Fanconiho anémie: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Fanconiho anémii poprvé popsal v roce 1927 švýcarský pediatr Guido Fanconi, který zaznamenal tři bratry s pancytopenií a fyzickými vadami. Termín Fanconiho anémie navrhl Naegeli v roce 1931 k popisu kombinace familiární Fanconiho anémie a vrozených fyzických vad. Dnes diagnóza Fanconiho anémie nevyžaduje přítomnost vrozených vad ani Fanconiho anémie jako takové. Fanconiho anémie je vzácné autozomálně recesivní onemocnění s incidencí 1 z 360 000 porodů, s poměrem 1,1:1 ve prospěch chlapců.

K dnešnímu dni je známo více než 1200 případů Fanconiho anémie a jejich počet rychle roste v důsledku zavedení laboratorních diagnostických metod, které umožňují stanovit diagnózu onemocnění u sourozenců pacienta s Fanconiho anémií ještě před projevem aplastické anémie, a také u pacientů s charakteristickými malformacemi, ale bez hematologických anomálií.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Příčiny Fanconiho anémie

Fanconiho anémie je autozomálně recesivní onemocnění s variabilní penetrací a genetickou heterogenitou. Heterozygotní nosičství se vyskytuje s frekvencí 1:300. Karyotypizace lymfocytů a fibroblastů pacientů s Fanconiho anémií odhaluje chromozomální abnormality ve velkém procentu případů. Předpokládá se, že defektní geny zodpovědné za snížení reparačních vlastností organismu se nacházejí na chromozomech 22 a 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogeneze Fanconiho anémie

V kostní dřeni je zjištěna snížená celularita, potlačení všech hematopoetických zárodků (erytroidních, myeloidních, megakaryocytárních) a proliferace tukové tkáně. Porucha hematopoézy u Fanconiho anémie je lokalizována na úrovni kmenové buňky. Hematopoetické buňky mají prodlouženou dobu zrání. Životnost erytrocytů je u dětí s Fanconiho anémií významně zkrácena (2,5–3krát).

Příznaky Fanconiho anémie

Průměrný věk při diagnóze Fanconiho anémie je u chlapců 7,9 let a u dívek 9 let, přičemž 75 % případů Fanconiho anémie je diagnostikováno mezi 3 a 14 lety věku. Obavy z Fanconiho anémie by v žádném případě neměly být omezeny věkem: věk při diagnóze se pozoruhodně liší, od narození do 48 let u žen a od narození do 32 let u mužů.

Klasickým projevem pacienta s Fanconiho anémií je nízký vzrůst, mikrocefalie, mikroftalmie, tmavý odstín pleti („permanentní opálení“), oblasti hyper- a hypopigmentace kůže a sliznic a malformované první prsty. U Fanconiho anémie jsou různé orgány a systémy postiženy vrozenými vadami a vývojovými anomáliemi v nerovnoměrné míře. Asi 6 % pacientů nemá žádné anomálie. Takové případy byly dříve v literatuře popsány pod názvem Estren-Dameshek anémie - po autorech, kteří v roce 1947 popsali 2 rodiny s konstituční hypoplastickou anémií bez vývojových vad. Diagnózu Fanconiho anémie je nutné potvrdit testy na přecitlivělost chromozomů, zejména proto, že vývojové anomálie mohou být společné pro Fanconiho anémii a další dědičné aplastické anémie, jako je vrozená dyskeratóza. Závažnost malformací se může značně lišit i v rámci jedné rodiny: existuje mnoho známých případů Fanconiho anémie u sourozenců, z nichž jeden neměl žádné malformace, zatímco druhý ano.

Laboratorní příznaky Fanconiho anémie

Trojřádková aplázie je nejtypičtějším projevem Fanconiho anémie, ale pozorování zpočátku hematologicky intaktních homozygotů ukázala, že trombocyto- nebo leukopenie často předchází rozvoji pancytopenie. První hematologické abnormality u Fanconiho anémie jsou pravidelně zjišťovány po respiračních virových infekcích, očkování a někdy i hepatitidě, jak je typické pro idiopatické aplastické anémie. I v preanemické fázi je Fanconiho anémie charakterizována výraznou makrocytózou, doprovázenou významným zvýšením hladiny fetálního hemoglobinu. Punkce kostní dřeně je obvykle ochuzena o hematopoetické buněčné elementy, převládají lymfocyty, nacházejí se plazmatické buňky, žírné buňky a stromální elementy - klinický obraz nerozeznatelný od idiopatické aplastické anémie. Aspiráty kostní dřeně často odhalují dysmyelopoézu a dyserytropoézu, zejména megaloblastoidismus, což vedlo Fanconiho k označení této anémie za „perniciosiformní“. Biopsie kostní dřeně v raných stádiích onemocnění odhalují hypercelulární oblasti aktivní reziduální hematopoézy, které s postupem onemocnění mizí.

Jedním ze základních jevů charakteristických pro krevní buňky pacientů s Fanconiho anémií je jejich tendence k tvorbě specifických chromozomálních abnormalit - zlomů, sesterských výměn, endoreduplikací během kultivace buněk in vitro. Inkubace PHA-stimulovaných lymfocytů pacientů s Fanconiho anémií s bifunkčními alkylačními činidly, která způsobují zesítění DNA mezi guanidinovými bázemi umístěnými na jednom i dvou komplementárních řetězcích - dusíkatý yperit, platinové přípravky, mitomycin a zejména diepoxybutan - prudce zvyšuje počet aberací. Tento jev, nazývaný klastogenní efekt, je základem moderní diagnostiky a diferenciální diagnostiky Fanconiho anémie, protože spontánní aberace mohou u pacientů s Fanconiho anémií buď chybět, nebo být přítomny u pacientů s jinými syndromy, zejména s Nijmegenovým syndromem. Pod vlivem bifunkčních alkylačních činidel se buněčný cyklus zpomaluje: buňky pacientů s Fanconiho anémií se zastavují ve fázi G2 mitotického cyklu, což sloužilo jako základ pro vývoj dalšího diagnostického testu na Fanconiho anémii pomocí metody průtokové fluorimetrie.

Věk prvního výskytu Fanconiho anémie v jedné rodině je často shodný, ale může se také významně lišit, a to i u jednovaječných dvojčat. V minulosti, bez specifické léčby (androgeny nebo transplantace kostní dřeně) a pouze s krevními transfuzemi, onemocnění stabilně progredovalo: 80 % pacientů zemřelo na komplikace pancytopenie do 2 let od diagnózy aplastické anémie a téměř všichni pacienti zemřeli po 4 letech. Je třeba zmínit, že bylo zaznamenáno několik případů spontánního zlepšení a dokonce úplné obnovy hematologických parametrů.

Druhým nejčastějším hematologickým projevem Fanconiho anémie je akutní leukémie a myelodysplastický syndrom. Přibližně 10 % pacientů s Fanconiho anémií, jejichž klinické případy jsou popsány v literatuře, následně rozvinulo akutní leukémii. Ve všech případech, s výjimkou 2, byla leukémie myeloidní. Existují dokonce případy diagnózy Fanconiho anémie u pacienta s reziduální cytopenií mnoho let po úspěšné chemoterapii AML. Frekvence myelodysplastických syndromů je o něco nižší - asi 5 %, a pouze u 1/5 těchto pacientů byla vysledována další evoluce MDS do AML a několik pacientů s MDS přežilo více než 10 let. Podle studií Mezinárodního registru Fanconiho anémie je riziko vzniku AML nebo MDS u pacientů s Fanconiho anémií do 40 let věku 52 %. Často jsou detekovány karyotypové abnormality (monosomie 7, trisomie 21, delece 1), které umožňují klasifikovat AML a MDS u pacientů s Fanconiho anémií jako sekundární. Je zajímavé, že ačkoli je riziko vzniku MDS/AML u pacientů s chromozomálními abnormalitami přibližně 10krát vyšší než u pacientů bez nich, přítomnost chromozomálních aberací nemusí nutně znamenat rozvoj MDS. Klony nesoucí abnormality mohou spontánně zmizet nebo se navzájem nahradit.

Kromě hematologických abnormalit jsou pacienti s Fanconiho anémií náchylní k rozvoji nádorů. Riziko vzniku maligních nádorů u pacientů s Fanconiho anémií je 10 %, z toho 5 % tvoří nádory jater a 5 % jiné nádory. Nádory jsou méně časté u dětí – průměrný věk, ve kterém jsou nádory jater diagnostikovány, je 16 let, u ostatních nádorů – 23 let. Nádory jater (hepatocelulární karcinom, hepatom, adenom atd.), stejně jako pelióza („krevní jezera“) jsou častější u mužů (poměr 1,6:1) a užívání androgenů zvyšuje riziko jejich výskytu. Zároveň jsou extrahepatické nádory častější u žen (poměr 3:1), a to i po vyloučení nádorů gynekologické sféry. Nejčastějšími formami rakoviny u Fanconiho anémie jsou dlaždicobuněčné karcinomy jazyka a rakovina jícnu, které tvoří více než 30 % všech extrahepatických nádorů u Fanconiho anémie; ostatní nádory jsou 5–7krát méně časté.

Léčba Fanconiho anémie

Jak již bylo zmíněno, symptomatická léčba aplastické anémie u Fanconiho anémie není schopna radikálně změnit prognózu onemocnění. První a dosud jedinou skupinou léků, která může zlepšit krátkodobou a střednědobou prognózu Fanconiho anémie, jsou androgeny. Poprvé je k léčbě Fanconiho anémie úspěšně použili Shahidi a Diamond v roce 1959. Na Západě je nejoblíbenějším androgenem s relativně přijatelnými vedlejšími účinky oxymetholon (dávka 2-5 mg/kg), na Ukrajině se stále používá methandrostenolon (dávka 0,2-0,4 mg/kg). Při léčbě androgeny se hematologické odpovědi různé kvality dosáhne přibližně u 50 % pacientů. Účinek androgenů se projeví po 1-2 měsících, poté dochází ke zvýšení hladiny leukocytů a v neposlední řadě se zvyšuje počet krevních destiček a dosažení plató v krevní odpovědi často trvá 6-12 měsíců. Po vysazení androgenů dochází k relapsu u téměř všech pacientů; Absence relapsu pancytopenie po vysazení androgenů byla popsána pouze u malého počtu pacientů a zpravidla byla spojena s nástupem puberty. Proto by měla být po dosažení maximálního hematologického zlepšení dávka androgenů opatrně snížena, aniž by byla zcela vysazena. Užívání androgenů významně zvyšuje délku života u pacientů, kteří reagovali na léčbu: střední délka života je 9 let po diagnóze oproti 2,5 letům u pacientů, u kterých byla léčba androgeny neúčinná. Dříve byl prednisolon předepisován v dávce 5-10 mg obden spolu s androgeny, aby se zabránilo předčasnému uzavření růstových zón; glukokortikosteroidy však nemají samostatnou hodnotu v léčbě Fanconiho anémie.

V současné době je jedinou metodou konečného vyléčení hematologického syndromu u Fanconiho anémie alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Celkem bylo na celém světě provedeno více než 250 transplantací hematopoetických buněk pro Fanconiho anémii.

Problém léčby leukémie a myelodysplastických syndromů u pacientů s Fanconiho anémií je obzvláště složitý, protože zvýšená citlivost tkání těchto pacientů na mnoho chemoterapeutik a snížená rezerva kostní dřeně predisponují k rozvoji těžké viscerální a hematologické toxicity. K dnešnímu dni zemřela drtivá většina z více než 100 pacientů s Fanconiho anémií s leukémií a myelodysplastickými syndromy. K úmrtí zpravidla dochází do 2 měsíců po stanovení diagnózy leukémie, ačkoli případy diagnózy Fanconiho anémie mnoho let po úspěšné léčbě akutní leukémie naznačují alespoň teoretickou možnost úspěšné chemoterapie. Optimističtější prognóza je u pacientů s AML a MDS, kteří podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) bez předchozí chemoterapie.

Jaká je prognóza Fanconiho anémie?

Bez úspěšné transplantace kostní dřeně má Fanconiho anémie vážnou prognózu. Pacienti trpí více a častěji umírají nikoli na anémii, ale na oportunní infekce v důsledku neutropenie a imunodeficience nebo na zvýšené krvácení v důsledku trombocytopenie. Děti s Fanconiho anémií mají zvýšené riziko vzniku nelymfoidní leukémie (5–10 %).