Co způsobuje cystickou fibrózu?

Příčinou cystické fibrózy je mutace genu pro regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR), který se nachází uprostřed dlouhého ramene chromozomu 7. V důsledku genové mutace se sekret produkovaný exokrinními žlázami stává nadměrně viskózním, což způsobuje patogenezi onemocnění. Bylo objeveno více než 1 000 různých mutačních variant, které vedou k rozvoji onemocnění s různým stupněm závažnosti symptomů.

Mutace genu v homozygotním stavu vedou k narušení syntézy proteinu, který tvoří chloridový kanál v membránách epiteliálních buněk a zajišťuje pasivní transport chloridových iontů. V důsledku této patologie exokrinní žlázy vylučují viskózní sekret s vysokou koncentrací elektrolytů a proteinů.

Nejzávažnější jsou léze bronchopulmonálního systému a slinivky břišní. Postižení dýchacích cest je typické pro cystickou fibrózu, ale časné plicní změny se obvykle objevují po 5-7 týdnech života dítěte ve formě hypertrofie bronchiálních sliznic a hyperplazie pohárkových buněk. Mechanismus samočištění průdušek je narušen, což přispívá k proliferaci patogenní mikroflóry a vzniku zánětu - bronchiolitidy a bronchitidy. Následně se rozvíjí edém sliznice, sekundární bronchospasmus a zmenšení lumen průdušek, zvýšená produkce viskózního bronchiálního sekretu, progresivní zhoršování mukociliární clearance - vzniká začarovaný kruh bronchiální obstrukce.

V patogenezi gastrointestinálních poruch hrají hlavní roli sekreční poruchy, které jsou založeny na snížení vodno-elektrolytické složky a zahušťování pankreatické šťávy, obtížích s odtokem a stagnaci, což vede k rozšíření vylučovacích kanálků, atrofii žlázové tkáně a rozvoji fibrózy. Vývoj těchto změn ve slinivce břišní probíhá postupně a do 2-3 let dosahuje stadia úplného zjizvení. Dochází k porušení vylučování pankreatických enzymů (lipázy, trypsinu a amylázy) do střevní dutiny.

Nejčasnějším a nejzávažnějším střevním příznakem je mekoniový ileus (obstrukční obstrukce terminálního ilea v důsledku hromadění viskózního mekonia), který se rozvíjí v důsledku pankreatické insuficience a dysfunkce žláz tenkého střeva. Podle literatury se mekoniový ileus vyskytuje u 5–15 % pacientů (v průměru u 6,5 %) a je považován za příznak těžké formy cystické fibrózy.

Změny v hepatobiliárním systému, obvykle dlouhodobě asymptomatické, jsou pozorovány téměř u všech pacientů v různém věku.

Co se děje při cystické fibróze?

Bronchiální systém

Pohárkové buňky a žlázy sliznice dýchacích cest produkují velké množství sekretu. U cystické fibrózy se produkovaný sekret vyznačuje zvýšenou viskozitou, která způsobuje jeho hromadění v lumen průdušek a bronchiole a jejich úplnou nebo částečnou obstrukci. U cystické fibrózy se již v dětství, často v prvním roce života, v plicích vytvářejí podmínky pro reprodukci patogenních a oportunních bakterií. Mechanismy antimikrobiální ochrany, včetně aktivní mukociliární clearance, normálně schopné odolávat vnějším patogenním agens, potlačovat a předcházet rozvoji infekce, jsou u cystické fibrózy neúčinné. Lokální obranné mechanismy jsou obzvláště prudce oslabeny na pozadí respiračních virových infekcí, které „otevírají brány“ pro průnik patogenních mikroorganismů – Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Akumulace viskózního hlenu je živným médiem pro mikroorganismy a v důsledku jejich množení se rozvíjí hnisavý zánět. V podmínkách zhoršené mukociliární clearance se obstrukce zvyšuje, což vede ke zhoršení stavu, většímu poškození tkání a vzniku začarovaného kruhu – „obstrukce-infekce-zánět“.

Nejčastěji je prvním bakteriálním agens postihujícím dolní cesty dýchací S. aureus (nejčastěji je izolován ze sputa dětí s cystickou fibrózou během prvních let života). Později se v patogenní mikroflóře objevuje P. aeruginosa. Pokud jsou ve sputu dětí mladších 6 měsíců detekovány P. aeruginosa a S. aureus a další patogenní bakterie, můžeme s jistotou hovořit o chronické kolonizaci dolních cest dýchacích dítěte těmito mikroorganismy. Progrese chronického infekčního procesu způsobeného P. aeruginosa je obvykle doprovázena zhoršením příznaků poškození dolních cest dýchacích a postupným zhoršováním plicních funkcí. Některé patogeny jsou schopny transformovat se do mukoidních (mukózních) forem, které jsou rezistentní vůči faktorům imunitní obrany a antimikrobiálním lékům. S rozvojem chronického infekčního procesu dolních cest dýchacích je P. aeruginosa téměř nemožné zcela eliminovat.

Na pozadí respirační virové infekce jsou pacienti s cystickou fibrózou často infikováni H. influenzae, což vede k závažným respiračním poruchám. Úloha Burkholderia cepacia v postižení dolních cest dýchacích pacientů s cystickou fibrózou se zvýšila. U přibližně 1/3 pacientů se na pozadí infekce Burkholderia cepacia vyskytují časté exacerbace infekčního a zánětlivého procesu v bronchopulmonálním systému. Objevuje se tzv. seraaa syndrom, charakterizovaný rozvojem fulminantní pneumonie a sepse (což naznačuje špatnou prognózu). U ostatních pacientů Burkholderia cepacia významně neovlivňuje průběh onemocnění. Přítomnost B. cepacia ve sputu naznačuje vysoké riziko vzniku superinfekce P. aeruginosa, S. aureus a H. influenzae.

Občas se ve sputu pacientů s cystickou fibrózou nacházejí i další zástupci patogenní mikroflóry - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., jejichž role v patogenezi cystické fibrózy nebyla definitivně stanovena.

Plísňová infekce plic se u cystické fibrózy také poměrně často rozvíjí. Aspergillus fumigatus způsobuje nejzávažnější a klinicky zjevnou formu plicní mykózy u cystické fibrózy - alergickou bronchopulmonální aspergilózu, jejíž incidence se pohybuje od 0,6 do 11 %. Pokud není včas diagnostikována a nedochází k adekvátní léčbě, je plísňová infekce komplikována tvorbou proximálních bronchiektázií, které způsobují rychlý nárůst závažnosti poruch ventilace.

Podle S. Verhaeghe et al. (2007) je koncentrace prozánětlivých cytokinů v plicní tkáni plodů s cystickou fibrózou zvýšená, což naznačuje časný nástup zánětlivých procesů předcházejících rozvoji infekce. Imunologické poruchy jsou zhoršovány dlouhodobou kolonizací dolních cest dýchacích bakterií P. aeruginosa. V procesu svého rozmnožování tyto mikroorganismy produkují faktory virulence:

• poškození epitelu dolních cest dýchacích;
• stimulace produkce zánětlivých mediátorů;
• zvýšení propustnosti kapilár;
• stimulace infiltrace leukocytů plicní tkáně.

Pankreas

Pankreatické vývody se mohou ucpat sraženinami sekretu, k čemuž často dochází ještě před narozením dítěte. V důsledku toho se pankreatické enzymy produkované acinárními buňkami nedostanou do dvanáctníku a časem se v ucpaných vývodech hromadí a aktivují, což způsobuje autolýzu pankreatické tkáně. Často již v prvním měsíci života vypadá pankreas jako shluk cyst a vláknité tkáně (odtud další název onemocnění - cystická fibróza). V důsledku destrukce exokrinní části pankreatu jsou narušeny procesy trávení a vstřebávání (především tuků a bílkovin) a vzniká nedostatek vitamínů rozpustných v tucích (A, D, E a K), což při absenci adekvátní léčby vede ke zpoždění fyzického vývoje dítěte. U některých mutací genu regulátoru transmembránové vodivosti cystické fibrózy se změny ve pankreatu tvoří pomalu a jeho funkce se zachovává po mnoho let.

Gastrointestinální trakt

Mekoniový ileus je ucpání distálního tenkého střeva hustým a viskózním mekoniem. Jedná se o komplikaci cystické fibrózy, která se u novorozenců rozvíjí v důsledku zhoršeného transportu sodíku, chloru a vody v tenkém střevě a často vede k jeho atrézii. Střevní stěna, nadměrně nafouknutá obsahem, může prasknout a způsobit rozvoj mekoniové peritonitidy (často k tomu dochází ještě před narozením dítěte).

Vysoce viskózní sekret střevních žláz může spolu s výkaly ucpat střevní lumen u dětí i dospělých. Nejčastěji se akutní, subakutní nebo chronická obstrukce vedoucí k rozvoji střevní neprůchodnosti vyskytuje v distálních částech tenkého střeva a proximálních částech tlustého střeva. Invaginace tenkého střeva často vede k rozvoji střevní neprůchodnosti u dětí s cystickou fibrózou.

Gastroezofageální reflux u pacientů s cystickou fibrózou je často způsoben opožděnou evakuací žaludečního obsahu, zvýšenou produkcí kyseliny chlorovodíkové a zhoršenou peristaltikou žaludku. Rozvoj gastroezofageálního refluxu je také usnadněn užíváním některých léků, které snižují tonus dolního jícnového svěrače (theofylin, salbutamol), nebo určitými druhy fyzioterapie. Opakovaný nebo neustálý reflux žaludečního obsahu do jícnu způsobuje rozvoj ezofagitidy různé závažnosti, někdy - Barrettova jícnu. V případě vysokého gastroezofageálního refluxu je možná aspirace žaludečního obsahu a rozvoj aspirační pneumonie.

Kůže

U cystické fibrózy překračuje obsah chloridu sodného v sekretech potních žláz normální hladinu přibližně 5krát. Takové změny ve funkci potních žláz lze zjistit již při narození a přetrvávají po celý život pacienta. V horkém podnebí vede nadměrná ztráta chloridu sodného potem k elektrolytové nerovnováze a metabolické alkalóze, což predisponuje k úpalu.

Reprodukční systém

U mužů s cystickou fibrózou se primární azoospermie vyvíjí v důsledku vrozené absence, atrofie nebo obstrukce spermatické šňůry. Podobné anomálie ve struktuře a funkci pohlavních žláz se vyskytují i u některých mužů, kteří jsou heterozygotními nositeli mutace genu pro regulaci transmembránové vodivosti cystické fibrózy.

Snížená plodnost u žen je způsobena zvýšenou viskozitou cervikálního hlenu, což ztěžuje migraci spermií z pochvy.