Fotodynamická terapie rakoviny

V posledních letech se v léčbě onkologických onemocnění věnuje stále větší pozornost vývoji metod, jako je fotodynamická terapie rakoviny. Podstata metody spočívá v selektivní akumulaci fotosenzibilizátoru po intravenózním nebo lokálním podání, po níž následuje ozáření nádoru laserovým nebo nelaserovým zdrojem světla s vlnovou délkou odpovídající absorpčnímu spektru senzibilizátoru. V přítomnosti kyslíku rozpuštěného v tkáních dochází k fotochemické reakci s tvorbou singletového kyslíku, který poškozuje membrány a organely nádorových buněk a způsobuje jejich smrt.

Fotodynamická terapie rakoviny kromě přímého fototoxického účinku na nádorové buňky narušuje také prokrvení nádorové tkáně v důsledku poškození endotelu cév v oblasti působení světla, cytokinových reakcí způsobených stimulací produkce faktoru nekrózy nádorů, aktivace makrofágů, leukocytů a lymfocytů.

Fotodynamická terapie rakoviny má oproti tradičním léčebným metodám výhodu díky selektivní destrukci maligních nádorů, možnosti provádění více léčebných cyklů, absenci toxických reakcí, imunosupresivních účinků, lokálních a systémových komplikací a možnosti provádění léčby ambulantně.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Jak se provádí fotodynamická terapie pro rakovinu?

Fotodynamická terapie rakoviny se provádí pomocí senzibilizátorů, které kromě vysoké účinnosti mají i další vlastnosti: vhodný spektrální rozsah a vysoký absorpční koeficient senzibilizátoru, fluorescenční vlastnosti, fotostabilitu vůči účinkům záření používaného k provádění takové léčebné metody, jako je fotodynamická terapie rakoviny.

Volba spektrálního rozsahu souvisí s hloubkou terapeutického účinku na novotvar. Největší hloubku účinku mohou zajistit senzibilizátory s vlnovou délkou spektrálního maxima přesahující 770 nm. Fluorescenční vlastnosti senzibilizátoru hrají důležitou roli při vývoji léčebných taktik, hodnocení biodistribuce léčiva a sledování výsledků.

Hlavní požadavky na fotosenzibilizátory lze formulovat následovně:

• vysoká selektivita pro rakovinné buňky a slabá retence v normálních tkáních;
• nízká toxicita a snadné vylučování z těla;
• slabá akumulace v kůži;
• stabilita během skladování a podávání do těla;
• dobrá luminiscence pro spolehlivou diagnostiku nádorů;
• vysoký kvantový výtěžek tripletového stavu s energií alespoň 94 kJ/mol;
• intenzivní absorpční maximum v oblasti 660 - 900 nm.

Fotosenzibilizátory první generace patřící do třídy hematoporfyrinů (photofrin-1, fotofrin-2, fotohem atd.) jsou nejběžnějšími léky pro PDT v onkologii. V lékařské praxi se po celém světě široce používají deriváty hematoporfyrinu nazývané photofrin v USA a Kanadě, photosan v Německu, NrD v Číně a photohem v Rusku.

Fotodynamická terapie rakoviny s použitím těchto léků je účinná u následujících nozologických forem: obstrukční maligní novotvar jícnu, nádory močového měchýře, časná stadia nádoru plic, Barrettův jícen. Uspokojivé výsledky byly zaznamenány při léčbě časných stadií maligních novotvarů oblasti hlavy a krku, zejména hrtanu, ústní a nosní dutiny a nosohltanu. Photofrin má však i řadu nevýhod: neefektivní přeměnu světelné energie na cytotoxické produkty; nedostatečná selektivita akumulace v nádorech; světlo s požadovanou vlnovou délkou neproniká příliš hluboko do tkání (maximálně 1 cm); obvykle se pozoruje kožní fotosenzibilizace, která může přetrvávat několik týdnů.

V Rusku byl vyvinut první domácí senzibilizátor Photohem, který prošel klinickými testy v letech 1992 až 1995 a pro lékařské použití byl schválen v roce 1996.

Pokusy o obejití problémů, které vznikly při používání Photofrinu, vedly k vývoji a studiu fotosenzibilizátorů druhé a třetí generace.

Jedním ze zástupců druhé generace fotosenzibilizátorů jsou ftalokyaniny - syntetické porfyriny s absorpčním pásem v rozsahu 670 - 700 nm. Mohou tvořit chelátové sloučeniny s mnoha kovy, zejména s hliníkem a zinkem, a tyto diamagnetické kovy zvyšují fototoxicitu.

Vzhledem k velmi vysokému extinkčnímu koeficientu v červeném spektru se ftalokyaniny jeví jako velmi slibné fotosenzibilizátory, ale významnými nevýhodami při jejich použití jsou dlouhé období kožní fototoxicity (až 6 - 9 měsíců), nutnost striktního dodržování světelného režimu, přítomnost určité toxicity, a také dlouhodobé komplikace po léčbě.

V roce 1994 začaly klinické studie léku photosens-aluminium-sulfoftalocyanin, vyvinutého týmem autorů v čele s členem korespondentem Ruské akademie věd (RAS) G. N. Vorožcovem. Jednalo se o první použití ftalocyaninů v léčbě, jako je fotodynamická terapie rakoviny.

Představiteli druhé generace senzibilizátorů jsou také chloriny a chlorinu podobné senzibilizátory. Strukturně je chlorin porfyrin, ale má o jednu dvojnou vazbu méně. To vede k výrazně větší absorpci na vlnových délkách posunutých dále do červeného spektra ve srovnání s porfyriny, což do jisté míry zvyšuje hloubku průniku světla do tkáně.

Fotodynamická terapie rakoviny se provádí pomocí několika chlorinů. Mezi jejich deriváty patří nový senzibilizátor photolon. Obsahuje komplex trisodných solí chlorinu E-6 a jeho derivátů s nízkomolekulárním lékařským polyvinylpyrrolidonem. Photolon se selektivně akumuluje v maligních nádorech a při lokálním vystavení monochromatickému světlu o vlnové délce 666 - 670 nm poskytuje fotosepsibilizační účinek, který vede k poškození nádorové tkáně.

Photolon je také vysoce informativní diagnostický nástroj pro spektrofluorescenční výzkum.

Serin bakteriochlorofylidu je senzibilizátor třetí generace, jeden z mála známých ve vodě rozpustných senzibilizátorů s pracovní vlnovou délkou přesahující 770 nm. Serin bakteriochlorofylidu poskytuje dostatečně vysoký kvantový výtěžek singletového kyslíku a má přijatelný kvantový výtěžek fluorescence v blízké infračervené oblasti. Pomocí této látky byla na experimentálních zvířatech provedena úspěšná fotodynamická léčba melanomu a některých dalších novotvarů.

Jaké jsou komplikace fotodynamické terapie u rakoviny?

Fotodynamická terapie rakoviny je často komplikována fotodermatózami. Jejich rozvoj je způsoben akumulací fotosenzibilizátoru (kromě nádoru) v kůži, což vede k patologické reakci pod vlivem denního světla. Pacienti po PDT proto musí dodržovat světelný režim (ochranné brýle, oděv chránící otevřené části těla). Délka světelného režimu závisí na typu fotosenzibilizátoru. Při použití fotosenzibilizátoru první generace (deriváty hematoporfyrinu) může toto období trvat až jeden měsíc, při použití fotosenzibilizátoru druhé generace z ftalokyaninů až šest měsíců, chlorů až několik dní.

Kromě kůže a sliznic se senzibilizátor může hromadit i v orgánech s vysokou metabolickou aktivitou, zejména v ledvinách a játrech, což vede k narušení funkční kapacity těchto orgánů. Tento problém lze vyřešit lokální (intratkáňovou) metodou zavedení senzibilizátoru do nádorové tkáně. Eliminuje hromadění léčiva v orgánech s vysokou metabolickou aktivitou, umožňuje zvýšit koncentraci fotosenzibilizátoru a zbavuje pacienty nutnosti dodržovat světelný režim. Při lokálním podání fotosenzibilizátoru se snižuje spotřeba léčiva a náklady na léčbu.

Možnosti uplatnění

V současné době se fotodynamická terapie rakoviny široce používá v onkologické praxi. Ve vědecké literatuře existují zprávy o použití fotodynamické terapie rakoviny u Barrettovy choroby a dalších prekancerózních procesů gastrointestinální sliznice. Podle endoskopických studií nebyly u všech pacientů s epiteliální dysplazií jícnové sliznice a Barrettovy choroby po PDT pozorovány žádné reziduální změny sliznice a podkladových tkání. U všech pacientů léčených PDT byla pozorována kompletní ablace nádoru s omezeným růstem nádoru na žaludeční sliznici. Zároveň účinná léčba povrchových nádorů pomocí PDT umožnila optimalizovat laserovou technologii pro paliativní léčbu obstrukčních procesů v jícnu, žlučových cestách a kolorektální patologii, jakož i následnou instalaci stentu u této kategorie pacientů.

Vědecká literatura popisuje pozitivní výsledky po PDT s použitím nového fotosenzibilizátoru fotoditazinu. U plicních nádorů se fotodynamická terapie rakoviny může stát metodou volby při bilaterálním poškození bronchiálního stromu v případech, kdy chirurgický zákrok na opačné plíci není možný. Provádějí se studie o použití PDT u maligních nádorů kůže, měkkých tkání, gastrointestinálního traktu, metastáz maligních nádorů mléčné žlázy atd. Povzbudivé výsledky byly získány z intraoperačního použití PDT u nádorů dutiny břišní.

Vzhledem k tomu, že během PDT v kombinaci s hypertermií, hyperglykémií, bioterapií nebo chemoterapií byl zjištěn nárůst apoptózy transformovaných buněk, jeví se širší využití těchto kombinovaných přístupů v klinické onkologii jako opodstatněné.

Fotodynamická terapie rakoviny může být metodou volby při léčbě pacientů se závažnou souběžnou patologií, funkční neresektabilitou nádorů s mnohočetnými lézemi, neúčinností léčby tradičními metodami a paliativními intervencemi.

Zlepšení laserové lékařské technologie vývojem nových fotosenzibilizátorů a prostředků pro transport světelných toků, optimalizace metod zlepší výsledky fotodynamické terapie nádorů různých lokalizací.