Diagnostika opožděné puberty

Zjišťuje se přítomnost stigmat dědičných a vrozených syndromů a charakteristiky puberty obou rodičů i bezprostředních příbuzných (I. a II. stupeň příbuzenství). Rodinná anamnéza by měla být shromažďována během rozhovoru s příbuznými pacientky, především s matkou. Posuzují se charakteristiky nitroděložního vývoje, průběh novorozeneckého období, tempo růstu a psychosomatický vývoj; určují se životní podmínky a nutriční charakteristiky dívky od okamžiku narození, údaje o fyzickém, psychickém a emocionálním stresu; specifikuje se věk a povaha operací, průběh a léčba prodělaných onemocnění v průběhu let života. Zvláštní pozornost je třeba věnovat informacím o přítomnosti neplodnosti a endokrinních onemocnění u příbuzných, stejně jako infekčních a somatických onemocnění u dítěte v prvním roce života, onemocnění centrálního nervového systému, traumatických poranění mozku, protože přítomnost těchto stavů a onemocnění u dívek významně zvyšuje pravděpodobnost nepříznivé prognózy pro obnovení funkce reprodukčního systému. Většina dívek s familiární opožděnou pubertou má v anamnéze pozdní menarché u matky a dalších blízkých příbuzných ženského pohlaví a opožděný a retardovaný růst pohlavního ochlupení nebo vývoj zevních genitálií u otců. U pacientů s Kallmannovým syndromem je třeba objasnit přítomnost příbuzných se sníženou čichovou funkcí nebo úplnou anosmií.

Matky dívek s dysgenezí pohlavních žláz často poukazují na vystavení škodlivým chemickým látkám a fyzikálním faktorům během těhotenství, vysokou nebo častou radiační expozici (rentgenové, ultravysokofrekvenční, laserové a ultrazvukové záření), metabolické a hormonální poruchy, intoxikaci v důsledku užívání embryotoxických léků a omamných látek, akutní infekční onemocnění, zejména virové povahy.

Až do puberty se vývoj dítěte s gonádovou dysgenezí XY neliší od vývoje jeho vrstevníků. Během adolescence, i přes včasný pohlavní růst ochlupení, nedochází k vývoji mléčných žláz a nedochází k menarché.

Fyzikální vyšetření

Zahrnuje celkové vyšetření, měření výšky a tělesné hmotnosti. Současně se zaznamenávají charakteristiky rozložení a stupně vývoje podkožní tukové tkáně, výška a tělesná hmotnost se porovnávají s regionálními věkovými standardy; zaznamenávají se známky dědičných syndromů, jizvy po operacích, včetně lebky.

Fáze puberty u dívek se posuzují s ohledem na stupeň vývoje mléčných žláz a růstu genitálního (pubického) ochlupení (Tannerova kritéria z roku 1969 s moderními dodatky).

Při vyšetření zevních genitálií se kromě linie ochlupení ohanbí hodnotí tvar a velikost klitorisu, velkých a malých stydkých pysků, strukturální znaky panenské blány a zevního otvoru močové trubice. Pozornost se věnuje barvě kůže stydkých pysků, barvě sliznice předsíně pochvy a povaze výtoku z genitálního traktu. Vyšetření stěn pochvy a děložního čípku (vaginoskopie) by se mělo provádět pomocí speciálních trubic nebo dětských zrcátek různých velikostí s osvětlením. Aby se snížila pravděpodobnost diagnostických chyb, mělo by se den před vyšetřením provést rektoabdominální vyšetření po očistném klystýru.

Laboratorní výzkum

Stanovení hladiny hormonů v krvi.

• Stanovení hladiny FSH, LH, estradiolu a dehydroepiandrosteron-sulfátu (a pokud je indikováno, testosteronu, kortizolu, 17-hydroxyprogesteronu, pregnenolonu, progesteronu, somatotropinu, prolaktinu, TSH, volného tyroxinu, protilátek proti tyreoidální peroxidáze) umožňuje objasnit hormonální poruchy, které jsou základem opožděné puberty. U konstitučního opožděného puberty a hypogonadotropního hypogonadismu je pozorován pokles koncentrace LH a FSH. U primárního poškození gonád u dívek ve věku 11-12 let je hladina gonadotropních hormonů mnohonásobně vyšší než horní hranice normy pro ženy v reprodukčním věku. U všech pacientek s opožděnou pubertou odpovídá hladina estradiolu prepubertálním hodnotám (méně než 60 pmol/l). Obsah dehydroepiandrosteron-sulfátu u dívek s hypergonadotropním hypogonadismem odpovídá věku; u hypogonadotropního hypogonadismu, včetně funkčního hypogonadismu, je jeho hladina pod věkovou normou.

• Test s agonisty (analogy) GnRH (u pacientů s kostním věkem kratším než 11 let není informativní). Studie se provádí ráno po celonočním spánku. Vzhledem k tomu, že sekrece gonadotropinů je pulzní, měly by se počáteční hodnoty LH a FSH stanovit dvakrát - 15 minut před a bezprostředně před podáním gonadotropin uvolňujícího hormonu. Bazální koncentrace se vypočítá jako aritmetický průměr dvou měření. Denní lék obsahující analog GnRH se rychle podává intravenózně jednorázově v dávce 25-50 μg/m2 ⁽ obvykle 100 μg) s odběrem žilní krve na začátku studie, 30, 45, 60 a 90 minut. Počáteční hladina gonadotropinů se porovnává se třemi nejvyššími stimulovanými hodnotami. Maximální zvýšení hladin LH se obvykle stanoví 30 minut po podání léku a FSH - 60-90 minut. Zvýšení hladiny gonadotropinů (stejně jako u LH a FSH) na hodnoty nad 5 IU/l indikuje dostatečnou rezervu a funkční kapacitu hypofýzy u pacientů s funkční nezralostí a onemocněními hypotalamu. Zvýšení hladiny FSH na 10 IU/l a více a její převaha nad hladinou LH může naznačovat blížící se menarche (v roce vyšetření). Naopak převaha stimulované hladiny LH nad obsahem FSH je častým příznakem parciálních enzymatických poruch v syntéze pohlavních steroidů u pacientů s opožděnou pubertou. Absence dynamiky nebo nevýznamné zvýšení stimulované hladiny gonadotropinů (pod pubertální hodnoty 5 IU/l) indikuje sníženou rezervní kapacitu hypofýzy u pacientů s vrozeným nebo organickým hypopituitarismem. Negativní test neumožňuje rozlišit mezi patologií hypotalamu a hypofýzy. Hyperreaktivní (30krát a více) zvýšení hladin LH v reakci na podání GnRH naznačuje nepříznivou prognózu restorativní nehormonální léčby dívek s opožděnou pubertou. Současně je hypersekrece gonadotropních hormonů v reakci na podání agonisty (analoga) GnRH (zvýšení hladin LH a FSH na 50 IU/l a více), a to i u pacientek s iniciálně prepubertálními hladinami gonadotropinů, charakteristická pro opožděnou pubertu v důsledku vrozeného nebo získaného selhání vaječníků.
• Stanovení hladiny estradiolu v žilní krvi 4 hodiny a 5-7 dní po podání analogu GnRH. Spolehlivé zvýšení estradiolu je stanoveno u dívek s funkčním opožděním puberty a vrozenými vadami receptorů GnRH.
• Stanovení hladiny LH každých 20-30 minut v noci nebo jeho celkové denní vylučování močí. Zvýšená noční sekrece LH u pacientek se sérovými gonadotropiny na prepubertální úrovni umožňuje diagnostikovat konstituční variantu PPD a absenci rozdílů mezi noční a denní hladinou LH - hypogonadotropní hypogonadismus.
• Cytogenetické testování (stanovení karyotypu) se provádí pro včasnou detekci chromozomu Y nebo jeho fragmentů u pacientů s hypergonadotropním zpožděním puberty. Molekulárně genetické testování odhaluje mutace v genu SRY přibližně u 20 % pacientů.
• Stanovení autoprotilátek proti ovariálním antigenům v případech podezření na autoimunitní povahu ovariální insuficience.

Instrumentální metody

• Echografie pánevních orgánů u dívek s funkční opožděnou pubertou umožňuje posoudit stupeň vývoje dělohy a vaječníků, včetně detekce zvětšení průměru cystických folikulů v reakci na test s agonisty GnRH. U konstituční formy opožděné puberty jsou děloha a pohlavní žlázy dobře viditelné, mají prepubertální velikosti a u většiny pacientek jsou ve vaječnících detekovány jednotlivé folikuly. U hypogonadotropního hypogonadismu jsou děloha a vaječníky silně nedostatečně vyvinuté a u hypergonadotropního hypogonadismu se místo vaječníků nebo varlat nacházejí provazce, které postrádají folikulární aparát, jejichž předozadní velikost nepřesahuje 1 cm (při absenci nádoru v pohlavní žláze).
• Ultrazvuk štítné žlázy a vnitřních orgánů (dle indikace) u pacientů s chronickými somatickými a endokrinními onemocněními.
• Ultrazvuk mléčných žláz. Obrázek odpovídá období relativního klidu, typickému pro dívky v prepubertálním období.
• Rentgen levé ruky a zápěstí k určení kostního věku a prognózy růstu. U konstitucionálního zpoždění puberty kostní věk, růst a puberta vzájemně odpovídají. U izolovaného gonadotropního nebo gonadálního zpoždění puberty kostní věk výrazně zaostává za kalendářním věkem a v době fyziologického dokončení puberty nepřesahuje 11,5–12 let.
• Magnetická rezonance mozku umožňuje objasnit stav hypotalamo-hypofyzární oblasti u hypogonadotropní formy opožděné puberty. Skenování hypofýzy a hypotalamu s malým krokem, včetně doplnění kontrastem cévní sítě, umožňuje detekovat nádory o průměru větším než 5 mm, vrozenou a získanou hypoplazii nebo aplazii hypofýzy a hypotalamu, anomálie mozkových cév, ektopii neurohypofýzy, absenci nebo závažné nedostatečné vývoj čichových bulbů u pacientů s Kallmannovým syndromem.
• Rentgen lebky je spolehlivou informativní metodou pro diagnostiku nádorů hypotalamo-hypofyzární oblasti, které deformují turecké sedlo (rozšíření vchodu, destrukce hřbetu, zvětšení velikosti, ztenčení a deformace obrysu stěn a dna).
• Denzitometrie (rentgenová absorpciometrie) je indikována u všech dívek s opožděnou pubertou za účelem včasné diagnostiky deficitu kostní minerální hustoty.
• Oftalmoskopie má diagnostickou hodnotu pro diagnózu specifické retinitis pigmentosa u pacientů se syndromem Laurence-Moon-Bardet-Biedl, poruch barevného vidění a retinálního kolobomu u pacientů s Kallmannovým syndromem, retinopatie u pacientů s opožděnou pubertou v důsledku diabetes mellitus, chronického selhání jater a ledvin a stanovení zorných polí - pro posouzení stupně poškození optického chiasmatu mozkovými nádory.
• Vyšetření sluchu při podezření na izolovaný deficit gonadotropinů nebo Turnerův syndrom s minimálními klinickými projevy.
• Čichové testování pro podezření na Kallmannův syndrom u pacientů s hypogonadotropním hypogonadismem.

Diferenciální diagnostika

Ústavní forma ZPS

Rodiče dívek s opožděnou pubertou mají podobnou rychlost puberty a růstu (dvakrát častěji než matka). Pacientky mají zpoždění v růstu a tělesné hmotnosti od 3. do 6. měsíce života, což vede k mírnému zpoždění fyzického vývoje ve věku 2-3 let. V době vyšetření výška dívek zpravidla odpovídá 3.-25. percentilu zdravých vrstevnic. Snížení poměru horní a dolní části těla je možné v důsledku delšího růstu dolních končetin s pomalou osifikací epifýz tubulárních kostí. Rychlost lineárního růstu u této formy opožděné puberty je nejméně 3,7 cm/g. Pubertální růstový spurt je méně výrazný a vyskytuje se ve věku 14 až 18 let. Tělesná hmotnost pacientek odpovídá věkovým standardům, ale postava zůstává infantilní kvůli slabé akumulaci podkožního tuku na bocích a hýždích. Biologický věk zaostává za chronologickým věkem o 1,6-4 roky. Neexistují žádné somatické anomálie, vývoj všech orgánů a systémů zaostává o stejný počet let (retardace). Charakteristickým rysem konstituční formy opožděné puberty je soulad fyzického (výška) a pohlavního (mléčné žlázy a ochlupení) zrání s úrovní biologické zralosti (kostní věk) a stejné zpoždění těchto parametrů od kalendářního věku. Při gynekologickém vyšetření se zjišťuje nedostatečný vývoj velkých a malých stydkých pysků, tenká sliznice vulvy, pochvy a děložního čípku a nedostatečný vývoj dělohy.

Hypogonadotropní hypogonadismus

• V klinickém obrazu se známky významného zpoždění puberty kombinují s příznaky chromozomálních onemocnění, neurologickými příznaky (v případě rozsáhlých, posttraumatických a postzánětlivých onemocnění centrálního nervového systému), charakteristickými změnami duševního stavu (anorexie nervosa a bulimie), specifickými příznaky endokrinních a těžkých chronických somatických onemocnění.
• Dívky s Kallmannovým syndromem mají fyzický vývoj, který se neliší od regionálních věkových norem. Je výrazná opožděná puberta. Nejčastějším příznakem syndromu je anosmie nebo hyposmie. Možné jsou ztráta sluchu, mozková ataxie, nystagmus, epilepsie a vývojové vady (rozštěp rtu nebo tvrdého patra, nepárový maxilární řezák, aplazie nebo hypoplazie bulbu a ledviny zrakového nervu, zkrácení metakarpálních kostí).
• Pacienti s Prader-Williho syndromem vykazují příznaky jako neonatální svalová hypotonie, záchvaty letargie, hyperfagie, nanismus, zmenšená velikost paží a nohou a zkrácené prsty, bulimie a morbidní obezita, středně těžká mentální retardace, výrazná tvrdohlavost a únavnost od raného dětství. Dívky mají charakteristické rysy obličeje (mandlové oči, blízko sebe posazené oči, úzký obličej, trojúhelníková ústa).
• U syndromu Lawrence-Moon-Bardet-Biedl je nejvýznamnějším příznakem, kromě nanismu a časné obezity, retinitis pigmentosa a retinální colobom. Mezi další příznaky onemocnění patří spastická paraplegie novorozenců, polydaktylie, cystická dysplazie ledvin, mentální retardace a diabetes mellitus.
• Dívky s Russellovým syndromem mají výrazné zpoždění ve fyzickém vývoji (nanismus) a absenci puberty, asymetrii ve vývoji kostry, včetně obličejových kostí lebky, charakteristický trojúhelníkový obličej v důsledku nedostatečného vývoje dolní čelisti (hypognatie) a kávově zbarvené pigmentové skvrny na kůži těla.
• Hand-Schüller-Christianův syndrom, způsobený mnohočetnou ektopií a proliferací histiocytů v mozku, včetně hypotalamu, stopky a zadního laloku hypofýzy, na kůži, ve vnitřních orgánech a kostech, se projevuje jako zpomalení růstu a opožděná puberta, diabetes insipidus a příznaky poškození odpovídajících orgánů a tkání. Při infiltraci očnice se pozoruje exoftalmus, u čelistních kostí - ztráta zubů, u spánkových a mammilárních kostí - chronický zánět středního ucha a ztráta sluchu, u kostí a žeber končetin - eozinofilní granulomy a zlomeniny, ve vnitřních orgánech se zaznamenávají příznaky mnohočetného růstu nádoru.
• U dívek, které nemají žádné jiné příčiny opožděné puberty, ale jejichž vyšetření odhalilo výrazné projevy deficitu estrogenních účinků, lze předpokládat přítomnost vrozené mutace genu receptoru GnRH. Normální nebo mírně snížené hladiny LH a FSH (obvykle pod 5 IU/l) s obsahem ostatních hypofyzárních hormonů v normálních mezích a absencí vývojových anomálií.
• Na rozdíl od konstitučního zpoždění puberty příznaky hypogonadotropního hypogonadismu s věkem nezmizí.

Hypergonadotropní hypogonadismus

• U Turnerova syndromu a jeho variant jsou pacienti s tzv. typickou formou gonádové dysgeneze, kteří mají strukturální abnormality jednoho chromozomu X (monosomie X), zejména jeho krátkého raménka, nejvíce zatíženi patologickými příznaky. Při narození mají tyto děti nízkou tělesnou hmotnost a lymfedém paží a nohou (Bonnevie-Ullrichův syndrom). Tempo růstu do 3 let je relativně stabilní a mírně se liší od normy, ale kostní věk u pacientů ve věku 3 let zaostává o 1 rok. Následně zpomalení tempa růstu progreduje a kostní věk dále zaostává. Pubertální růstový spurt se posouvá na 15-16 let a nepřesahuje 3 cm. Typické vnější projevy Turnerova syndromu: neúměrně velká štítná žláza hrudníku se široce rozmístěnými bradavkami nedostatečně vyvinutých mléčných žláz; valgózní odchylka loktů a kolenních kloubů; mnohočetná mateřská znaménka nebo vitiligo; hypoplazie terminálních falang čtvrtého a pátého prstu a nehtů; krátký „sfingový krk“ s pterygoidními kožními záhyby sahajícími od uší k ramennímu výběžku („vlaštovčí“ krk); deformace boltců a nízká vlasová linie na krku. Rysy obličeje jsou změněny v důsledku strabismu, mongoloidního tvaru očí (epikantus), poklesnutí horního víčka (ptóza), deformace zubů, nedostatečného vývoje dolní čelisti (mikro- a retrognacie) a gotického patra. Pacienti s Turnerovým syndromem mají často otitidu a ztrátu sluchu, barvoslepost, vrozené srdeční vady, vady aorty (koarktace a stenóza ústí) a močových orgánů (podkovovitá ledvina, retrokavální umístění močovodů, jejich duplikace, jednostranná renální aplazie). Pozorována je také hypotyreóza, autoimunitní tyreoiditida a diabetes mellitus. U latentních forem není většina stigmat patrná. Pečlivé vyšetření i pacientů normální výšky však odhalí nepravidelný tvar boltců, gotické nebo vysoké patro, nízký růst ochlupení na krku a hypoplazii terminálních falang čtvrtého a pátého prstu na rukou a nohou. Struktura vnějších i vnitřních genitálií je ženská, ale velké a malé stydké pysky, pochva a děloha jsou silně nedostatečně vyvinuté. Na okraji vstupu do malé pánve se nacházejí nedostatečně vyvinuté pohlavní žlázy ve formě echonegativních pramenů. Asi 25 % dívek s Turnerovým syndromem má spontánní pubertu a menarché, což je způsobeno zachováním dostatečného počtu oocytů v době narození. V pubertálním období jsou menstruující pacientky charakterizovány děložním krvácením.
• „Čistá“ forma gonádové dysgeneze se projevuje výrazným sexuálním infantilismem při absenci vývojových anomálií svalové, kosterní a dalších systémů. Pacientky mají obvykle normální růst a ženský fenotyp jako u karyotypu 46.XX. Kostní věk pacientek s „čistou“ formou gonádové dysgeneze zaostává za kalendářním věkem, ale toto zpoždění je méně výrazné než u Turnerova syndromu.
• 46. Dysgeneze XY gonád by měla být odlišena od centrální formy opožděné puberty, čisté formy dysgeneze gonád se ženskou sadou pohlavních chromozomů a dalších forem změny pohlaví XY. Pacientky s dysgenezí XY se od centrálních forem opožděné puberty liší vysokým obsahem gonadotropních hormonů v krvi, menšími velikostmi gonád (podle echografických vyšetřovacích dat) a absencí folikulárního aparátu v nich, velkým zpožděním biologického věku od kalendářního věku (o 3 roky nebo více) a absencí patologie CNS. Pacientky s dysgenezí XY se od „čisté“ formy dysgeneze gonád, která není doprovázena změnou pohlaví, liší negativním pohlavním chromatinem a přítomností chromozomu Y v karyotypu. U těchto pacientek může dojít k virilizaci zevních genitálií. Pacienti s dysgenezí XY se liší od pacientů s falešným mužským hermafroditismem, u kterých je mužské jak gonádové, tak hormonální pohlaví, přítomností derivátů Müllerových vývodů, umístěním dysgenetických pohlavních žláz v břišní dutině a hypergonadotropinémií na pozadí nízkých hladin estradiolu a testosteronu.

Indikace pro konzultaci s dalšími specialisty

Konzultace s genetikem pro hypergonadotropní formu opožděné puberty za účelem genealogického a cytogenetického vyšetření.

U pacientů s opožděnou pubertou je nutná konzultace s endokrinologem k objasnění diagnózy, charakteristik průběhu a terapie diabetes mellitus, syndromu hyperkorticismu, patologie štítné žlázy, obezity, jakož i k objasnění příčin nízkého vzrůstu a rozhodnutí o možnosti terapie rekombinantním růstovým hormonem.

U pacientů s hypogonadotropním hypogonadismem je indikována konzultace s neurochirurgem k rozhodnutí o chirurgické léčbě, pokud jsou v mozku detekovány prostorově zabírající léze.

Konzultace se specializovanými pediatry s ohledem na systémová onemocnění, která způsobila opožděnou pubertu.

Konzultace s psychoterapeutem pro léčbu nervové a psychogenní anorexie a bulimie.

Konzultace s psychologem pro zlepšení psychosociální adaptace dívek s opožděnou pubertou.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]