základě nanotechnologie. Příkladem takového léčiva je nanofosfolip, který byl vytvořen v laboratoři nano-léků Výzkumného ústavu biomedicínské chemie. V.N. Orekhovich. V nanofosfolipe fosfolipidové molekuly jsou v nejmenších granulí 20 nm, zatímco všechny existující lékové analogy (např., Essentiale®) Macrodimension sestávají z částic, které jsou o několik řádů větší. To lze považovat za patogeneticky doloženo nanofosfolipa jmenování jako „membránový lepidlo“, k posílení buněčné membrány a zabránit endotoxemie na buněčné úrovni, když fulminantnom hepatitidy.