Fanconi anémie: příčiny, příznaky, diagnóza, léčba

Anemie Fanconi byla poprvé popsána v roce 1927 švýcarským pediatrem Guido Fanconim, který hlásil 3 bratry s pancytopénií a fyzickými poruchami. Termín "Fanconi anemie" byl navržen Negeli v 1931 odkazovat se na kombinaci Fanconi je rodinná anémie a vrozené fyzické malformace. Dnes, aby byla stanovena diagnóza Fanconiho anémie, není nutné, aby nedocházelo k malformacím ani k anamii Fanconi per se. Fanconiova anémie je vzácné autosomálně recesivní onemocnění, její četnost je 1 pro 360 000 dětí narozených v poměru 1,1: 1 ve prospěch chlapců.

Nyní je známo, o více než 1200 případů Fanconiho anémie a jejich počet rychle roste v důsledku zavedení laboratorní diagnostické metody pro stanovení diagnózy onemocnění u sourozenců pacientů s anémií Fanconiho před projevením aplastické anémie, stejně jako u pacientů s charakteristickými malformacemi, ale žádná hematologická anomálie.

[1], [2], [3], [4]

Příčiny anemie Fanconi

Fanconiho anémie je autosomální recesivní onemocnění s proměnlivou penetrancí a genetickou heterogenitou. Heterozygotní vozík se vyskytuje s frekvencí 1: 300. Při karyotypizaci lymfocytů a fibroblastů u pacientů s anemií Fanconi jsou ve velkém procentu případů zjištěny abnormality chromozomů. Předpokládá se, že defektní geny odpovědné za snížení reparativních vlastností organismu se nacházejí v 22. A 20. Chromozómu.

[5], [6]

Patogeneze Fanconiho anémie

V kostní dřeni se odhaluje snížená buněčnost, útlak všech bakterií hemopoézy (erytroidní, myeloidní, megakaryocytární), proliferace mastných tkání. Defektní hemopoéza u Fanconiho anémie je lokalizována na úrovni kmenové buňky. Hemopoetické buňky mají zvýšenou dobu zrání. Životnost erytrocytů u dětí s Fanconi anémií je významně snížena (o 2,5-3 krát).

Symptomy anemie Fanconi

Průměrný věk diagnózy Fanconiho anémie je 7,9 let u chlapců a 9 - mezi dívkami, s 75% anemie Fanconiho je diagnostikován v období od 3 do 14 let. Mužských a Fanconiho anémie v žádném případě by neměl být omezen věkové rozmezí: variace u pacientů věku, ve kterém byla stanovena diagnóza, velmi široká - od narození až do 48 let, od narození do 32 let, u žen a mužů, resp.

Klasický vzhled pacient Fanconiho anémie - nízký růst, mikrocefalie, mikroftalmie, tmavé pleti ( „konstantní tan“) části hyper- a hypopigmentace kůže a sliznic a ošklivé I prsty. V anémie, Fanconiho různé orgány a systémy jsou ovlivněny vrozené a vývojové abnormality nerovnoměrně. Asi 6% pacientů nemá vůbec žádné anomálie. Dříve se takové případy jsou popsány v literatuře jako anémie Oestrich-Dameshek - jménem sponzorů, kteří v roce 1947 popsaných rodinu 2 s ústavním aplastická anémie bez vad. Diagnóza Fanconiho anémie, musí být nutně potvrzeny testy na přecitlivělosti chromozomů, a to zejména proto, že anomálie může být společná pro Fanconiho anémie a jiných dědičných aplastickou anémií, například kongenitální dyskeratóza. Závažnost malformací je velmi variabilní iv rámci jedné rodiny: známe mnoho případů Fanconiho anémie u sourozenců, z nichž jeden měl žádné malformace, a ten druhý.

Laboratorní příznaky anémie Fanconi

Trohrostkovaya aplazie slouží nejtypičtější projev Fanconiho anémie, ale pozorování intaktních zpočátku hematologicky homozygotů ukázalo, že často trombotsito- nebo leukopenie předcházet rozvoji pancytopenie. První hematologické abnormality Fanconiho anémie přirozeně objevit po respirační virové infekce, očkování, hepatitida někdy - jak je typické pro idiopatickou aplastická anémie. Pro Fanconiho anémie i fáze doanemicheskuyu typický výrazný makrocytózu doprovázený výrazným nárůstem hladiny fetálního hemoglobinu. Tečkované kostní dřeně obvykle je jednotná hematopoetické buněčné elementy převažují lymfocyty, plazmatické nastat, žírné buňky a stromální prvky - klinický obraz, nerozeznatelný od idiopatické aplastické anémie. Často se stává, aspirátu kostní dřeně a objevovat dismielopoez dizeritropoez zejména megaloblastoidnost kterou Fanconiho anémie s názvem to „pernitsioziformnoy“. Vzorky biopsie kostní dřeně během časných stádiích onemocnění jsou detekovány hypercelulární oblasti aktivního krvetvorby reziduí, které mizí jako nemoc postupuje.

Jednou ze základních jevů charakteristikou krevních buněk u pacientů s Fanconiho anémie, - to je jejich tendence k tvorbě specifických chromozomálních anomálií - nespojitosti kojící výměn endoreduplikace kultivací buněk in vitro. Inkubace PHA-stimulovaných lymfocytů u pacientů s Fanconiho anémie bifunkčních alkylačními činidly, které způsobují zesítění DNA mezi guanidinových základen umístěných jak na jedné a dva komplementární řetězce - dusík, hořčice, platinovými léky, mitomycin C a zvláště diepoxybutane - výrazně zvyšuje počet aberací. Tento jev, nazývaný klastogenní efekt, je základem moderní diagnostiku a diferenciální diagnostiku anémie Fanconiho od spontánní aberace může být jak chybí u pacientů s Fanconiho anémie, a přítomné u pacientů s jinými syndromy, zejména Nijmegen syndromu. Pod vlivem bifunkčních alkylačních činidel se zpomaluje buněčný cyklus: pacientů s anémií buněk Fanconiho zastaví v G2 fázi mitotického cyklu, který byl základem pro vývoj další diagnostický test pro Fanconiho anémie průtokovou fluorimetrií.

Věk při prvním výskytu Fanconiho anémie u jedné rodiny často shodném, ale může značně lišit, včetně identických dvojčat. V minulosti se v nepřítomnosti specifické léčby (androgeny nebo kostní dřeně) a provedení pouze transfuzní onemocnění soustavně pokročilo 80% pacientů zemřelo na komplikace pancytopenie do 2 let po stanovení diagnózy aplastické anémie a prakticky všichni pacienti zemřeli po 4 letech. Je třeba poznamenat, že počet zaznamenaných případů spontánní zlepšení nebo dokonce úplné zotavení hematologických parametrů.

Druhým nejčastějším vývojem hematologického projevu Fanconiho anémie je akutní leukémie a myelodysplastické syndromy. Přibližně 10% pacientů s Fanconi anémií, jejichž klinické případy jsou popsány v literatuře, později vyvinuly akutní leukémii. Ve všech případech, s výjimkou 2, byly leukemie myeloidní. Existují dokonce případy diagnózy Fanconi anémie u pacienta s reziduální cytopenií mnoho let po úspěšné chemoterapii AML. Mírně nižší výskyt myelodysplastického syndromu - kolem 5%, přičemž pouze 1/5 z těchto pacientů sledovat další vývoj MDS k AML a někteří pacienti s MDS žili více než 10 let. Podle studií Mezinárodního registru Fanconi pro anémii je riziko rozvoje AML nebo MDS u pacientů s anemií Fanconi 52 až 40 let. Často zjištěné abnormality karyotypic (monosomie 7, trizomie 21, vypouští se 1), které umožňují, aby kvalifikovat AML a MDS pacientů s Fanconiho anémie jako sekundární. Je zajímavé, že ačkoli riziko MDS / AML u pacientů s chromozomálních abnormalit je asi 10krát vyšší než ty, aniž by přítomnost chromozomálních aberací nemusí nutně znamenat rozvoj MDS. Klony nesoucí anomálie mohou spontánně vymizet nebo střídat.

Kromě hematologických abnormalit je Fanconi anémie charakterizována tendencí k rozvoji nádorů. Riziko vzniku nádorů u pacientů Fanconiho anémie, je 10%, z toho 5% je podíl nádorů jater a 5% - zbývající nádor. Nádory jsou méně časté u dětí - průměrný věk diagnostiky jaterních nádorů je 16 let a zbývající nádory - 23 let. (. Hepatocelulární karcinom, hepatom, adenomy, atd.), nádory jater, a pelióza ( „krevní jezera“) jsou častější u mužů (poměr 1,6: 1), za použití androgenů zvyšuje riziko jejich výskytu. Současně mimojaterního nádoru častější u žen (poměr 3: 1), a to i po vyloučení gynekologických nádorů. Nejběžnější forma rakoviny s Fanconiho anémie - karcinom cheshuychatokletochnye a rakovina jazyka jícnu, které tvoří více než 30% extrahepatických nádorů s Fanconiho anémie, zbývající nádory jsou 5-7 krát méně.

Léčba Fanconiho anémie

Jak již bylo uvedeno, symptomatická léčba aplastické anémie Fanconiho anémie není schopen radikálně měnit prognózu onemocnění. První a jediný doposud skupina léčiv, která zlepší krátkodobého a střednědobého předpověď Fanconiho anémie jsou androgeny. Poprvé byly úspěšně použity pro léčbu Fanconiho anémie Šahídí a Diamond v roce 1959, na nejpopulárnější západní androgenů s přijatelnými vedlejšími účinky, pokud jde sloužit oksimetalon (dávkování 2-5 mg / kg), na Ukrajině stále používá methandrostenolone (dávky 0 2-0,4 mg / kg). Při léčbě androgenů je dosaženo hematologické odpovědi s různou kvalitou u přibližně 50% pacientů. Vliv androgenů se projevuje po 1-2 měsících, a pak dochází k stoupat hladiny leukocytů, a v posledním zase zvyšuje počet krevních destiček, s plošinu, aby se dosáhlo odpověď destiček často vyžaduje 6-12 měsíců. V případě zrušení androgenů v prakticky všech pacientů je relapsu po vysazení pancytopenie androgenů popsané pouze u malého počtu pacientů bez relapsu a zpravidla, bylo spojeno s nástupem puberty. To je důvod, proč je třeba dbát, aby snížit po dosažení maximální dávky androgenní zlepšení hematologické bez zrušení to dohromady. Aplikace androgenů významně zvyšuje délku života pacientů odpovídajících na léčbu: střední doba přežití 9 let po stanovení diagnózy vs. 2,5 let, respektive pro ty pacienty, u nichž nebyl účinný androgen ošetření. Dříve, aby se zabránilo zpožděním při uzavírání růstových zón spolu s androgeny prednisolonem podávaným v dávce 5,10 mg každý druhý den, ale nezávislé hodnoty při léčbě anémie glukokortikoidy Fanconiho nemají.

V současné době je jedinou metodou konečného léčení hematologického syndromu při Fanconiho anémii alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (TSCC). Celkově bylo provedeno více než 250 transplantací hemopoetických buněk za anemii Fanconi.

Zvláště obtížnosti je problém léčbu leukémií a myelodysplastických syndromů u pacientů s Fanconiho anémie, protože zvýšená citlivost tkání těchto pacientů na mnoho chemoterapeutických činidel a snížení rezervy kostní dřeně predisponuje k rozvoji závažné viscerální a hematologické toxicity. K dnešnímu dni, naprostá většina z více než 100 pacientů s Fanconiho anémie, leukémie a myelodysplastického syndromu zemřel. Obvykle, smrt nastává během 2 měsíců od zřízení diagnóze leukémie, ačkoli případy Fanconiho anémie diagnostických mnoho let po úspěšné léčbě akutní leukémie mluvit alespoň teoretickou možnost úspěšné chemoterapii. Optimističtější prognóza u pacientů s AML a MDS, který se konal alogenní HSCT bez předchozí chemoterapie.

Jaká je prognóza Fanconiho anémie?

Bez úspěšné transplantace kostní dřeně má Fanconi anémie závažnou prognózu. Ve stejné době, pacienti trpí větší a vyšší pravděpodobnost úmrtí není anémií a oportunní infekce v důsledku neutropenie a imunitních poruch nebo nadměrné krvácení v důsledku trombocytopenie. Děti s Fanconi anémií mají zvýšené riziko vzniku ne-lymfoidní leukémie (5-10%).