Ehrlichiózy

Ehrlichióza je skupina akutních zoonotických, převážně přenosných, infekčních onemocnění charakterizovaných polymorfismem klinických projevů.

Epidemiologie ehrlichiózy

Udržování a šíření patogenů monocytární a granulocytární ehrlichiózy v přírodě je spojeno s klíšťaty rodu Ixodid a patogen sennetsu ehrlichiózy je pravděpodobně spojen s měkkýši a rybami.

V USA přenášejí původce monocytární ehrlichiózy klíšťata A. americanum, D. variabilis, I. pacificus, ve významné části Eurasie - I. persulcatus. Hlavním přenašečem granulocytární anaplazmózy v USA je klíště I. scapularis, v Evropě - I. ricinus, v západosibiřské oblasti - I. persulcatus. Míra infekce různých klíšťat rodu Ixodid ehrlichií se může pohybovat od 4,7 do 50 %. Kromě toho může v těle jednoho klíštěte koexistovat několik různých mikroorganismů (například ehrlichia, borrelie a virus klíšťové encefalitidy) a je možné, že se člověk těmito patogeny nakazí současně.

Hlavními rezervoárovými hostiteli E. canis jsou psi a hostiteli E. chaffeensis jeleni. Možnými rezervoáry E. chaffeensis mohou být také psi a koně. Protilátky proti E. phagocytophila byly nalezeny u několika druhů divokých hlodavců, ale v USA je zřejmě hlavním hostitelem těchto ehrlichií křeček bělonohý, stejně jako lesní krysy a ve Velké Británii srnčí zvěř. V Rusku a na Ukrajině je hlavním hostitelem Anaplasma phagocytophilum hraboš obecný.

Ehrlichia se do lidského těla dostává se slinami nakaženého klíštěte. V případě horečky sennetsu je infekce spojena s konzumací syrových ryb.

K onemocnění jsou náchylní lidé všech věkových kategorií; mezi nemocnými převažují muži. V USA bylo zjištěno, že monocytární ehrlichióza se vyskytuje u stálých obyvatel některých států na jihu země se stejnou frekvencí jako skvrnitý horečka Skalistých hor, která je v těchto oblastech endemická. Lovci, obyvatelé venkova a lidé, kteří často navštěvují lesy a tajgu, jsou náchylnější k onemocnění. Možné jsou i skupinové onemocnění.

Ehrlichióza je v současnosti registrována v mnoha zemích. V USA byla monocytární ehrlichióza potvrzena sérologickým testováním téměř v celé zemi. Ojedinělé případy monocytární ehrlichiózy byly sérologicky registrovány v Evropě (Španělsko, Belgie, Portugalsko), stejně jako v Africe (Mali). Granulocytární anaplazmóza byla kromě USA registrována u osob napadených klíšťaty rodu Ixodidae v Anglii, Itálii, Dánsku, Norsku a Švédsku.

V Rusku byla také zjištěna monocytární a granulocytární ehrlichióza. PCR studie klíšťat odebraných v Permském kraji odhalila, že I. persulcatus byl infikován monocytární ehrlichií, která je klasifikována jako E. muris. Tento typ ehrlichií byl popsán v Japonsku, ale jeho patogenita pro člověka nebyla známa. V letech 1999-2002 byly u pacientů po kousnutí klíštětem zjištěny protilátky proti E. muris a E. phagocytophila, stejně jako proti A. phagocytophilum. V Permském kraji Ruska je podíl granulocytární anaplazmózy ve struktuře infekcí přenášených klíšťaty 23 % a je druhý nejčastější po klíšťové borelióze; ve více než 84 % případů se tato onemocnění vyskytují jako smíšené infekce.

Úmrtnost ve Spojených státech je 3–5 % u monocytární ehrlichiózy a 7–10 % u granulocytární anaplazmózy.

Aktivace klíšťat v teplejších obdobích určuje sezónnost monocytární ehrlichiózy: duben-září s vrcholem v květnu-červenci. Granulocytární anaplazmóza se vyznačuje výskytem se dvěma vrcholy: nejvýznamnější vrchol v květnu-červnu je spojen s aktivitou nymfálního stádia přenašeče a druhý vrchol v říjnu (do prosince) je spojen s převahou dospělých klíšťat v tomto období.

V endemických oblastech by měla být provedena specifická profylaxe v nouzových případech při zjištění kousnutí klíštětem (jednorázová dávka 0,1 g doxycyklinu). Nespecifická profylaxe spočívá v opatřeních proti klíšťatům před návštěvou oblasti endemické pro klíšťata rodu Ixodidae (speciální uzavřený oděv, ošetření sekaricidy). Po návštěvě endemické oblasti je nutné vzájemné a samovyšetření k identifikaci přisátých klíšťat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Co způsobuje ehrlichiózu?

Rodový název Ehrlichia navrhl v roce 1945 Sh.D. Moshkovsky na počest Paula Ehrlicha. Ehrlichia jsou nepohyblivé, gramnegativní organismy podobné rickettsióze, obligátní intracelulární paraziti, kteří se rozmnožují binárním štěpením a netvoří spory. Podle moderní klasifikace je kmen Ehrlichia součástí čeledi Rickettsiaceae řádu Rickettsiales kmene α-proteobacteria. Kromě neklasifikovaných rodů a samotného rodu Ehrlichia zahrnuje kmen také další tři rody bakterií (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia), které způsobují onemocnění u savců. Samotný rod Ehrlichia se dělí do tří genoskupin. Genoskupina canis sdružuje čtyři druhy Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Genoskupina phagocytophila zahrnuje E. bovis, E. equi, E. phagocytophila, E. platus. Několik genodruhů rodu Ehrlichia spp. Genoskupina risticii zahrnuje dva druhy - E. risticii a E. sennetsu. Některé Ehrlichia dosud nebyly klasifikovány a jsou sloučeny do rodu Ehrlichia spp.

U lidí mohou toto onemocnění způsobit nejméně čtyři druhy těchto bakterií. Za etiologické agens monocytární ehrlichiózy jsou považovány dva druhy Ehrlichia: E. chaffeensis a E. muris. Anaplasma phagocytophilum, původce lidské granulocytární ehrlichiózy (která se od roku 2004 nazývá granulocytární anaplasmóza), je také klasifikována jako člen kmene Ehrlichia (rod Anaplasma). E. sennetsu, původce horečky sennetsu, je vysoce endemický v omezené oblasti jižního Japonska.

Morfologicky jsou všechny druhy Ehrlichií malé pleomorfní kokoidní nebo vejčité mikroorganismy, které mají při barvení podle Romanovského-Giemsy tmavě modrý nebo fialový odstín. Nacházejí se ve vakuolách - fagosomech cytoplazmy postižených eukaryotických buněk (hlavně leukocytární řady) ve formě kompaktních shluků jednotlivých částic patogena, které se podle svého vzhledu nazývají moruly. Cytoplazmatické vakuoly obvykle obsahují 1-5 Ehrlichií a počet takových vakuol může v jedné buňce dosáhnout 400 nebo více. Elektronová mikroskopie Ehrlichií odhalila ultrastrukturu podobnou Rickettsiím a stejný způsob rozmnožování - jednoduché binární štěpení. Charakteristickým znakem buněčné stěny jednotlivých Ehrlichií je odsazení vnější membrány od cytoplazmatické membrány a její zvlněný vzhled. Vnitřní membrána si zachovává hladký konturovaný profil.

Na základě distribuce ribozomů a DNA fibril je Ehrlichia, zejména monocytární Ehrlichióza, reprezentována dvěma typy buněk, které se morfologicky liší.

• S rovnoměrným rozložením v cytoplazmě - buňky retikulárního typu; mají rozměry 0,4-0,6x0,7-2,0 µm.
• S koncentrací a zhutněním specifikovaných složek ve středu buňky. Tento typ buněk má rozměry 0,4-0,8x0,6 µm.

Předpokládá se, že buňky retikulárního typu představují rané stádium vývoje mikroba a buňky druhého typu odrážejí stacionární fázi životního cyklu. K odchodu Ehrlichií dochází prasknutím membrány morula-vakuola a následně buněčné stěny cílové buňky nebo exocytózou (vytlačením) Ehrlichií z moruly nebo exocytózou moruly zcela z buňky.

Co se týče antigenního složení, Ehrlichia nemá žádné společné vlastnosti s rickettsiemi přenášenými klíšťaty a tyfem, ani s borelií. V rámci samotné skupiny Ehrlichia existují zkřížené antigeny.

Ehrlichia nerostou na umělých živných médiích. Jediným dostupným substrátem pro akumulaci Ehrlichií za účelem jejich studia a přípravy specifických antigenů jsou transplantovatelné eukaryotické buňky podobné makrofágům (linie psích makrofágů DN 82) nebo epiteliálním (lidská endoteliální buněčná linie, buňky VERO, HeLa, LEC). Tento proces je pracný a trvá dlouho; akumulace Ehrlichií v těchto buňkách je nevýznamná. Kromě toho lze k rozmnožování E. sennetsu použít bílé myši, u kterých Ehrlichia způsobují generalizovaný proces s akumulací patogenu v makrofágech peritoneální tekutiny a ve slezině.

Patogeneze ehrlichiózy

Patogeneze a patomorfologie ehrlichióz nebyly dostatečně prozkoumány kvůli omezené dostupnosti pitevních dat, ale experimentální studie na makacích umožnily podrobnější studium tohoto onemocnění na histomorfologické úrovni.

Patogeneze monocytární a granulocytární ehrlichiózy je v počáteční fázi způsobena průnikem patogena přes kůži a je identická s patogenezí rickettsióz. V místě přichycení klíštěte nezůstávají žádné stopy. Patogen proniká do podkladových tkání a hematogenně se šíří po celém těle. Stejně jako u rickettsióz patogen proniká do buněk, množí se v cytoplazmatické vakuole a poté ji opouští. Postiženy jsou především makrofágy sleziny, jater, lymfatických uzlin a kostní dřeně. V mnoha orgánech a kůži se může vyvinout fokální nekróza a perivaskulární lymfohistiocytární infiltráty. Ve slezině, játrech, lymfatických uzlinách a kostní dřeni se vyvíjí megakaryocytóza a hemofagocytóza, v reakci na to se tvoří myeloidní hypoplazie. Polyorgánová perivaskulární infiltrace lymfohistiocyty, hemofagocytóza v orgánech a kostní dřeni, zhoršená cévní propustnost a rozvoj krvácení ve vnitřních orgánech a kůži jsou zvláště výrazné v závažných případech onemocnění. V případě fatálního průběhu monocytární ehrlichiózy dochází k totálnímu poškození životně důležitých orgánů s nevratným zhoršením jejich funkce. E. chaffeensis je schopen proniknout do mozkomíšního moku a způsobit meningitidu. Změny v buněčném složení krve jsou popisovány jako „syndrom hemofagocytózy“. Mechanismus potlačení imunitní obrany u ehrlichiózy není dosud znám, ale fatální následky se častěji vyskytují u pacientů s klinickými příznaky sekundárních lézí plísňové nebo virové povahy. Existují experimentální údaje naznačující, že ehrlichii může charakterizovat proces L-transformace.

U horečky sennetsu se vstupní brána nachází v ústní sliznici nebo hltanu. Infekce se poté šíří lymfatickými a krevními cévami a je doprovázena generalizovanou lymfadenopatií, poškozením kostní dřeně a leukopenií. Do infekčního procesu je někdy zapojen kapilární endotel, o čemž svědčí výskyt petechiální nebo erytematózní vyrážky.

U ehrlichiózy se snižuje produkce cytokinů, regulátorů imunitní odpovědi různých rodin (TNF-a, IL-6, granulocyt-makrofágový cholostimulační faktor), a zvyšuje se produkce IL-1beta, IL-8 a IL-10, což přispívá k úhynu fagocytovaných bakterií a naznačuje účast imunokompetentních buněk v lokálních zánětlivých reakcích.

Příznaky ehrlichiózy

Ehrlichiózy mají inkubační dobu 1–21 dní a klinicky projevené onemocnění 2–3 týdny, někdy však může trvat až 6 týdnů. Příznaky ehrlichióz jsou rozmanité – od asymptomatických až po výrazný klinický obraz s těžkým, život ohrožujícím průběhem. Časté příznaky ehrlichióz: náhlý rozvoj horečky, zimnice, únava, bolest hlavy, bolest svalů, nechutenství, nevolnost a zvracení, stejně jako další nespecifické příznaky intoxikace pozorované u rickettsiózních infekcí. U sennetsu ehrlichiózy nebyly popsány fatální výsledky a vyrážka se pozoruje jen zřídka, zatímco u monocytární a granulocytární ehrlichiózy dosahuje úmrtnost 3–10 % a erytematózní nebo petechiální vyrážka se zaznamenává u 2–11 (až 36) % případů. Hlavními příznaky sennetsu horečky jsou zvýšení tělesné teploty na 38–39 °C, generalizovaná lymfadenopatie a zvýšený obsah monocytů v periferní krvi.

Délka horečnatého období u horečky Sennetsu nepřesahuje 2 týdny, u monocytární ehrlichiózy - 23 dní, u granulocytární anaplazmózy - 3-11 týdnů. Vzhledem k tomu, že ehrlichiózy nemají klinické patognomonické příznaky, jsou pacienti nejčastěji podezřelí z různých typů rickettsiózy, sepse, chřipky, infekcí horních cest dýchacích, infekční mononukleózy atd.

U pacientů s granulocytární anaplazmózou začalo onemocnění akutně, s nárůstem teploty během prvního dne na 39-40 °C, což bylo doprovázeno zimnicí. Současně se objevily silné bolesti hlavy, bolesti svalů a velkých kloubů. S postupem onemocnění si pacienti stěžovali na přetrvávající nespavost, neklidný spánek, ospalost během dne. Žádný z pacientů neměl neurologické poruchy. Byla zaznamenána tachykardie, hypotenze, tlumené srdeční ozvy; polovina pacientů měla v prvních dvou dnech onemocnění nevolnost a zvracení. Podle literatury je erytematózní, papulózní nebo petechiální vyrážka zjištěna v dřívějším stádiu u 10 % pacientů, v prvním týdnu onemocnění u 23 % a po celou dobu onemocnění u 36,2 %. Vyrážka se šíří po celém těle, s výjimkou dlaní a chodidel. V Chabarovském kraji byla vyrážka registrována v 87 % případů; objevila se 1.-8. den, častěji 3. den onemocnění. Vyrážka byla převážně skvrnitá, světle růžová, elementy se neslévaly, jejich velikost nepřesahovala 10 mm. Fenomén vyrážky nebyl zaznamenán. Vyrážka odezněla bez zbytkových účinků, obvykle 8.–9. den. U některých pacientů byl v místě přichycení klíštěte zaznamenán hustý infiltrát o velikosti až 20 mm, uprostřed pokrytý tmavě hnědou krustou (tato lokální reakce byla zaznamenána pouze u pacientů s dlouhodobým přichycením klíštěte, trvajícím více než 24 hodin). U žádného pacienta nebyla zaznamenána lymfadenopatie. Na pozadí vysoké teploty byla zaznamenána sucho v ústech, nechutenství a retence stolice po dobu několika dnů. Ztmavnutí moči, ikterus bělimy byly zjištěny u 20 % pacientů; zvětšená játra byla zjištěna u 33 % pacientů. Nejstálejším laboratorním příznakem u většiny pacientů s monocytární a granulocytární ehrlichiózou bylo zvýšení aktivity jaterních transferáz v krevním séru (ALT - 3–4krát, AST - 1,5–2,5krát). V hemogramu byla zaznamenána leukopenie, neutropenie (ne více než 2,0x10 ⁹ /l) a výrazný posun sérového vzorce doleva. U 71 % pacientů byla zaznamenána středně těžká trombocytopenie, sedimentace erytrocytů (ESR) byla často zvýšená (v průměru až 23 mm/h). Změny v moči byly pozorovány u 40 % pacientů, které se vyznačovaly proteinurií (0,033-0,33 g/l) až středně těžkou leukocyturií (až 30-40 v zorném poli).

U pacientů s monocytární ehrlichiózou z Permského kraje (1999-2000) byly zaznamenány téměř stejné příznaky, s výjimkou katarálních jevů u 1/4 pacientů, zvětšených podčelistních lymfatických uzlin až do velikosti 1,5 cm a u řady pacientů rozvoje meningitidy. U některých z nich došlo k poškození lícního nervu centrálního typu. Na rozdíl od pacientů s granulocytární anaplazmózou se u pacientů s monocytární ehrlichiózou nevyskytovala vyrážka. Injekce cév bělimy a spojivky byla zaznamenána u 42 %. Možná je hepatomegalie, subikterická bělima a ztmavnutí moči se zvýšením hladiny bilirubinu a aktivity aminotransferáz. U některých pacientů byl zaznamenán dvouvlnový průběh onemocnění: druhá vlna měla závažnější průběh, který se projevoval vysokou a prodlouženou horečkou, těžkou intoxikací: u některých pacientů se v této době rozvinula serózní meningitida. Bylo také zaznamenáno zvýšení hladiny kreatininu, ale nebyly pozorovány žádné klinické projevy selhání ledvin. Trombocytopenie, zvýšená sedimentace erytrocytů (ESR) (16-46 mm/h): leukopenie (2,9-4,0x109 ^/ l) byly zaznamenány u poloviny pacientů.

Klinické příznaky mizí 3.–5. den po zahájení antibiotické terapie. Rekonvalescenti si zachovávají astenie po dobu 4–6 týdnů po propuštění. V závažných případech monocytární a granulocytární ehrlichiózy a při absenci etiotropní terapie byla nejčastěji zaznamenána dysfunkce ledvin, až po selhání ledvin (9 %), rozvoj DIC syndromu s gastrointestinálním, plicním nebo mnohočetným krvácením. U 10 % pacientů s granulocytární anaplazmózou byl pozorován rozvoj plicních infiltrátů. U některých pacientů se na začátku onemocnění objevily záchvaty a rozvinul se kómatický stav.

Diagnóza ehrlichiózy

Hlavními příznaky, které umožňují diagnózu ehrlichiózy, jsou klinické a laboratorní údaje v kombinaci s epidemiologickou anamnézou: pobyt pacienta v oblasti endemické pro ehrlichiózu, napadení klíštětem.

Vyšetření krevních nátěrů barvených dle Romanovského-Giemsy dává pozitivní nálezy (vakuoly v cytoplazmě neutrofilů nebo monocyty obsahující shluky Ehrlichií) jen zřídka a pouze v akutní fázi onemocnění.

Sérologická diagnostika ehrlichiózy se provádí pomocí RNIF, ELISA a méně často imunoblottingu. K sérokonverzi dochází během prvního týdne onemocnění a protilátky detekované u uzdravených osob mohou přetrvávat 2 roky. Minimální diagnostický titr je 1:64-1:80 při vyšetření jednoho vzorku séra odebraného během horečnatého období nebo rané rekonvalescence, stejně jako v období nepřesahujícím jeden rok od začátku onemocnění. Maximální titry protilátek u monocytární ehrlichiózy ve 3.-10. týdnu onemocnění byly 1:640-1:1280. Pokud jsou výsledky sérologického testování neprůkazné, je slibná PCR.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diferenciální diagnostika ehrlichiózy

Vzhledem k tomu, že neexistují žádné patognomonické příznaky ehrlichiózy a onemocnění může probíhat jako smíšená infekce, je diferenciální diagnostika obtížná. Je poměrně obtížné navrhnout klinickou diagnózu, a to i s přihlédnutím ke změnám v krevním obraze. Informace o napadení klíštětem 1-3 týdny před onemocněním dává důvod k podezření na systémovou klíšťovou boreliózu (Lymeská borelióza) a v endemických oblastech i na další klíšťové horečky (Colorado, skvrnitá horečka Skalnatých hor). Diferenciální diagnostika se provádí také s infekční mononukleózou, tyfem a břišním tyfem, leptospirózou. Často se vyskytující smíšená infekce (ehrlichióza s klasickou formou klíšťové boreliózy a klíšťovou encefalitidou) zanechává svou stopu v obraze onemocnění a často nemá jasné diferenciální znaky potřebné pro klinickou diagnózu, avšak u granulocytární anaplazmózy mohou být podpůrnými příznaky akutní anikterická hepatitida, stejně jako těžká leukopenie, lymfopenie a zvýšení počtu pásových elementů na začátku onemocnění.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Indikace pro konzultaci s dalšími specialisty

Život ohrožující komplikace (závažné selhání ledvin, masivní krvácení atd.) vyžadují konzultaci s resuscitátorem s následnou léčbou pacienta na jednotce intenzivní péče.

Indikace k hospitalizaci

Za indikace k hospitalizaci se považuje závažný průběh onemocnění, rozvoj komplikací. Hospitalizaci vyžaduje 50–60 %, přičemž asi 7 % pacientů vyžaduje intenzivní péči.

Léčba ehrlichiózy

Ehrlichia je citlivá na léky tetracyklinové řady (tetracyklin, doxycyklin) a v menší míře na chloramfenikol.

Nejúčinnější jsou tetracyklin (0,3-0,4 g čtyřikrát denně po dobu 5-10 dnů) nebo doxycyklin (0,1 g dvakrát denně první den, poté jednou): Lze použít levomycetin. Léčba ehrlichiózy by měla být kombinována s patogenetickými a symptomatickými prostředky (detoxikace, kontrola komplikací atd.).

Klinické vyšetření

Lékařská prohlídka není regulována. Doporučuje se lékařský dohled, dokud se neobnoví pracovní schopnost.

[ 18 ], [ 19 ]

Jaká je prognóza ehrlichiózy?

Ehrlichióza má závažnou prognózu, pokud se bez včasné komplexní léčby rozvinou závažné komplikace.