Ehlers-Danlosův syndrom: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Ehlers-Danlosův syndrom (Ehlers-Danlos) (SED; Q79.6) je geneticky heterogenní onemocnění způsobené různými mutacemi v genech kolagenu nebo v genech zodpovědných za syntézu enzymů podílejících se na zrání kolagenu. 

Epidemiologie

Skutečná prevalence není známa kvůli obtížnosti ověřování a velkému počtu světelných forem. Prevalence cEDS byla odhadnuta na 1:20 000 [Byers 2001]. Je však pravděpodobné, že někteří lidé s mírnějšími projevy nemoci, dříve klasifikovaní jako EDS typu II, nejdou k lékaři, a proto zůstanou bez povšimnutí.

Příčiny zlers-Danlosův syndrom

Ehlers-Danlosův syndrom je skupina onemocnění pojivové tkáně, které se liší typem dědičnosti, klinickými znaky a biochemickou vadou. Ve většině případů je dědičně autosomálně dominantním způsobem doprovázený snížením množství nebo změnou struktury kolagenu. Je popsáno spojení deficitu proteinu Tenascin-X s rizikem vzniku Ehlers-Danlosova syndromu.[1]

Existují dva hlavní způsoby, jak zdědit Ehlers-Danlosův syndrom:

1. autozomálně dominantní dědičnost (hypermobilní, klasická a vaskulární EDS) - defektní gen, který způsobuje EDS, je přenášen jedním rodičem a riziko vzniku tohoto onemocnění u každého z dětí je 50%.
2. autosomálně recesivní dědičnost (kyfoskoliotická EDS) - defektní gen je zděděn od obou rodičů a riziko vzniku tohoto onemocnění u každého z dětí je 25%.

Osoba se syndromem Ehlers-Danlos může předávat dětem pouze jeden typ syndromu.

Například děti osoby s hypermobilní EDS nemohou dědit vaskulární EDS.

Závažnost stavu se může v rámci jedné rodiny lišit. [2]

Patogeneze

Studie těchto onemocnění umožnila nový pohled na molekulární patogenezi EDS, zahrnující genetické defekty v biosyntéze dalších molekul extracelulární matrice (ECM), jako jsou proteoglykany a tenascin-X, nebo genetické defekty v molekulách, sekreci a sestavení ECM proteinů. [3] U vaskulárního typu EDS byly identifikovány mutace kolagenu typu III (EDS IV) (Kuivaniemi et al. 1997). Strukturní mutace ovlivňující štěpení prokolagenu I N-proteinázou byly nalezeny ve vzácných variantách EDS (EDS VII A a B) (Byers et al. 1997).[4] 

V současné době se odhaduje, že přibližně 50% pacientů s klinickou diagnózou klasického Ehlers-Danlosova syndromu má mutace v genech COL5A1 a COL5A2 kódujících a1 a a2-řetězec kolagenu typu V. [5]

Symptomy zlers-Danlosův syndrom

Vyznačuje se hyperelastickou kůží, subkutánními sférickými částmi, přehýbáním kloubů, zranitelností lehké tkáně a hemoragickým syndromem. [6]

Kůže je křehká, což se projevuje přítomností jizev a ran po relativně malém poranění, zejména nad tlakovými body (kolena, lokty) a oblasti náchylné k poranění (dolní končetina, čelo, brada). Léčení ran je slabé. Jizvy jsou široké, s „cigaretovým“ (papyrusovým) vzhledem. 

Jiné dermatologické znaky cEDS:

• Pseudotumory měkkýšů.
• Subkutánní sféroidy.
• Piezo papuly: malé, bolestivé, reverzibilní kýly podložních globulí tukové tkáně přes fascii do dermis, například na mediálních a postranních stranách chodidel, když stojí.
• Elastosis perforans serpiginosa: vzácné kožní onemocnění neznámé etiologie charakterizované červenými nebo erytematózními keratotickými papulami, z nichž některé rostou směrem ven v serpiginus nebo arcuate konfiguraci, zanechávající lehce atrofická ložiska.
• Acrocyanosis: bezbolestné onemocnění způsobené zúžení nebo zúžení malých krevních cév na kůži (ovlivňující hlavně ruce), v nichž postižené oblasti zčervenají a zchladnou a zpocenými; může se objevit lokální edém.
• Chill: zranění za studena, charakterizované červenou, oteklou kůží, něžnou a horkou na dotek, která může svědit; se může vyvinout za méně než dvě hodiny na kůži vystavené chladu.

Projevy generalizovatelnosti a křehké tkáně jsou pozorovány v mnoha orgánech:

• Cervikální insuficience během těhotenství.
• Inguinal a umbilical hernia.
• Hiatální a pooperační kýla.
• Rekurentní prolaps konečníku v raném dětství.

Spoje

• Mohou se vyskytnout komplikace hypermobility kloubů, včetně dislokací ramene, patelly, prstů, kyčlí, poloměru a klíční kosti, které obvykle procházejí spontánně nebo jsou snadno kontrolovatelné nemocným. Někteří lidé s cEDS mohou trpět chronickou bolestí v kloubech a končetinách, navzdory normálnímu rentgenovému snímku kostry.

Mezi další rysy patří hypotenze s opožděným rozvojem motoru, únava a svalové křeče, stejně jako lehké modřiny. Prolaps mitrální chlopně se může vyskytnout vzácně. 

Formuláře

Ehlers-Danlosův syndrom zahrnuje heterogenní skupinu nemocí, které se vyznačují křehkostí měkkých pojivových tkání a rozsáhlými projevy v kůži, vazech a kloubech, cévách a vnitřních orgánech. Klinické spektrum se pohybuje od mírné kožní a kloubní hyperlapse až po těžké tělesné postižení a život ohrožující vaskulární komplikace. 

Zpočátku, 11 forem Ehlers-Danlos syndrom byl nazýván římskými číslicemi označit typy (typ I, typ II, etc.). V roce 1997, výzkumníci navrhli jednodušší klasifikaci (Villefranche názvosloví), který redukoval počet typů k šesti a dal jim popisná jména založená na jejich základních charakteristikách.[7]

Současná klasifikace Villefranche rozpoznává šest subtypů, z nichž většina je spojena s mutacemi v jednom z genů kódujících kolagenové fibrilární proteiny nebo enzymy podílející se na posttranslační modifikaci těchto proteinů. [8]

1. Typ klasického typu I (OMIM 606408)
2. Typ II Klasický typ, Ehlers-Danlosův syndrom s nedostatkem Tenascinu X 
3. Typ III Typ hyper mobility
4. Typ VIA, typ VIB Vaskulární typ (OMIM 225320)
5. Typy VIIA a VIIB typu artrochalasie (OMIM 130060, 617821), typ VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), typ progeroidu
6. Typ periodontitidy typu VIII, Ehlers-Danlosova varianta s periventrikulární heterotopií

Zavedení správného podtypu EDS má důležité důsledky pro genetické poradenství a řízení a je podpořeno specifickými biochemickými a molekulárními studiemi. [9]

Diagnostika zlers-Danlosův syndrom

Rozsah průzkumu je dán přítomností hlavních klinických příznaků onemocnění. Podstatné jsou genealogický výzkum a metody molekulárně genetické diagnostiky.

Pro diagnostiku Ehlers-Danlosova syndromu musí být splněny následující požadavky.

• Pro klinickou diagnózu vyžaduje přítomnost alespoň jednoho velkého kritéria. S vhodnými schopnostmi zajišťuje přítomnost jednoho nebo více velkých kritérií potvrzení Ehlers-Danlosova syndromu na laboratorní úrovni.
• Malé kritérium je znak s nižší úrovní diagnostické specificity. Přítomnost jednoho nebo více malých kritérií přispívá k diagnóze určitého typu Ehlers-Danlosova syndromu.
• Při absenci velkých kritérií pro stanovení diagnózy dostatečně malé. Přítomnost malých kritérií dává důvod předpokládat přítomnost stavu podobného Ehlers-Danlosovu syndromu, jehož povaha bude objasněna, jak bude známa jeho molekulární podstata. Vzhledem k tomu, že výskyt malých kritérií je významně vyšší než u velkých, v plné shodě s Villfrancheho revizí, přítomnost pouze malých kritérií poskytuje základ pro diagnostiku ehlersově podobného fenotypu.

Diagnóza klasického syndromu je stanovena u pacienta na základě minimálních klinických a diagnostických kritérií (hyperelasticita kůže a přítomnost atrofických jizev) a identifikace na molekulárně genetickém testování v patogenním genu COL5A1, COL5A2 nebo COL1A1.

Kritéria pro diagnózu Morphanova syndromu a Ehlers-Danlosova syndromu zahrnují kloubní hypermobilitu. Pokud nejsou splněna příslušná kritéria, musí být hypermobilita považována za nezávislý stát.

Léčba zlers-Danlosův syndrom

Interdisciplinární rehabilitační program, který kombinuje fyzickou a kognitivně-behaviorální terapii, ukázal významné změny ve vnímání denních aktivit, výrazného zvýšení svalové síly a vytrvalosti a významného snížení kinesiofobie. Došlo k menším změnám vnímané bolesti. Účastníci také uvedli zvýšenou účast v každodenním životě.

Strava bohatá na bílkoviny obsahující kostní bujóny, želé, aspiku. Kurzy masáže, fyzioterapie, fyzikální terapie. [10]Syndromická léčba v závislosti na závažnosti orgánových změn. Léčba léčiv pomocí aminokyselin (karnitin, nutaminos), vitaminu (vitamíny D, C, E, B ₁, B ₂, B ₆ ), minerálních komplexů (magneV vápník-D3-Nikomed, magnerot), chondroitin sulfát orálně a topicky Glukosamin, komplexy ossein-hydroapatit (osteocare, osteogenon), trofické přípravky (ATP, inosin, lecitin, koenzym Q10). Tyto léky užívají kombinované kurzy 2-3 krát ročně po dobu 1-1,5 měsíce.

Předpověď

Ehlers-Danlosův syndrom typu IV (EDS) je závažná forma. Pacienti mají často krátkou životnost v důsledku spontánní ruptury tepny velkého kalibru (například slezinné tepny, aorty) nebo perforace vnitřních orgánů. Časté komplikace jsou arteriální aneuryzma, prolaps chlopně a spontánní pneumotorax. Prognóza s tímto typem je špatná.

Jiné typy obvykle nejsou tak nebezpečné a lidé s touto diagnózou mohou vést zdravý životní styl. Typ VI je také poněkud nebezpečný, i když je vzácný.

Děti by se měly zaměřit na volbu povolání, která nesouvisí s pohybovou aktivitou, pracovní situací.