Ehlers-Danlosův syndrom: příčiny, příznaky, diagnóza, léčba

Ehlers-Danlosův syndrom (EDS; Q79.6) je geneticky heterogenní onemocnění způsobené různými mutacemi v genech pro kolagen nebo v genech zodpovědných za syntézu enzymů zapojených do zrání kolagenových vláken.

Epidemiologie

Skutečná prevalence není známa kvůli obtížnosti ověření a velkému počtu mírných forem. Prevalence cEDS byla odhadnuta na 1:20 000 [Byers 2001]. Je však pravděpodobné, že někteří lidé s mírnějšími projevy onemocnění, dříve klasifikovaného jako EDS typu II, nevyhledají lékařskou pomoc, a proto zůstanou neodhaleni.

Příčiny Ehlers-Danlosův syndrom

Ehlers-Danlosův syndrom je skupina onemocnění pojivové tkáně, která se liší svými dědičnými vzory, klinickými projevy a biochemickými defekty. Ve většině případů se dědí autozomálně dominantně a je doprovázen snížením množství nebo změnou struktury kolagenu. Byla popsána souvislost mezi deficitem proteinu Tenascin-X a rizikem vzniku Ehlers-Danlosova syndromu. [ 1 ]

Existují 2 hlavní způsoby dědění Ehlers-Danlosova syndromu:

1. autozomálně dominantní dědičnost (hypermobilita, klasický a vaskulární EDS) - vadný gen, který způsobuje EDS, předává jeden z rodičů a každé z jejich dětí má 50% riziko vzniku tohoto onemocnění
2. autozomálně recesivní dědičnost (kyfoskoliotický EDS) - vadný gen se dědí po obou rodičích a riziko vzniku tohoto onemocnění u každého z jejich dětí je 25 %.

Osoba s Ehlers-Danlosovým syndromem může svým dětem předat pouze jeden typ syndromu.

Například děti osoby s hypermobilním EDS nemohou zdědit vaskulární EDS.

Závažnost onemocnění se může v rámci rodiny lišit.[ 2 ]

Patogeneze

Studium těchto onemocnění poskytlo nové poznatky o molekulární patogenezi EDS, což naznačuje genetické defekty v biosyntéze jiných molekul extracelulární matrix (ECM), jako jsou proteoglykany a tenascin-X, nebo genetické defekty v sekreci a sestavování proteinů ECM. [ 3 ] U vaskulárního typu EDS byly identifikovány mutace v kolagenu typu III (EDS IV) (Kuivaniemi a kol. 1997). Strukturní mutace ovlivňující štěpení prokolagenu I N-proteinázou byly nalezeny u vzácných variant EDS (EDS VII A a B) (Byers a kol. 1997). [ 4 ]

V současné době se odhaduje, že přibližně 50 % pacientů s klinickou diagnózou klasického Ehlers-Danlosova syndromu má mutace v genech COL5A1 a COL5A2, které kódují řetězce α1 a α2 kolagenu typu V.[ 5 ]

Symptomy Ehlers-Danlosův syndrom

Charakterizována hyperelasticitou kůže, podkožními kuličkami, hyperextenzí kloubů, snadnou zranitelností tkání a hemoragickým syndromem. [ 6 ]

Kůže je křehká, což se projevuje přítomností jizev a ran po relativně menších traumatech, zejména v bodech s nadměrným tlakem (kolena, lokty) a v oblastech náchylných k traumatu (holeň, čelo, brada). Hojení ran je špatné. Jizvy se rozšiřují a připomínají „cigaretový“ (papyrový) vzhled.

Další dermatologické projevy u cEDS:

• Moluskoidní pseudotumory.
• Subkutánní sféroidy.
• Piezogenní papuly: malé, bolestivé, reverzibilní hernie podkladových tukových globulí skrz fascii do dermis, například na mediálních a laterálních stranách chodidel při stání.
• Elastóza perforans serpiginosa: vzácné kožní onemocnění neznámé etiologie charakterizované červenými nebo erytematózními keratotickými papulami, některé se táhnou směrem ven v serpiginózním nebo obloukovitém tvaru a zanechávají mírně atrofické léze.
• Akrocyanóza: Bezbolestný stav způsobený zúžením nebo stažením malých krevních cév v kůži (postihuje hlavně ruce), což způsobuje zmodrání postižených oblastí, jejich studení a pocení; může se objevit lokální otok.
• Zimnice: Zranění způsobená chladem charakterizovaná zarudlou, oteklou kůží, která je citlivá a horká na dotek a může svědit; může se na kůži vystavené chladu vyvinout za méně než dvě hodiny.

Projevy generalizované roztažnosti a křehkosti tkání jsou pozorovány v mnoha orgánech:

• Cervikální insuficience během těhotenství.
• Tříselná a pupeční kýla.
• Hiátová a pooperační kýla.
• Recidiva rektálního prolapsu v raném dětství.

Klouby

• Mohou se vyskytnout komplikace hypermobility kloubů, včetně dislokací ramene, pately, prstů, kyčle, radiální kosti a klíční kosti, které jsou obvykle spontánní nebo je postižený jedinec snadno zvládne. Někteří jedinci s cEDS mohou pociťovat chronickou bolest kloubů a končetin i přes normální rentgenový snímek skeletu.

Mezi další příznaky patří hypotonie se zpožděným motorickým vývojem, únava a svalové křeče a snadná tvorba modřin. Prolaps mitrální chlopně může být méně častý.

Formuláře

Ehlers-Danlosův syndrom zahrnuje heterogenní skupinu onemocnění charakterizovaných křehkostí měkké pojivové tkáně a rozsáhlými projevy v kůži, vazech a kloubech, cévách a vnitřních orgánech. Klinické spektrum sahá od mírné kožní a kloubní hyperlaxity až po těžké fyzické postižení a život ohrožující cévní komplikace.

Zpočátku bylo 11 forem Ehlers-Danlosova syndromu pojmenováváno římskými číslicemi pro označení typů (typ I, typ II atd.). V roce 1997 vědci navrhli jednodušší klasifikaci (Villefrancheovo názvosloví), která snížila počet typů na šest a dala jim popisné názvy na základě jejich hlavních charakteristik.[ 7 ]

Současná Villefrancheova klasifikace rozeznává šest podtypů, z nichž většina je spojena s mutacemi v jednom z genů kódujících kolagenové fibrilární proteiny nebo enzymy zapojené do posttranslační modifikace těchto proteinů.[ 8 ]

1. Typ I Klasický typ (OMIM 606408)
2. Typ II Klasický typ, Ehlersův-Danlosův syndrom s deficitem tenascinu X
3. Typ hypermobility III. typu
4. Typ VIA, Typ VIB Cévní typ (OMIM 225320)
5. Typy VIIA a VIIB typ arthrochalázie (OMIM 130060, 617821), typ VIIC dermatosparaxis (OMIM 225410), progeroidní typ
6. Typ parodontitidy VIII, varianta Ehlers-Danlos s periventrikulární heterotopií

Stanovení správného podtypu EDS má důležité důsledky pro genetické poradenství a léčbu a je podpořeno specifickými biochemickými a molekulárními studiemi.[ 9 ]

Diagnostika Ehlers-Danlosův syndrom

Rozsah vyšetření je určen přítomností hlavních klinických příznaků onemocnění. Významný význam má genealogický výzkum a molekulárně genetické diagnostické metody.

Pro diagnostiku Ehlers-Danlosova syndromu musí být splněny následující požadavky.

• Pro klinickou diagnózu musí být přítomno alespoň jedno hlavní kritérium. Pokud je to možné, přítomnost jednoho nebo více hlavních kritérií zaručuje laboratorní potvrzení Ehlers-Danlosova syndromu.
• Vedlejší kritérium je znak s nižší úrovní diagnostické specificity. Přítomnost jednoho nebo více vedlejších kritérií přispívá k diagnóze jednoho či druhého typu Ehlersova-Danlosova syndromu.
• Při absenci hlavních kritérií nejsou vedlejší kritéria dostatečná k stanovení diagnózy. Přítomnost vedlejších kritérií naznačuje stav podobný Ehlersovu-Danlosovu syndromu, jehož povaha bude objasněna, jakmile bude znám jeho molekulární základ. Vzhledem k tomu, že výskyt vedlejších kritérií je výrazně vyšší než výskyt hlavních kritérií, v plném souladu s revizí Villefranche poskytuje přítomnost pouze vedlejších kritérií důvod k diagnóze fenotypu podobného Ehlersovu syndromu.

Diagnóza klasického syndromu se u pacienta stanoví na základě minimálních klinických a diagnostických kritérií (hyperelasticita kůže a přítomnost atrofických jizev) a identifikace patogenního genu COL5A1, COL5A2 nebo COL1A1 pomocí molekulárně genetického testování.

Diagnostická kritéria pro Morfanův syndrom a Ehlers-Danlosův syndrom zahrnují hypermobilitu kloubů. Pokud odpovídající kritéria nejsou splněna, měla by být hypermobilita považována za nezávislý stav.

Léčba Ehlers-Danlosův syndrom

Interdisciplinární rehabilitační program kombinující fyzickou a kognitivně behaviorální terapii prokázal významné změny ve vnímání každodenních aktivit, významné zvýšení svalové síly a vytrvalosti a významný pokles kineziofobie. Menší změny byly pozorovány ve vnímané bolesti. Účastníci také hlásili zvýšenou účast na každodenních aktivitách.

Strava bohatá na bílkoviny obsahující kostní vývary, želé, želé pokrmy. Masážní kúry, fyzioterapie, cvičební terapie. [ 10 ] Syndromická terapie v závislosti na závažnosti orgánových změn. Léčba léky s použitím aminokyselin (karnitin, nutraminy), vitamínů (vitaminy D, C, E, B1 _, B2 _, B6 ₎, minerálních komplexů (magneB, vápenatý-D3, Nycomed, magnerot), chondroitin sulfátu perorálně a lokálně, glukosaminu, ossein-hydroapatitových komplexů (osteokea, osteogenon), trofických léků (ATP, inosin, lecitin, koenzym Q10). Výše uvedené léky se užívají v kombinovaných kúrách 2-3krát ročně po dobu 1-1,5 měsíce.

Předpověď

Ehlers-Danlosův syndrom typu IV (EDS) je závažná forma. Pacienti mají často krátkou délku života v důsledku spontánní ruptury tepny velkého kalibru (např. sleziny, aorty) nebo perforace vnitřních orgánů. Častými komplikacemi jsou arteriální aneurysmata, prolaps chlopní a spontánní pneumotorax. Prognóza u tohoto typu je špatná.

Jiné typy obecně nejsou tak nebezpečné a lidé s touto diagnózou mohou vést zdravý život. Typ VI je také poněkud nebezpečný, i když je vzácný.

Děti by měly být povzbuzovány k výběru povolání, které není spojeno s fyzickou námahou nebo prací ve stoje.