Chemoprofylaxe tuberkulózy

Chemoprofylaxe je užívání antituberkulózních léků k prevenci rozvoje onemocnění u jedinců, kteří jsou nejvíce ohroženi nákazou tuberkulózou. Pomocí specifických chemoterapeutických léků je možné snížit populaci mykobakterií tuberkulózy, které pronikly do lidského těla, a vytvořit optimální podmínky pro plnou interakci imunokompetentních buněk. Užívání antituberkulózních léků k profylaktickým účelům snižuje pravděpodobnost vzniku tuberkulózy 5–7krát.

V některých případech se chemoprofylaxe podává dětem, dospívajícím a dospělým. Neinfikovaní Mycobacterium tuberculosis s negativní reakcí na tuberkulin - primární chemoprofylaxe. Primární chemoprofylaxe je obvykle krátkodobým nouzovým opatřením u osob nacházejících se v oblastech s vysokým výskytem tuberkulózy. Sekundární chemoprofylaxe je předepsána osobám infikovaným Mycobacterium tuberculosis (s pozitivní reakcí na tuberkulin), které nemají žádné klinické ani radiologické příznaky tuberkulózy, a také pacientům se zbytkovými změnami orgánů po dříve prodělané tuberkulóze.

Chemoprofylaxe tuberkulózy je nezbytná:

• poprvé infikovaní Mycobacterium tuberculosis („obrat“ tuberkulinového testu) klinicky zdravé děti, dospívající a osoby mladší 30 let (režim je stanoven individuálně s ohledem na rizikové faktory);
• děti, dospívající a dospělí, kteří jsou v domácím kontaktu s pacienty s aktivní tuberkulózou (s bakteriemi vylučujícími):
• děti a dospívající, kteří byli v kontaktu s pacienty s aktivní tuberkulózou v dětských zařízeních (bez ohledu na to, zda byl pacient vystaven MBT);
• děti a dospívající žijící na území zařízení protituberkulózní péče;
• děti z rodin chovatelů hospodářských zvířat pracujících v oblastech s vysokým výskytem tuberkulózy, děti z rodin, které chovají hospodářská zvířata postižená tuberkulózou na vlastních farmách;
• nově diagnostikovaní jedinci s příznaky předchozí tuberkulózy a jedinci, kteří podstoupili léčbu tuberkulózy:
• osoby s výraznými zbytkovými změnami orgánů po tuberkulóze (chemoprofylaxní kurzy se provádějí s ohledem na povahu zbytkových změn);
• novorozenci očkovaní vakcínou BCG v porodnici, narození matkám s tuberkulózou, u kterých nebylo onemocnění včas zjištěno (chemoprofylaxe se provádí 8 týdnů po očkování);
• osoby se stopami dříve prodělané tuberkulózy za přítomnosti nepříznivých faktorů (akutní onemocnění, operace, zranění, těhotenství), které mohou způsobit zhoršení onemocnění;
• osoby, které podstoupily léčbu tuberkulózy s výraznými zbytkovými změnami v plicích a které se nacházejí v nebezpečném epidemiologickém prostředí;
• osoby se stopami dříve prodělané tuberkulózy, pokud mají onemocnění, jejichž léčba různými léky (například glukokortikoidy) může způsobit exacerbaci tuberkulózy (diabetes, kolagenóza, silikóza, sarkoidóza, žaludeční a dvanáctníkový vřed atd.).

Při výběru léků pro chemoprofylaxi je zvláštní pozornost věnována účinnosti a specifičnosti jejich účinku na Mycobacterium tuberculosis; nejvíce opodstatněné je použití hydrazidu kyseliny isonikotinové a jeho analogů. Chemoprofylaxe se obvykle provádí nejaktivnějším lékem této skupiny - isoniazidem. U dětí, dospívajících a mladých lidí (do 30 let) s hyperergickou reakcí na Mantouxův test s 2 TE se doporučuje provádět profylaxi dvěma léky - isoniazidem a ethambutolem. Pro dospělé a dospívající je denní dávka isoniazidu pro denní užívání 0,3 g, pro děti - 8-10 mg/kg. V případě intolerance isoniazidu se používá ftivazid: dospělí 0,5 g 2krát denně, děti 20-30 mg/kg denně ve 2 dávkách. Dospělým i dětem je nutné předepsat vitamíny B6 _a C.

Chemoprofylaxe se obvykle podává po dobu 3–6 měsíců. S přihlédnutím k rizikovým faktorům a indikacím lze po 6 měsících podat opakovanou kúru. Režim a způsob chemoprofylaxe se určují individuálně.

Za specifických epidemiologických podmínek může být chemoprofylaxe tuberkulózy předepsána i jiným skupinám obyvatelstva.

Preventivní chemoterapie

V současné době je prokázána vhodnost chemoprofylaxe u dětí a dospívajících v raném období primární tuberkulózní infekce. Účinnost chemoprofylaxe je ovlivněna různými faktory:

• přítomnost souběžných onemocnění a nespecifická reaktivita těla;
• rychlost inaktivace isoniazidu (pomalé acetylátory mají
  vyšší účinnost);
• věk (účinnost je nižší u dětí mladších 7 let, protože schopnost adaptace na různé faktory prostředí je v tomto věku menší);
• sezónnost kurzů (nižší efektivita v zimě a létě);
• kvalita očkování a revakcinace BCG;
• užívání různých (například hyposenzibilizačních) léků.

Zhoršující se epidemiologická situace způsobená socioekonomickými a demografickými změnami vedla k nárůstu počtu lidí nakažených tuberkulózou. Míra infekce dětí tuberkulózou v Rusku je desetkrát vyšší než v rozvinutých zemích. Počet dětí nakažených poprvé se za poslední desetiletí více než zdvojnásobil a v některých regionech tvoří až 2 % celkové dětské populace. To vyžaduje preventivní opatření u nejzranitelnějších skupin dětské populace. Tradiční chemoprofylaxe, která existuje od 70. let 20. století, bohužel není vždy dostatečně účinná.

Hlavními problémy chemoprofylaxe a preventivní léčby tuberkulózy jsou výběr léků pro profylaxi, stanovení doby jejich podávání a posouzení účinnosti a rizika léčby.

Od roku 1971 je chemoprofylaxe povinná pro děti a dospívající z rizikových skupin pro tuberkulózu. Isoniazid se používá v dávce 10 mg/kg po dobu 3 měsíců po zjištění pozitivní nebo hyperergické reakce na tuberkulin; pokud pozitivní reakce přetrvává, je předepsána druhá chemoprofylaxe po dobu 3 měsíců se dvěma léky.

Užívání léků ze skupiny hydrazidů kyseliny isonikotinové a jejich analogů umožňuje uspokojivý ochranný účinek, ale jejich hepatotoxicita a pravděpodobnost vzniku rezistence Mycobacterium tuberculosis na léky při dlouhodobém užívání isoniazidu (6-12 měsíců) určují relevantnost hledání dalších možností.

Alternativní léčebné režimy:

• užívání rifampicinu v kombinaci s pyrazinamidem (s isoniazidem nebo bez něj) umožňuje zkrátit dobu léčby na 3 měsíce,
• užívání rifampicinu v monoterapii (jeho účinnost je srovnatelná s účinností isoniazidu, ale je méně toxický);
• použití méně toxických analogů isoniazidu;
• užívání derivátů rifampicinu.

Růst lékové rezistence Mycobacterium tuberculosis a snížení účinnosti léčby pacientů s tuberkulózou jsou z velké části způsobeny nepravidelným užíváním léků nebo nedodržováním optimálního léčebného režimu (dávky a frekvence podávání). V tomto ohledu je při provádění chemoprofylaxe nutná jasná organizace a přísná kontrola. Důležitá je volba optimální formy chemoprofylaxe: v tuberkulózních sanatoriích, školních a předškolních zařízeních sanatoriového typu, ambulantně.

Mnoho domácích autorů se domnívá, že za přítomnosti rizikových faktorů by měla být chemoprofylaxe prováděna dvěma léky. V ohniscích s nepříznivými epidemickými podmínkami (kontakt s bakteriemi vylučujícími bakterie, zejména u pacientů s fibrokavernózní tuberkulózou) je pro prevenci rozvoje tuberkulózy u dětí nutné individuálně zvolit režim chemoprofylaxe a předepsat opakované kúry.

V souvislosti s rozšířeným výskytem rezistentních mykobakterií tuberkulózy jsou děti stále častěji vystaveny kmenům rezistentním na antituberkulózní léky, zejména na isoniazid. Za těchto okolností je účinnost monoterapie isoniazidem v chemoprofylaxi výrazně snížena, proto je nutné používat rezervní léky po dobu 3 měsíců nebo déle.

To odůvodňuje potřebu revize chemoprofylaxních režimů vyvinutých na počátku 20. století a použití diferencovaného přístupu k preventivní léčbě s přihlédnutím k rizikovým faktorům onemocnění (lékařsko-biologickým, epidemiologickým, sociálním, klinicko-genealogickým), které určují pravděpodobnost infekce a tuberkulózy, povahu citlivosti na tuberkulin a stav imunologické reaktivity organismu infikovaných dětí.

Organizace preventivní léčby pro děti a dospívající z rizikových skupin

Preventivní léčbu pro děti a dospívající poprvé infikované Mycobacterium tuberculosis („virage“, rané období latentní tuberkulózní infekce), stejně jako pro děti z rizikových skupin, předepisuje ftiziopediatr.

Rizikové faktory přispívající k rozvoji tuberkulózy u dětí a dospívajících: epidemiologické, lékařsko-biologické, věkově podmíněné, genderově podmíněné a sociální.

Epidemiologické (specifické) faktory:

• kontakt s lidmi nemocnými tuberkulózou (rodinný nebo náhodný kontakt);
• kontakt se zvířaty nemocnými tuberkulózou. Lékařské a biologické (specifické) faktory:
• neúčinné očkování BCG (účinnost očkování BCG se posuzuje podle velikosti povakcinační stopy: pokud je velikost jizvy po očkování menší než 4 mm nebo pokud chybí, imunitní ochrana se považuje za nedostatečnou);
• hyperergická citlivost na tuberkulin (podle Mantouxova testu s 2 TE).

Lékařské a biologické (nespecifické) faktory:

• souběžná chronická onemocnění (infekce močových cest, chronická bronchitida, bronchiální astma, alergická dermatitida, chronická hepatitida, diabetes mellitus, anémie, psychoneurologická patologie);
• časté akutní respirační virové infekce v anamnéze (skupina „často nemocných dětí“).

Věkové a pohlavní (nespecifické) faktory:

• věk do 3 let;
• prepuberta a adolescence (13 až 17 let);
• ženské pohlaví (během dospívání jsou dívky náchylnější k onemocnění).

Sociální (nespecifické) faktory:

• alkoholismus, drogová závislost u rodičů;
• pobyt rodičů ve věznicích, nezaměstnanost;
• život v sirotčincích, dětských domovech, sociálních centrech, zbavení rodičovských práv, bezdomovectví;
• velká rodina, neúplná rodina;
• žijící v prostředí migrantů.

Indikace pro doporučení k ftiziatrovi

• časné období primární tuberkulózní infekce („obrat“), bez ohledu na úroveň Mantouxovy reakce s 2 TE a přítomnost rizikových faktorů;
• hyperergické Mantouxovy reakce s 2 TE, bez ohledu na přítomnost rizikových faktorů;
• zvětšení velikosti papuly Mantouxovy reakce s 2 TE o 6 mm nebo více, bez ohledu na úroveň Mantouxovy reakce s 2 TE a přítomnost rizikových faktorů;
• postupné zvyšování citlivosti na tuberkulin v průběhu několika let s průměrnou intenzitou a závažností Mantouxovy reakce s 2 TE, bez ohledu na přítomnost rizikových faktorů;
• přetrvávající citlivost na tuberkulin střední intenzity a závažnosti Mantouxovy reakce s 2 TE za přítomnosti dvou nebo více rizikových faktorů;
• závažná reakce na tuberkulin (papule 15 mm nebo více) u dětí a dospívajících ze sociálně rizikových skupin.

Informace potřebné pro doporučení dětí a dospívajících k ftiziatrovi

• data očkování a revakcinace BCG;
• údaje o ročních Mantouxových reakcích s 2 TE od okamžiku narození;
• údaje o přítomnosti a délce kontaktu s pacienty s tuberkulózou;
• výsledky fluorografického vyšetření blízkých příbuzných dítěte;
• údaje o předchozích akutních, chronických a alergických onemocněních:
• údaje z předchozích vyšetření ftiziatrem;
• výsledky klinického a laboratorního vyšetření (obecný krevní test, obecný test moči);
• znalecký posudek (pokud existují souběžná onemocnění);
• sociální historie dítěte nebo dospívajícího (životní podmínky, finanční zabezpečení, migrační historie).

Ftiziatr předepisuje preventivní léčbu diferencovaně. V přítomnosti specifických rizikových faktorů (nepřítomnost BCG očkování, kontakt s pacientem s tuberkulózou) se léčba provádí v nemocnici nebo sanatoriu; v ostatních případech se objem a místo preventivní léčby určují individuálně.

Po dodatečném vyšetření ftiziatrem a vyloučení lokálního procesu je dítěti předepsána chemoprofylaxe nebo preventivní léčba.

Specifická prevence tuberkulózy chemoterapií se provádí u dvou kategorií dětí a dospívajících.

Primární prevence tuberkulózy - u neinfikovaných dětí a dospívajících, kteří jsou v kontaktu s pacienty s tuberkulózou (IV GDU s ftiziatrem).

Sekundární prevence tuberkulózy - u infikovaných dětí a dospívajících se provádí po pozitivních výsledcích screeningové tuberkulinové diagnostiky (VI GDU ftiziatrem).

Skupiny, u kterých by měla být předepsána chemoprofylaxe

• Infikované děti a dospívající:
  • - v raném období primární tuberkulózní infekce („obrat tuberkulinových testů“) bez lokálních změn;
  • v časném období primární tuberkulózní infekce („testy s tuberkulinem“) s hyperergickou reakcí na tuberkulin;
  • se zvyšující se citlivostí na tuberkulin:
  • s hyperergickou citlivostí na tuberkulin;
  • s přetrvávající citlivostí na tuberkulin v kombinaci s rizikovými faktory.
• Děti a dospívající v kontaktu s pacienty s tuberkulózou.

Preventivní léčba dětí z rizikových skupin tuberkulózy by měla být individuální s přihlédnutím k epidemiologickým a sociálním rizikovým faktorům. Chemoprofylaxe jedním antituberkulózním lékem (isoniazid, ftivazid nebo metazid) v ambulantním prostředí může být podávána pouze dětem ze skupin IV, VIA, VIB, pokud neexistují další (specifické nebo nespecifické) rizikové faktory. Kontakt s pacienty s tuberkulózou a přítomnost dalších rizikových faktorů jsou ohrožujícími indikátory, které přispívají k rozvoji tuberkulózy. Preventivní terapie u těchto dětí se podává dvěma antituberkulózními léky ve specializovaných dětských zařízeních. Pokud mají pacienti alergická onemocnění, preventivní léčba se podává na pozadí desenzibilizační terapie.

Chemoprofylaxe se dětem podává po dobu 3 měsíců, preventivní léčba se podává individuálně, v závislosti na rizikových faktorech, po dobu 3–6 měsíců. Účinnost chemoprofylaxe (preventivní léčby) se stanoví pomocí klinických a laboratorních parametrů a výsledků tuberkulinových testů. Snížení citlivosti na tuberkulin, uspokojivé klinické a laboratorní parametry a absence onemocnění svědčí o účinnosti preventivních opatření. Zvýšení citlivosti na tuberkulin nebo negativní dynamika klinických a laboratorních parametrů vyžaduje další vyšetření dítěte.

Metodika provádění chemoprofylaxe

Léčba se provádí po komplexním vyšetření ftiziatrem. Preventivní léčba nově nakažených osob s tuberkulózou (PIIPA), které nemají rizikové faktory, s nezměněnými klinickými, laboratorními a imunologickými parametry, se provádí jedním lékem ze skupiny hydrazidů kyseliny nikotinové a analogů (isoniazid nebo metazid v dávce 10 mg/kg, ftivazid v dávce 20 mg/kg, jednou denně, ráno, v kombinaci s pyridoxinem) po dobu 6 měsíců. Léčba se provádí ambulantně nebo v sanatoriu.

Pro preventivní léčbu se používají dva antibakteriální léky. Isoniazid v dávce 10 mg/kg jednou denně ráno v kombinaci s pyridoxinem a ethambutolem 20 mg/kg nebo pyrazinamidem 25 mg/kg jednou denně se předepisuje dětem za přítomnosti rizikových faktorů, se změněnými klinickými, laboratorními a imunologickými ukazateli reaktivity organismu. Citlivost na tuberkulin v Mantouxově reakci s 2 TE PPD-L je výrazná, hyperergická, práh citlivosti je při 6. ředění a více, pozitivní reakce jsou při 3. ředění a více odstupňované Pirquetově reakci. Léčba se provádí po dobu 6 měsíců - v závislosti na dynamice citlivosti na tuberkulin v přerušovaném režimu, v nemocnici nebo v sanatoriu.

Zvýšená citlivost na tuberkulin (GDU VIB) u pacientů dříve infikovaných tuberkulózou po vyšetření (GDU 0) a sanaci ložisek nespecifické infekce při absenci rizikových faktorů onemocnění vyžaduje předepsání profylaktické léčby jedním antituberkulózním lékem po dobu 6 měsíců v přerušovaném režimu ambulantně nebo v sanatoriu. Při přítomnosti rizikových faktorů, změnách klinických, laboratorních a imunologických ukazatelů reaktivity organismu se provádí preventivní léčba dvěma antibakteriálními léky (možné je přerušované podávání). Citlivost na tuberkulin v Mantouxově reakci s 2 TE PPD-L je výrazná, hyperergická, práh citlivosti je při 6. ředění a vyšším, pozitivní reakce jsou při 3. ředění a vyšším odstupňované Pirquetovy reakce. Léčba se provádí po dobu 6 měsíců - v závislosti na dynamice citlivosti na tuberkulin, ambulantně nebo v sanatoriu.

Hyperergická citlivost na tuberkulin (HTS VIB) při absenci rizikových faktorů a změn klinických, laboratorních a imunologických parametrů vyžaduje profylaktickou léčbu jedním antituberkulózním lékem po dobu 3 měsíců ambulantně nebo v sanatoriu v kombinaci s antihistaminiky. Pokud citlivost na tuberkulin klesne na normál (s výjimkou primární infekce), lze léčbu ukončit. Pokud hyperergická citlivost na tuberkulin přetrvává, léčba pokračuje 6 měsíců dvěma antituberkulózními léky; je nutná rentgenová tomografie hrudních orgánů. Ultrazvuk břišních orgánů, analýza moči na BK.

Za přítomnosti rizikových faktorů, změn klinických, laboratorních a imunologických ukazatelů reaktivity těla a hyperergické citlivosti s prahem citlivosti na tuberkulin 6. ředění nebo více, s pozitivními reakcemi na 3 nebo více ředění stupňované Pirquetovy reakce, se preventivní léčba provádí po dobu 6 měsíců - v závislosti na dynamice citlivosti na tuberkulin, v nemocnici nebo v sanatoriu.

Děti a dospívající v ložiskách tuberkulózy (GDU IV), neinfikovaní tuberkulózou a infikovaní po dobu jednoho roku nebo déle bez dalších zdravotních a sociálních rizikových faktorů, podstupují tříměsíční léčbu jedním antituberkulózním lékem. Po ukončení léčebné kúry, pokud přetrvává negativní reakce na tuberkulin (2 TE PPD-L), jsou osoby neinfikované tuberkulózou umístěny pod dohled ftiziatra v ambulanci.

Pokud se zjistí „zvrat“ v tuberkulinových testech nebo hyperergická citlivost na tuberkulin, měla by léčba pokračovat až 6 měsíců dvěma antituberkulózními léky (s ohledem na lékovou rezistenci Mycobacterium tuberculosis) s rentgenovým tomografickým vyšetřením hrudních orgánů, ultrazvukem břišních orgánů a analýzou moči na Mycobacterium tuberculosis. Děti nakažené tuberkulózou s nízkou citlivostí na tuberkulin jsou po tříměsíční léčbě zařazeny pod dohled ftiziatra. Pokud se citlivost na tuberkulin během pozorování zvýší, předepisuje se opakovaná léčba dvěma antituberkulózními léky po dobu 3 měsíců.

Děti a dospívající s hyperergickou reakcí na tuberkulin nebo s „zvratem“ v tuberkulinových testech nebo se zvýšením citlivosti na tuberkulin o více než 6 mm, kteří jsou v kontaktu s pacientem s tuberkulózou vylučujícím mykobakterie, dostávají kontrolovanou preventivní terapii dvěma antituberkulózními léky s ohledem na citlivost mykobakterií na léky. V přítomnosti dalších zdravotních a sociálních rizikových faktorů se léčba provádí v sanatoriu nebo v nemocnici.

Chemoprofylaxe tuberkulózy u dětí a dospívajících infikovaných HIV

Chemoprofylaxe u HIV-pozitivních jedinců může snížit riziko tuberkulózy a prodloužit život pacientů. Indikace pro chemoprofylaxi souvisí s prevalencí tuberkulózní infekce u HIV-pozitivních pacientů. Důležitým kritériem pro rozhodování o chemoprofylaxi a její délce trvání je počet osob nakažených tuberkulózou od HIV-pozitivního pacienta s tuberkulózou. Tento ukazatel závisí na době přežití pacienta s terapií a bez ní. Doba přežití HIV-pozitivních pacientů s tuberkulózou vylučujících mykobakterie je krátká, míra přežití pacientů s AIDS nedosahuje ani jednoho roku.

Jedním z kritérií pro výběr pacientů k profylaktické léčbě je velikost papuly objevující se v reakci na intradermální podání tuberkulinu ve standardním ředění (2 TE), avšak nebyla zjištěna žádná přímá korelace mezi tímto ukazatelem a počtem CD4 ⁺ lymfocytů v krvi HIV-infikovaných pacientů. Účinnost chemoprofylaxe je stejná u osob s potlačenou i zachovanou imunitou. Nepřímé přínosy chemoprofylaxe závisí na povaze kontaktu HIV-infikované osoby s pacientem s tuberkulózou a na době přežití těchto osob s terapií i bez ní. Příslušnost pacienta k rizikové skupině (HIV-infikovaní drogově závislí s pozitivními reakcemi na 2 TE PPD-L nebo bez reakce na tuberkulin) je přímou indikací pro chemoprofylaxi. Při správném zavedení specifické chemoterapie se incidence snižuje z 5,7 na 1,4 na 100 případů za rok.

Načasování chemoprofylaxe a pořadí užívání léků nejsou definovány. Za nejvíce opodstatněné se považují 6měsíční kúry isoniazidu u pacientů infikovaných HIV s počtem CD4 ⁺ lymfocytů v krvi 200 na mm3 ^nebo méně. Terapie umožňuje prodloužit délku života pacientů v průměru o 6-8 měsíců a u 19-26 % umožňuje zabránit rozvoji klinických forem tuberkulózy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]