Chronická hepatitida B: patogeneze

Samotný virus hepatitidy B není cytopatogenní ve vztahu k hepatocytům. Vývoj onemocnění závisí na změnách probíhajících ve fázi replikace viru, povaze a závažnosti imunitní odpovědi, závažnosti autoimunitních mechanismů, aktivaci pojivové tkáně v játrech a procesech aktivace lipidové peroxidace.

1. Změny v hepatocytech probíhající během fáze replikace viru

Poté, co se virus hepatitidy B dostane do krevního oběhu, proniká pomocí proteinů pre-Sl a S2 do hepatocytů, kde dochází k fázi virové replikace, tj. v hepatocytech se produkuje velké množství nových virových částic.

Během fáze virové replikace dochází ke změnám v hepatocytech a v některých případech se objevují „mutantní hepatocyty“, tj. na povrchu hepatocytů se objevují jak virové, tak i virem indukované neoantigeny.

V reakci na to se vyvíjí imunitní odpověď těla s poškozením hepatocytů, což určuje formu chronické hepatitidy.

2. Povaha a závažnost imunitní odpovědi těla

U chronické hepatitidy virové etiologie se vyvíjejí imunitní reakce, jejichž stupeň exprese do značné míry závisí na genetických charakteristikách imunitní odpovědi a také na charakteristikách systému HLA; zejména přítomnost HLA B8 _predisponuje k výraznější imunitní odpovědi.

V hepatologii je otázka hlavního virového antigenu exprimovaného na membráně hepatocytů a sloužícího jako cíl pro cytotoxické efektorové T lymfocyty dlouhodobě diskutována. Kandidátem na tuto roli může být jakýkoli antigen viru hepatitidy B. Dlouho byl za takový antigen považován HBsAg.

V současné době je hlavním cílem imunitní agrese u chronické virové hepatitidy HBcAg, na který je zaměřena cytotoxicita T-lymfocytů a protilátkově závislá buněčná cytotoxicita. Spolu s tím hraje obrovskou roli druhý antigen HBeAg, který je ve skutečnosti subkomponentou HBcAg.

Hlavním typem imunopatologické reakce vyvíjející se ve vztahu k hepatocytům je hypersenzitivita opožděného typu (DTH) na HBeAg, HBcAg.

Vývoj jedné či druhé varianty chronické hepatitidy závisí na závažnosti DTH, stejně jako na poměru subpopulací T-lymfocytů účastnících se této reakce.

Chronická perzistující hepatitida (CHH) je charakterizována slabou imunitní odpovědí organismu na antigeny viru hepatitidy B. U CHH dochází k určitému snížení funkce T-helperů, zachování funkce T-supresorů, nízké senzibilizaci imunocytů na virové antigeny a jaterní lipoproteiny, hypofunkci T-killerů a normální funkci přirozených zabíječů (NK). V tomto případě jsou vytvořeny podmínky pro perzistenci viru hepatitidy B (nedostatečná tvorba antivirových protilátek), nejsou přítomny výrazné autoimunitní procesy (nízká a přechodná senzibilizace na specifické jaterní lipoproteiny, zachovaná funkce T-supresorů), není přítomen výrazný syndrom cytolýzy (funkce T-killerů a NK není zvýšena).

U chronické aktivní hepatitidy B (CAH) dochází ke snížení funkce T-supresorů, vysoké senzibilizaci T-lymfocytů na virové antigeny a jaterně specifické lipoproteiny, zvýšené produkci protilátek proti nim a zvýšení funkce T-killerů a NK. Tyto okolnosti vytvářejí podmínky pro rozvoj aktivního imunitně-zánětlivého procesu v játrech, výrazného syndromu cytolýzy. U CAH s vysokou aktivitou je imunitní odpověď napjatá, RHT je velmi výrazná a rozvíjí se významná nekróza jaterní tkáně.

V tomto případě je pozorována výrazná buněčná reakce makrofágů, zaměřená na zvýšenou resorpci nekrotických hepatocytů. K úplné eliminaci viru však nedochází.

U CAH s vysokou aktivitou se také rozvíjejí rozsáhlé imunitní komplexní reakce: vaskulitida (venulitida, kapilaritida, arteriolitida, arteritida). Tyto vaskulitidy se rozvíjejí v různých orgánech a tkáních v důsledku extrahepatální replikace viru hepatitidy B a poškození cév imunitními komplexy. Odrazem těchto reakcí je rozvoj artritidy, polymyozitidy, Sjögrenova syndromu, myokarditidy a fibrotizující alveolitidy u CAH.

U CAH-B tedy patologická imunitní odpověď způsobuje poškození hepatocytů (výrazný syndrom cytolýzy), vede k mutaci HBV (tj. ke vzniku mutantního viru, který nelze eliminovat, a proto podporuje destrukci hepatocytů) a k rozvoji patologie imunokomplexů, která způsobuje extrahepatální projevy CAH-B.

3. Exprese autoimunitních mechanismů

Autoimunitní reakce mají největší patologický význam u chronické autoimunitní hepatitidy, ale hrají také hlavní roli u chronické virové hepatitidy B.

Spouštěčem rozvoje autoimunitních mechanismů je deficit T-supresorové funkce, který může být vrozený (častější) nebo získaný. Deficit T-supresorové aktivity je obzvláště častý u HIABg.

U CAH-B je nejdůležitější rozvoj autoimunitních reakcí na jaterně specifický lipoprotein (LSP) a antigeny jaterní membrány. Jaterně specifický lipoprotein poprvé izolovali Meyer a Buschenfeld v roce 1971.

LSP je heterogenní materiál z membrán hepatocytů obsahující 7–8 antigenních determinant, z nichž některé jsou specifické pro játra, jiné jsou nespecifické. Za normálních okolností není LSP přístupný lymfocytům, ale stává se přístupným během cytolýzy. Protilátky proti LSP způsobují autoimunitní reakci s rozvojem protilátkově dependentní buněčné cytolýzy hepatocytů.

U chronických virových onemocnění jater se frekvence senzibilizace na LSP pohybuje v rozmezí 48–97 %.

Jiné protilátky (antinukleární, hladkého svalstva, mitochondrie) jsou u CAH-B méně časté; hrají hlavní roli u CAH autoimunitní povahy.

U CAH-B tedy T-lymfocyty senzibilizované na virové antigeny vnímají hepatocyty modifikované virem se specifickými antigenními determinantami LSP jako cizí. Spolu s imunitní cytolýzou hepatocytů T-buňkami se rozvíjí autosenzibilizace na LSP, která udržuje zánětlivý proces v játrech.

4. Aktivace pojivové tkáně v játrech

Při chronické hepatitidě dochází k aktivaci pojivové tkáně v játrech. Důvod aktivace není jasný, ale předpokládá se, že je způsobena odumíráním hepatocytů, jaterního parenchymu.

Aktivovaná pojivová tkáň má škodlivý účinek na intaktní hepatocyty, což přispívá k rozvoji postupné nekrózy a autoprogrese aktivní hepatitidy.

5. Aktivace procesů lipidové peroxidace

Lipidová peroxidace (LPO) je významně aktivována u chronické hepatitidy B, zejména u chronické autoimunitní hepatitidy.

V důsledku aktivace LPO se tvoří volné radikály a peroxidy, které stimulují procesy tvorby fibrózy v játrech a podporují cytolýzu hepatocytů.

Patogeneze extrahepatálních projevů chronické hepatitidy B je následující:

• replikace viru hepatitidy B nejen v hepatocytech, ale také v periferních mononukleárních buňkách, buňkách slinivky břišní, endotelu, leukocytech a dalších tkáních;
• mikrotrombóza různých lokalizací, vyvíjející se v důsledku cirkulace imunitních komplexů;
• Imunitní komplex HBsAg-anti-HBs má prvořadý význam, protože je největší. Imunitní komplex HBeAg-anti-HBe a další jsou menší, a proto mají méně škodlivý účinek;
• přímý inhibiční účinek HBV na funkci některých orgánů a systémů.

Mechanismy chronizace

Progrese závisí na probíhající replikaci viru v játrech a na stavu pacienta (zejména imunitního systému). Virus nemá žádný přímý cytopatický účinek a lýza infikovaných hepatocytů je určena imunitní odpovědí hostitele. Perzistence viru může být způsobena specifickým defektem T-buněk, který brání rozpoznání antigenů HBV.

Pacienti s prokázanou chronickou hepatitidou mají nedostatečnou buněčnou imunitní odpověď na virus. Pokud je odpověď příliš slabá, dochází k malému nebo žádnému poškození jater a virus se i přes normální funkci jater dále replikuje. Tito pacienti bývají zdravými nosiči. V játrech mají významné množství HBsAg bez hepatocelulární nekrózy. U pacientů s výraznější buněčnou imunitní odpovědí se vyvine hepatocelulární nekróza, ale odpověď není dostatečná k eliminaci viru, což vede k chronické hepatitidě.

Porucha humorální a buněčné imunity tak určuje výsledek hepatitidy B. Pokud je v pozadí probíhající virové replikace porucha, vyvine se chronické nosičství s chronickou hepatitidou nebo bez ní. To je zvláště důležité pro pacienty s leukémií, selháním ledvin nebo příjemce transplantovaných orgánů, stejně jako pro pacienty podstupující imunosupresivní terapii, homosexuály s AIDS a novorozence.

Neschopnost lýzy hepatocytů infikovaných virem se vysvětluje různými mechanismy. Může to být způsobeno zvýšenou funkcí supresorových (regulačních) T-lymfocytů, defektem cytotoxických (zabíječských) lymfocytů nebo přítomností blokujících protilátek na buněčné membráně. U novorozenců může být infekce způsobena mateřským nitroděložním anti-HBc, získaným in utero, které blokuje expresi virového jaderného antigenu na membráně hepatocytů.

Někteří pacienti, u kterých se v dospělosti rozvine chronická hepatitida B, mají sníženou schopnost produkovat interferony (IFN), což narušuje expresi antigenů HLA třídy I na membráně hepatocytů.

Nedostatek IFN-α však nebyl prokázán. Virové antigeny na membráně hepatocytů mohou být HBc, HBe nebo HBs.

Zapojení cytokinů je možné. IFN-α, interleukin-1 (IL-1) a tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α) se produkují lokálně v játrech během aktivní HBV infekce. Může se však jednat pouze o nespecifický projev zánětu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]