Chimérismus u lidí

Současná přítomnost buněk různých genotypů v těle je chimerismus. U lidí má několik typů a příčin výskytu, pojďme se na to podívat podrobněji.

V řecké mytologii je chiméra netvor s tělem kozy, hlavou a krkem lva a hadím ocasem. Dosud je známo asi 100 případů lidského chimerismu. Nesouvisí s mytologií a je založen na specifické mutaci genů během početí a vývoje embrya. Patologický stav má několik typů a forem, které se liší příčinami vzniku.

Biologické chiméry mohou vznikat při křížení dvou různých ras. Velmi často se to projevuje jako rozložení odlišné pigmentace na těle. Pokud dojde k úplné fúzi, naznačuje to krevní patologii, kdy má dítě dva řetězce DNA. Nebo dvojčata, která vyrostla ve stejném děloze, mají toleranci vůči krevní skupině toho druhého. Podobná vada se vyskytuje při transplantaci orgánů a dokonce i při krevní transfuzi.

[ 1 ], [ 2 ]

Příčiny chimérismu u lidí

Z genetického hlediska dochází k mutacím v důsledku přítomnosti dvou nebo více buněčných řetězců u člověka, vyvíjejících se z různých zygot. Příčiny chimerismu jsou různé, nejčastěji se jedná o míšení krve. Tato patologie vyvolává vznik karyotypu 46,XX/46,XY. Vada může být spojena se smícháním buněk živého a zemřelého dvojčete v matčině děloze nebo se sloučením dvou zygot do jednoho embrya.

Hlavní příčiny chimerismu u lidí:

• Tetragametické - dvě vajíčka splynou v jedno, ale každé z nich je oplodněno jinými spermiemi. K tomu dochází, když v raných fázích vývoje jedno z embryí absorbuje druhé. Díky tomu mají orgány a buňky jednoho organismu odlišnou sadu chromozomů.
• Mikrochimerismus – fetální buňky pronikají do krevního oběhu matky a zakořeňují se v jejích tkáních. Jsou známy případy, kdy imunitní buňky embrya vyléčily těhotnou ženu z vážných onemocnění a zvýšily její odolnost vůči onkologickým patologiím. Tento proces funguje i obráceně, tj. mateřské buňky se integrují do embrya přes placentární bariéru. Hlavním nebezpečím této poruchy je, že dítě může onemocnět matkou ještě v děloze.
• Dvojčata jsou splynutím krevních cév. Heterozygotní embrya dvojčat si navzájem předávají části svých buněk. Výsledkem je, že dítě má dva řetězce DNA.
• Po transplantaci – vzniká v důsledku krevní transfuze nebo transplantace orgánů. Vlastní buňky těla koexistují současně s buňkami dárce. V některých případech jsou buňky dárce zcela integrovány do transplantovaného organismu.
• Transplantace kostní dřeně – samotný zákrok je zaměřen na genetickou transformaci těla pacienta. Pomocí záření a léků je pacientova kostní dřeň usmrtena. Na její místo jsou zavedeny dárcovské buňky. Pokud je na základě výsledků testů zjištěn chimerismus dárce, transplantát se uchytil.

[ 3 ]

Patogeneze

Mechanismus vývoje chimerismu závisí na faktorech, které jej vyvolaly. Patogeneze se dělí na následující typy:

1. Transplantační (iatrogenní) chiméry
2. Primární chimerismus

• Embryonální
• Nejistý

3. Sekundární mutace

• Feto-fetální chiméry („plod - plod“)
• Mutace matka-plod
• Chiméry typu „plod - matka“

Vědcům se podařilo diagnostikovat tetragametickou poruchu, tj. splynutí dvou vajíček oplodněných různými spermiemi. Mechanismus vzniku tohoto stavu naznačuje přítomnost dvou řetězců DNA v jednom (přežívajícím) embryu. Patogeneze mikrochimerismu naznačuje pronikání buněk dítěte do krvetvorného systému matky nebo buněk matky do těla plodu.

Další variantou vývoje vady je splynutí krevních cév heterozygotních dvojčat, která si navzájem předávají svá genetická data. K posttransplantaci dochází při transplantaci kostní dřeně, krvetvorných orgánů a při krevní transfuzi. Jsou také známy případy laboratorních mutací (experimenty byly prováděny na zvířatech a rostlinách) podle chimerizačního mechanismu vyvinutého vědci.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomy chimérismu u lidí

Aby se zjistilo, zda je člověk chiméra, je nutné provést komplexní genetické vyšetření. Ve většině případů neexistují žádné zjevné příznaky patologického stavu. Samozřejmě pokud mutace nemá žádné vnější znaky.

Chimerismus se vyskytuje během nitroděložního vývoje. Vzniká sloučením dvou oplodněných vajíček, z nichž jedno absorbuje druhé, dále smícháním genetické informace embrya a matky nebo jako komplikace transfuzních postupů.

Vnější příznaky chimerismu u lidí se objevují při křížení různých ras. Vypadá to jako odlišná barva očí u dítěte nebo mozaikové zbarvení kůže. Ve většině případů jsou však příznaky zjištěny komplexním krevním testem, který naznačuje přítomnost dvou linií DNA.

Texaské dítě

Jedním z nejsenzačnějších případů chimerismu známých medicíně je příběh o mezirasové mutaci. Texaské dítě – tak se tento incident nazýval. Pravá polovina dítěte byla mulatka a levá polovina byl černošský chlapec. Toto je příklad skutečného hermafroditismu s geneticky vyvinutými primárními a sekundárními pohlavními znaky obou pohlaví v jednom těle. Chiméra podstoupila operaci, která jí dala mužské pohlaví a zbavila se ženských vnějších znaků. Geneticky dítě samozřejmě zůstalo bisexuální se dvěma řetězci DNA.

Další děsivý příběh o chimerismu vypráví o jedenáctileté čínské dívce. Z jejích zad se vyvine dvojče, které vstřebá. K takovým mutacím dochází během nitroděložního vývoje, kdy se dvě zygoty (budoucí dvojčata) sloučí do jednoho organismu. To znamená, že se v jednom těle ocitnou dva lidé s vlastní sadou genů.

[ 8 ], [ 9 ]

První známky

Přítomnost dvou řetězců DNA u jedné osoby je prvním příznakem chimerismu. Ve většině případů se mutace neprojevuje vnějšími příznaky. Zjistit, že je daná osoba chimérou, je možné pouze genetickým testováním.

Podívejme se na některé případy chimerismu:

• Bostonská učitelka potřebovala transplantaci ledviny. Její tři děti souhlasily s dárcovstvím, ale genetické testy ukázaly, že dvě z nich nebyly biologickými dětmi své matky. Další testy odhalily, že učitelka měla dvojče, které se během embryonálního vývoje srazilo s přeživším plodem. To znamená, že učitelka byla chiméra, protože měla dvě různé sady genů, které si vzájemně nerušily.
• K dalšímu případu detekce chimerismu došlo také během transplantace. Podle výsledků testů biologicky žijící děti ženy nebyly geneticky jejími dětmi. Byly příbuzné pouze se svou babičkou. Proto byla provedena analýza vlasů, které obsahovaly odlišný genetický materiál, a potvrdila rodinné vazby.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Formuláře

Aby lékař zjistil, co mutaci způsobilo, shromažďuje anamnézu a provádí řadu diagnostických genetických testů.

Genetický chimerismus

V raném těhotenství, tedy během formování embrya, může dojít k řadě mutací. Genetický chimerismus nastává, když se pár oplodněných vajíček sloučí v jedno. Každá zygota obsahuje řetězec rodičovské DNA, tedy svůj vlastní genetický profil. Během spojení si buňky zachovávají svou individuální genetickou výbavu. To znamená, že výsledné embryo je kombinací obojího. Ve většině případů mají lidé s takovými mutacemi imunitní systém, který je tolerantní ke všem genetickým populacím v těle.

V podstatě je taková lidská mutace vlastním dvojčetem a je vzácná. K jejímu určení se provádí komplexní genetické vyšetření. Analýzu DNA podstupují jak rodiče, tak i dítě. Velmi často jsou takové studie nezbytné k prokázání biologického spojení mezi dětmi a rodiči, protože dítě má odlišný genetický profil.

[ 16 ]

Tetragametický chimerismus

Medicína zná případy, kdy během testů nemají rodiče a děti žádnou genetickou podobnost, tj. biologicky nejsou příbuzní. Tetragametický chimerismus nastává, když se dvě dvojčata během embryonálního vývoje spojí v jedno. Jedno dítě zemře a přeživší nese jeho i její DNA.

Takové případy chimerismu lze identifikovat podle několika znaků:

• Hermafroditismus
• Populace červených krvinek
• Mozaikové zbarvení kůže
• Různé barvy očí

Vědci popsali případ, kdy během početí nebyla genetická informace dítěte přenesena od otce, ale od jeho bratra dvojčete, který zemřel a byl vstřebán v děloze. To znamená, že z genetického hlediska je rodičem zesnulé dvojče. Při studiu tohoto případu bylo zjištěno, že genetický kód dítěte a jeho otce se shoduje z 10 %.

Biologický chimerismus

Jedním ze záhadných jevů známých medicíně je kombinace několika genomů v jednom těle. Biologický chimerismus se vyskytuje u lidí, zvířat a rostlin. Pokud vezmeme v úvahu tuto mutaci u lidí, dochází k ní v následujících případech:

• Splynutí dvou oplodněných vajíček v jedno během embryonálního vývoje.
• Transplantace orgánů, transplantace kostní dřeně, krevní transfuze.
• Incest různých ras.

Úplné splynutí je možné, když dva plody rostoucí ve stejném děloze používají stejnou placentu a mají vzájemnou toleranci k krvi. To znamená, že v případě potřeby jim lze podat transfuzi krve toho druhého, protože odmítací reakce je potlačena na genetické úrovni. Navenek se biologická mutace projevuje jako různě zbarvené duhovky u jedné osoby nebo kombinace několika barev pleti (obvykle mají mozaikové uspořádání).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Krevní chimerismus

Dalším úžasným fenoménem v medicíně jsou dvě krevní skupiny u jedné osoby. Krevní chimerismus vzniká v důsledku genetické mutace během nitroděložního vývoje. V přírodě existují takové krevní skupiny: O (I), A (II), B (III) a AB (IV).

• Krevní skupina A nese antigen (který podněcuje tělo k tvorbě protilátek) A a protilátky B.
• Krevní skupina B nese antigen B a protilátku A.
• Skupina AB obsahuje oba typy antigenů, ale nemá protilátky.
• Skupina A má oba typy protilátek, ale žádné antigeny.

Na základě toho je skupina A kompatibilní s A a O, B s B a O. Unikátní příjemci jsou ti s AB, protože jejich biologická tekutina je kompatibilní se všemi existujícími skupinami. Skupina O funguje jako univerzální dárce, ale je kompatibilní pouze se stejnou skupinou O.

Z anatomického hlediska je známo, že živý organismus může mít pouze jeden z nich. Protože imunitní buňky nepřijímají cizí krev, způsobují odmítací reakci během transfuze. Výjimkou z tohoto pravidla jsou krevní chiméry. Takoví lidé mají dva různé typy krve a tkáně, které produkují krevní buňky obou typů. Tato patologie se vyskytuje jak u lidí, tak u zvířat. Všechny známé chiméry jsou dvojčata. Krev je rozdělena mezi dvě embrya, vyměňují si tkáně, které produkují krev, a odmítací reakce je potlačena.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Neúplný chimerismus červených krvinek

Existují přírodní a umělé faktory, které vyvolávají vznik neúplného chimerismu erytrocytů:

• U dizygotních dvojčat dochází k přirozeným mutacím v důsledku výměny hematopoetických buněk prostřednictvím cévních anastomóz.
• K umělému chimerismu dochází během alogenní transplantace kostní dřeně a po krevní transfuzi. Dochází k němu v důsledku eliminace dárcovských červených krvinek a návratu k původní krevní skupině. Během transplantace orgánů nebo kostní dřeně jsou pacientovy vlastní červené krvinky nahrazeny dárcovskými.

Neúplný chimerismus je charakterizován přítomností dárcovských a autologních červených krvinek v krvi příjemce. Tento typ představuje přechodnou cirkulaci dárcovských červených krvinek, které se začaly znovu osídlovat nebo jsou pasivně transfuzovány kostní dření.

Tento patologický stav je alarmující. Je spojen s nespecifikovanými fyzickými změnami v těle příjemce. Chimerismus může navíc způsobit psychologické problémy, protože ne všichni pacienti jsou připraveni akceptovat svou změněnou anatomii a fyziologii.

Posttransfuzní chimerismus

Transfuziologie je věda o řízení těla cíleným ovlivňováním morfologického složení krve transfuzí. Posttransfuzní chimerismus nastává, když se smísí dvě různé krevní skupiny, kdy dárcovské buňky zcela nahradí nebo koexistují s genetickým kódem příjemce. Tuto patologii lze nazvat komplikací transfuze nebo transplantace.

Rozlišují se následující transfuzní látky:

• Krev a její složky (erytrocyty, leukocyty, krevní destičky, plazma).
• Krevní náhrady jsou léčivé roztoky používané v případech krevní dysfunkce, k její normalizaci nebo nahrazení.
• Transplantace kostní dřeně a hematopoetických orgánů.

Posttransfuzní chimerismus se může objevit v důsledku přítomnosti leukocytů v krvi dárce. Pokud jsou leukocyty odstraněny z biologické tekutiny nebo z masy červených krvinek, je riziko posttransfuzního chimerismu, aloimunizace a dalších komplikací minimální.

Komplikace a důsledky

Jedním z nebezpečí chimerismu jsou nekontrolované procesy v lidském těle. Důsledky chimerizace mohou být spojeny s posttransfuzními postupy nebo patologií během nitroděložního vývoje.

Chimerismus také zpochybňuje platnost testů DNA a mnoho soudních sporů. Tato genetická porucha způsobuje mnoho problémů při určování otcovství. Existuje také určité procento párů, které jsou v důsledku mutace neplodné.

Přítomnost dvou řetězců DNA v jednom organismu může způsobit řadu komplikací. V první řadě je to spojeno s fyzickými patologií. Věda zná řadu případů, kdy se děti narodily s různou barvou očí, mramorovou pigmentací nebo dalšími končetinami z dvojčat absorbovaných během embryonálního vývoje.

Další komplikací této mutace je, že když je nutná transplantace orgánů a je vybrán příbuzný dárce, odhalí se genetická neshoda. To vyvolává mnoho otázek a komplikuje proces transplantace. Po transplantaci může dojít ke změnám ve struktuře vlasů, krevní skupině a Rh faktoru.

Je známý případ, kdy pacient trpící AIDS a lymfomem podstoupil transplantaci kostní dřeně. Dárce byl nositelem mutace, která mu poskytovala rezistenci vůči viru. Po transplantaci ji příjemce předal spolu s kostní dření. To vedlo k úplnému vyléčení pacienta ze své nemoci.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Diagnostika chimérismu u lidí

Chimerismus se zpravidla diagnostikuje pomocí analýzy DNA, tj. testu k určení rodinných vazeb. Volba této studie je vysvětlena skutečností, že na buněčné úrovni je defekt směsí dvou genotypů v jednom organismu.

K vyšetření se používají high-tech molekulární metody. Pokud existuje podezření na chimerismus, pacient podstoupí sadu testů, instrumentální a povinnou diferenciální diagnostiku. Lékař se dozví o rodinné anamnéze, tj. o dědičné predispozici k mutacím.

Testy

Použití té či oné metody závisí na dostupnosti informací o možném typu poruchy. Testy na podezření na chimerismus jsou zaměřeny na genetické testování krve a DNA. Používají se screeningové a detekční laboratorní metody, podívejme se na ně:

1. Screening mutací se používá, když povaha mutace není známa, ale rodinná anamnéza naznačuje přítomnost genové přesmyky.

• Analýza makropřeuspořádání pomocí DNA blottingu.
• Heteroduplexní analýza.
• Analýza konformačního polymorfismu jednovláknové DNA.
• Elektroforéza dvouvláknové DNA v denaturačním gradientu.
• Denaturační vysokoúčinná kapalinová chromatografie.

2. Chemická detekce nepárových nukleotidů - detekce mutací je založena na denaturaci kontrolního vzorku normální DNA. Vzorky se ochladí, čímž vzniknou duprexy, z nichž některé budou mít nepárové báze, což naznačuje mutaci.

• Ochrana RNázou.
• Promítání.
• Detekce mutací.

Výše popsané analýzy se používají v molekulárním výzkumu DNA pro různé genetické patologie, mutace, včetně chimerismu.

Instrumentální diagnostika

Pokud existuje podezření na chimerismus, pacient podstoupí celou řadu různých diagnostických postupů. Instrumentální diagnostika je nezbytná ke studiu stavu a struktury vnitřních orgánů a dalších struktur těla. Je totiž známo, že při chimerismu hematopoetické orgány (kostní dřeň, brzlík, slezina, žlázy s vnitřní sekrecí atd.) produkují krev s různými alelami DNA.

Pacient podstupuje screeningové testy, CT, MRI, ultrazvukovou diagnostiku a další vyšetření. Ve většině případů je podrobná instrumentální diagnostika nezbytná pro transplantaci orgánů nebo krevní transfuzi, kdy chce pacient vystupovat jako dárce nebo příjemce.

[ 33 ], [ 34 ]

Diferenciální diagnostika

Chiméra je kombinovaný organismus, který vznikl z více než jedné zygoty. Existuje řada patologických případů, které mají podobný původ. Diferenciální diagnostika se zaměřuje na jejich identifikaci.

Podívejme se, kdo vypadá jako chiméra, ale není jí:

1. Hybridy

• Genetický.
• Somatické.

2. Mozaiky

• Chromozomální.
• Genetický.
• Epigenetický.

3. Gynandromorfy
4. Teratogenní účinky různé závažnosti způsobené narušením genů zodpovědných za vývojové procesy.
5. Přirozené jevy, které mohou být doprovázeny mutacemi

• Freemartinové.
• Falešný hermafroditismus.
• Těžké vrozené anomálie.
• Pravý hermafroditismus.
• Ovotestis.
• Anomální dvojčata.

Během procesu diferenciace se berou v úvahu všechny výše popsané genetické mutace a zkoumá se DNA pacienta a jeho příbuzných.

Léčba chimérismu u lidí

Jedním z nástrojů biotechnologie je genetické inženýrství. Tato věda je komplex metod zaměřených na izolaci genů z organismu, provádění různých manipulací s nimi, jejich zavedení do různých organismů, získávání rekombinantní DNA a RNA. Léčba chimerismu, jeho studium a vytváření je možné s pomocí těchto genetických technologií.

Pomocí genetického inženýrství lékaři řídí proces chimerizace. To je možné při transplantaci kostní dřeně, jiných orgánů nebo krevních transfuzích. V klinických podmínkách se jedná o druh vytváření radiačního chimerismu.

Pokud jde o léčbu chimér s vnějšími projevy, jako například v případě texaského dítěte s mozaikovým zbarvením kůže, různou barvou očí nebo s dalšími končetinami z dvojčat absorbovaných v děloze, je terapie zaměřena na korekci vnějších vad. Léčba se provádí v prvních letech života pacienta. To umožňuje dosáhnout dobrých výsledků a minimalizovat narušení procesu socializace. V tomto případě se nepoužívají genetické změny, tj. odstranění jednoho z řetězců DNA.

Prevence

Studium genetických anomálií v lidském těle je zaměřeno na prevenci různých mutací. Prevence chimerismu způsobeného přírodními faktory je nemožná. V dnešní době neexistují žádné dostupné a bezpečné metody, které by umožňovaly sledovat proces vývoje embrya v matčině děloze.

Je však možné zabránit chimerismu způsobenému posttransfuzními procedurami (transplantace kostní dřeně, transplantace orgánů, krevní transfuze). Genetické inženýrství používají páry, které mají vysoké riziko narození dětí s genetickými patologií. V tomto případě se do embrya implantují další buňky, které normalizují chromozomální sadu budoucího dítěte, aby se zabránilo mutacím.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Předpověď

Chimerismus u lidí je odlišný genetický kód v jednom organismu. Prognóza takové mutace závisí na příčině, která ji způsobila. Pokud se jedná o krevní chiméry, pak se člověk během života nemusí dozvědět, že má dvě sady DNA. To je dáno tím, že k odhalení anomálie jsou zapotřebí speciální studie a ve většině případů tento typ poruchy nemá žádné vnější příznaky. Pokud je chimerizace spojena s umělými metodami, pak je její prognózu obtížné určit. Během transplantace kostní dřeně se tedy může změnit krevní skupina pacienta, Rh faktor a některé znaky vzhledu (barva očí, vlasů), které měl dárce.