Zvláštnosti léčby pacientů s arteriální hypertenzí v kombinaci s diabetem mellitem

Vztah mezi arteriální hypertenzí (AH) a diabetem mellitus 2. typu (T2DM) je již dlouho prokázán na základě výsledků rozsáhlých epidemiologických a populačních studií. Počet pacientů s arteriální hypertenzí v kombinaci s diabetem mellitus 2. typu v posledních letech neustále roste, což zvyšuje riziko vzniku makro- i mikrovaskulárních komplikací, což progresivně zhoršuje jejich prognózu. Proto je naléhavým klinickým úkolem multilaterální přístup k hodnocení kontroverzních otázek v taktice léčby pacientů s arteriální hypertenzí a diabetem mellitus 2. typu a stanovení způsobů jejich řešení na základě vědecky podložených argumentů a faktů.

Souvislost mezi hypertenzí a diabetem mellitus 2. typu byla popsána u mužů i žen ve všech věkových skupinách. Tato souvislost je částečně způsobena nadváhou a obezitou, které jsou u obou onemocnění rozšířené. Prevalence hypertenze u pacientů s diabetem mellitus 2. typu je třikrát vyšší než u pacientů bez diabetu. Tato souvislost může být způsobena interakcí faktorů, jako je inzulínová rezistence (IR), dlouhodobá aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a sympatický nervový systém. Vztah mezi zvýšenou viscerální tukovou tkání a zhoršenými adaptivními změnami srdce a ledvin u pacientů s IR byl označen jako kardiorenální metabolický syndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Role inzulínové rezistence v patogenezi arteriální hypertenze a diabetu mellitus 2. typu

Inzulin je anabolický hormon, který podporuje využití glukózy v játrech, svalech a tukové tkáni a také její ukládání ve formě glykogenu v játrech a svalech. Inzulin navíc potlačuje tvorbu glukózy a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou v játrech. Inzulínová rezistence je charakterizována zhoršením signální odpovědi na inzulín v kosterních svalech, játrech a tukové tkáni. Genetická predispozice, nadváha (zejména centrální obezita) a nedostatek fyzické aktivity přispívají k rozvoji inzulínové rezistence. Inzulínová rezistence následně při absenci adekvátní odpovědi beta-buněk vede k hyperglykémii, zvýšené tvorbě koncových produktů pokročilé glykace, zvýšenému obsahu volných mastných kyselin a dysfunkci lipoproteinů.

Tyto změny vedou ke zvýšené expresi adhezních molekul a snížené biologické dostupnosti oxidu dusnatého (NO) v endotelových buňkách, stejně jako ke zvýšenému zánětu, migraci a proliferaci buněk hladkého svalstva. Vysoké hladiny volných mastných kyselin mají také negativní vliv tím, že podporují zvýšený oxidační stres a sníženou biologickou dostupnost NO v endotelových buňkách, což snižuje endotelově dependentní vazorelaxaci a podporuje vaskulární tuhost.

Inzulínová rezistence je také spojena se zvýšenou aktivací systému RAAS a sympatického nervového systému. Zvýšené hladiny angiotenzinu II a aldosteronu zase přispívají ke zhoršení systémových metabolických účinků inzulínu, což vede k rozvoji endoteliální dysfunkce a dysfunkce myokardu. Tyto dva faktory, snížená biologická dostupnost NO a aktivace systému RAAS, způsobují reabsorpci sodíku a remodelaci cév, což přispívá k rozvoji arteriální hypertenze u diabetu mellitus 2. typu. Navíc akumulace oxidovaných lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) v arteriální stěně snižuje elasticitu tepen a zvyšuje periferní cévní odpor.

Bylo prokázáno, že nefarmakologické i farmakologické strategie zaměřené na zlepšení sekrece inzulínu a metabolické signalizace také snižují endoteliální dysfunkci a snižují krevní tlak (TK).

Cílové ukazatele v léčbě pacientů s arteriální hypertenzí a diabetem mellitus 2. typu

Na základě výsledků četných studií, s cílem minimalizovat riziko kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem 2. typu, definovala Americká diabetologická asociace a Americká asociace klinických endokrinologů cílové hladiny ukazatelů, které představují hlavní faktory kardiovaskulárního rizika. Doporučená cílová hladina krevního tlaku je tedy nižší než 130/80 mm Hg, LDL cholesterol (C) - nižší než 100 mg/dl, lipoprotein s vysokou hustotou (HDL) C - vyšší než 40 mg/dl, triglyceridy - nižší než 150 mg/dl.

Evropská kardiologická společnost a Evropská asociace pro studium diabetu představily doporučení „Prediabetes, diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění“, která nastínila cílové úrovně ukazatelů představujících hlavní kardiovaskulární rizikové faktory. Cílová hladina krevního tlaku pro tuto kategorii pacientů byla přijata jako nižší než 130/80 mm Hg a v případě chronického selhání ledvin nebo proteinurie (více než 1 g bílkovin za 24 hodin) - nižší než 125/75 mm Hg. U pacientů s diabetem mellitus 2. typu a kardiovaskulárními onemocněními bylo doporučeno udržovat hladinu celkového cholesterolu pod 4,5 mmol/l, LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l, HDL cholesterolu u mužů nad 1 mmol/l, u žen nad 1,2 mmol/l, triglyceridů pod 1,7 mmol/l a poměr celkového cholesterolu k HDL cholesterolu pod 3,0. Bylo doporučeno striktní odvykání kouření. Pokud jde o stupeň obezity, byl zvolen index tělesné hmotnosti pod 25 kg/m2 nebo úbytek hmotnosti o 10 % původní tělesné hmotnosti za rok a obvod pasu 80 cm pro evropské ženy a 94 cm pro evropské muže. Cílová hladina glykovaného hemoglobinu HbAlc byla doporučena nižší než 6,5 %, hladina glukózy v plazmě nalačno - nižší než 6 mmol/l, hladina glukózy v plazmě po jídle - nižší než 7,5 mmol/l.

Účinnost antihypertenziv u pacientů s diabetem mellitus 2. typu

Jednou z prvních klinických studií, která poskytla informace o optimálním prahovém a cílovém krevním tlaku při předepisování antihypertenzní léčby pacientům s diabetem mellitus 2. typu, byla studie Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), která prokázala, že snížení diastolického krevního tlaku (DBP) ze 77 na 74,8 mm Hg a systolického krevního tlaku (SBP) ze 140,3 na 134,7 mm Hg poskytuje spolehlivé snížení rizika celkové mortality o 14 %, závažných cévních komplikací o 9 %, kardiovaskulárních příhod o 14 % a renálních komplikací o 21 %. Na základě výsledků této studie byl učiněn závěr, že další snížení krevního tlaku spolu s intenzivní kontrolou glukózy má nezávislé pozitivní účinky a v kombinaci významně snižuje kardiovaskulární mortalitu a zlepšuje funkci ledvin.

V probíhající studii ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Study) u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem nebylo riziko infarktu myokardu spojeno se změnami systolického krevního tlaku ani jimi nebylo ovlivněno, zatímco riziko cévní mozkové příhody progresivně rostlo se zvyšujícím se systolickým krevním tlakem a klesalo se snižujícím se systolickým krevním tlakem. U pacientů s výchozím systolickým krevním tlakem

V klinické studii ACCORD BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure) byly získány nové údaje o významnosti různých cílových hladin systolického krevního tlaku (STK) u pacientů s diabetem 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním. Studie hodnotila hypotézu: může snížení SKT na méně než 120 mm Hg vést k většímu snížení rizika kardiovaskulárních příhod než snížení SKT na méně než 140 mm Hg u pacientů s diabetem 2. typu s vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod? Hodnocení kardiovaskulárních příhod však neprokázalo žádné významné rozdíly mezi skupinami v primárním cílovém parametru (nefatální infarkt, cévní mozková příhoda, kardiovaskulární úmrtí), stejně jako ve snížení rizika celkové a kardiovaskulární mortality, případných koronárních příhod a potřeby revaskularizace a rozvoje chronického srdečního selhání (CHF).

V kontrolní skupině s intenzivním krevním tlakem byl pozorován pokles rizika všech cévních mozkových příhod a nefatálních cévních mozkových příhod. Současně byl pokles systolického krevního tlaku (STK) pod 120 mm Hg doprovázen významně vyšší frekvencí nežádoucích účinků (hypotenzní reakce, bradykardie, hyperkalemie, epizody snížené glomerulární filtrace, zvýšená makroalbuminurie). Při snížení SKT na 120 mm Hg a méně tedy nedochází k žádnému přínosu ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod a dokonce existuje tendence k jeho zvyšování (s výjimkou cévních mozkových příhod).

Mezinárodní studie Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) ukázala, že intenzivní kontrola krevního tlaku byla u pacientů s diabetem 2. typu a ischemickou chorobou srdeční (ICHS) spojena se zvýšenou mortalitou ve srovnání s běžnou péčí. Pacienti se systolickým krevním tlakem 130–140 mmHg měli snížený výskyt kardiovaskulárních příhod ve srovnání s pacienty se systolickým krevním tlakem vyšším než 140 mmHg (12,6 % oproti 19,8 %). Snížení systolického krevního tlaku na méně než 130 mmHg významně nesnížilo riziko kardiovaskulárních příhod, zatímco dlouhodobé snížení zvýšilo riziko celkové mortality. Zároveň je systolický krevní tlak nižší než 115 mmHg spojen se zvýšeným rizikem celkové mortality i při krátkodobém snížení.

Přestože prezentované studie získaly nová data o významnosti různých hladin krevního tlaku, zůstává otázka revize doporučení z hlediska změny cílových hladin krevního tlaku u pacientů s diabetem mellitus 2. typu otevřená.

Všechny současné směrnice doporučují u pacientů s diabetem 2. typu cílovou hladinu krevního tlaku nižší než 130/80 mmHg. Studie ACCORD a ONTARGET neprokázaly žádný přínos v kardiovaskulárních cílových parametrech ze snížení krevního tlaku na méně než 130/80 mmHg, s výjimkou snížení počtu cévních mozkových příhod. Ve studii INVEST nebylo snížení systolického krevního tlaku na méně než 130 mmHg spojeno se zlepšením kardiovaskulárních výsledků ve srovnání se snížením systolického krevního tlaku na méně než 139 mmHg. Analýza těchto studií ukazuje, že přínos snížení krevního tlaku ve snižování kardiovaskulárního rizika se ztrácí se snížením systolického krevního tlaku na méně než 130 mmHg. Kromě toho dochází při systolickém krevním tlaku nižším než 120 mmHg ke zvýšení kardiovaskulárních příhod, tzv. efekt J-křivky. Tento efekt byl navíc přítomen ve studiích INVEST a ONTARGET se snížením systolického krevního tlaku na méně než 130 mmHg. Čl. u pacientů starších 50 let s dlouhodobou hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční.

Současné údaje naznačují, že cílové hodnoty krevního tlaku 130/80 mmHg u pacientů s diabetem 2. typu jsou v klinické praxi rozumné a dosažitelné. Tyto hladiny krevního tlaku snižují výskyt cévní mozkové příhody, což je závažná a častá komplikace u pacientů s diabetem 2. typu. U starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční je však nutná opatrnost. V této skupině může být snížení systolického krevního tlaku na 120 mmHg spojeno se zvýšenou úmrtností. Cílové hodnoty krevního tlaku by proto měly být u pacientů s diabetem 2. typu individualizovány.

Pro kontrolu krevního tlaku u pacientů s diabetem 2. typu se jako léky první volby doporučuje užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a antagonistů receptorů pro angiotenzin II (ARB); bylo prokázáno, že snižují makro- i mikrovaskulární komplikace. Užívání ACEI v kombinaci s jinou farmakoterapií navíc snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a stabilní ischemickou chorobou srdeční.

Předchozí studie naznačovaly, že thiazidová diuretika snižují citlivost na inzulín. Například studie Trandolapril/Verapamil and IR (STAR) zkoumala hypotézu, že fixní kombinace trandolaprilu a verapamilu je u hypertoniků se zhoršenou glukózovou tolerancí lepší než kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu, pokud jde o její účinek na glukózovou toleranci. Bylo prokázáno, že u pacientů se zhoršenou glukózovou tolerancí, normální funkcí ledvin a hypertenzí snižuje užívání fixní kombinace trandolaprilu a verapamilu riziko nově vzniklého diabetu ve srovnání s léčbou losartanem a hydrochlorothiazidem. To naznačuje nežádoucí účinek diuretik na sekreci a/nebo citlivost na inzulín. Získaná data jsou navíc v souladu s pozorováním, že blokátory RAAS zlepšují sekreci a citlivost na inzulín a/nebo inzulínovou rezistenci a mohou částečně zabránit některým negativním metabolickým účinkům thiazidových diuretik.

Současné směrnice doporučují, že pokud krevní tlak zůstává nad 150/90 mmHg během užívání ACE inhibitoru nebo ARB, měl by být přidán druhý lék, nejlépe thiazidové diuretikum, vzhledem k jeho kardioprotektivním vlastnostem. Nedávné výsledky studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) však naznačují, že antagonisté vápníkových kanálů, zejména amlodipin, mohou také snižovat kardiovaskulární příhody. Tato studie porovnávala léčbu ACE inhibitorem plus amlodipinem s léčbou ACE inhibitorem plus hydrochlorothiazidem u pacientů s velmi rizikovou hypertenzí, z nichž polovina měla diabetes mellitus 2. typu. Výsledky ukázaly, že kombinace s amlodipinem byla účinnější než kombinace s hydrochlorothiazidem při snižování fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod.

Proto jsou antagonisté vápníkových kanálů považováni za vhodnější léky ve srovnání s diuretiky a beta-blokátory, a to vzhledem k jejich neutrálnímu účinku na hladinu glukózy a citlivost na inzulín.

Při předepisování beta-blokátorů je třeba dát přednost karvedilolu kvůli jeho příznivému vlivu na metabolismus sacharidů a lipidů. Výhody řady léků (atenolol, bisoprolol, karvedilol) byly prokázány u pacientů s diabetem mellitus 2. typu v přítomnosti ischemické choroby srdeční a chronického srdečního selhání po infarktu myokardu.

Použití hypolipidemie a hypoglykémie u pacientů s hypertenzí v kombinaci s diabetem mellitus 2. typu

Statiny mají velký význam pro snížení kardiovaskulárních příhod a úmrtí u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a kardiovaskulárními onemocněními. Zahájení léčby nimi nezávisí na počáteční hladině LDL-C a cílová hladina při jejich předepsání je nižší než 1,8–2,0 mmol/l. Pro úpravu hypertriglyceridemie se doporučuje zvýšit dávku statinů nebo je kombinovat s fibráty či prodlouženými formami kyseliny nikotinové.

Nedávno byly získány údaje o schopnosti fenofibrátu snižovat riziko makro- i mikrovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem 2. typu, zejména v prevenci progrese retinopatie. Přínosy fenofibrátu byly výraznější u pacientů s diabetem 2. typu se smíšenou dyslipidemií se zvýšenými hladinami triglyceridů a nízkým HDL-C.

Pro snížení kardiovaskulárního rizika z antiagregačních léků u pacientů s diabetem mellitus 2. typu by měla být kyselina acetylsalicylová předepsána v dávce 75-162 mg denně, a to jak pro sekundární, tak pro primární prevenci kardiovaskulárních komplikací, a v případě její intolerance se po ischemických příhodách používá klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo jejich kombinace.

V současné době se zkoumá proveditelnost dávkování kyseliny acetylsalicylové dvakrát denně oproti jednou denně u pacientů s vysoce rizikovým diabetem mellitus 2. typu. Získaná data naznačují výhodu předepisování kyseliny acetylsalicylové v dávce 100 mg dvakrát denně ve snižování přetrvávající buněčné reaktivity ve srovnání s jednorázovou dávkou 100 mg denně.

Vysoký výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a souběžnými kardiovaskulárními onemocněními, a to i přes užívání antitrombotik, může být spojen s výraznější reaktivitou krevních destiček u těchto pacientů, což vyžaduje hledání nových antiagregačních látek.

Metaanalýza studií ACCORD, ADVANCE, VADT a UKPDS ukázala, že intenzivní kontrola glykémie u pacientů s diabetem 2. typu není doprovázena zvýšením rizika kardiovaskulárních příhod a poskytuje spolehlivé snížení rizika infarktu myokardu. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem celkové mortality a kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem 2. typu byl spíše rozvoj hypoglykémie než stupeň dosažení ukazatelů kontroly glykémie.

U pacientů s diabetem mellitus 2. typu byly zjištěny různé účinky různých perorálních antidiabetik na kardiovaskulární riziko. Metformin je vhodnějším lékem pro léčbu pacientů s diabetem mellitus 2. typu a kardiovaskulárními onemocněními, protože významně snižuje riziko infarktu myokardu. Zvláštní pozornost je v poslední době věnována možnosti použití metforminu u pacientů s diabetem mellitus 2. typu s různými projevy aterotrombózy. Byly získány údaje o poklesu mortality u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a anamnézou aterotrombózy pod vlivem metforminu, který lze považovat za prostředek sekundární prevence.

Situace s vlivem různých derivátů sulfonylurey na riziko vzniku kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem 2. typu zůstává kontroverzní. U pacientů s diabetem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem je glimepirid preferovanějším lékem z této skupiny a při rozvoji IM mohou být léky volby pouze gliklazid a metformin.

Problém adherence k léčbě u pacientů s arteriální hypertenzí a diabetem mellitus 2. typu

V současné době je vážným problémem při snižování frekvence kardiovaskulárních příhod a úmrtí u pacientů s diabetem 2. typu nízká adherence k doporučením a nedostatečná kontrola cílových ukazatelů. Potřeba korekce krevního tlaku, stejně jako ukazatelů metabolismu lipidů a sacharidů, je považována za hlavní směr snižování kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetem 2. typu.

Podle řady studií se adherence k hypoglykemickým lékům u pacientů s diabetem mellitus 2. typu pohybuje od 67 do 85 % a k antihypertenzivům od 30 do 90 %. Problémem je zajištění dlouhodobého užívání statinů.

Úspěšná implementace doporučení pro snížení kardiovaskulárního rizika závisí na tom, zda lékaři zajistí posouzení relevantních rizikových faktorů, intervenci a edukaci pacientů. Přestože většina lékařů primární péče podporuje koncept preventivní kardiovaskulární intervence, přenos znalostí založených na důkazech do klinické praxe je nedostatečný.

I když jsou léky předepsány správně, pacienti ne vždy dodržují předepsané léky. Mnoho pacientů se dopouští neúmyslných chyb v medikaci kvůli zapomnětlivosti; úmyslné nedodržování léčby je však významným problémem, zejména u pacientů vyžadujících dlouhodobou léčbu. Mezi důvody úmyslného nedodržování léčby patří složitost léčebného režimu, počet léků (zejména u starších pacientů), obavy z možných vedlejších účinků a vnímaná nedostatečná účinnost (bez fyzických důkazů terapeutického účinku). Kromě toho hrají roli i další faktory, jako je pacientovo nepochopení povahy a závažnosti jeho onemocnění a nepochopení pokynů lékaře.

Problém je dále komplikován podceňováním nedostatečné adherence pacienta ze strany lékařů. Při zahájení léčby u pacienta nebo při sledování její účinnosti by lékaři měli vždy věnovat pozornost špatné adherenci pacienta a snažit se ji zlepšit. Toho lze dosáhnout zapojením pacientů do dialogu a diskuse o potřebě léčby, zejména jejich specifického režimu, a přizpůsobením režimu individuálním charakteristikám a životnímu stylu pacienta.

V posledních letech tak dochází k nárůstu prevalence kombinace arteriální hypertenze s diabetem mellitus 2. typu, která se vyznačuje nepříznivou prognózou z hlediska rozvoje makro- a mikrovaskulárních komplikací, celkové a kardiovaskulární mortality. V taktice léčby pacientů s arteriální hypertenzí a diabetem mellitus 2. typu je hlavním požadavkem individualizovaný přístup jak ve vztahu k výběru antihypertenziv, tak i ve výběru hypolipidemik a hypoglykemických látek, s povinným použitím nefarmakologických intervencí, čehož lze dosáhnout pouze vysokou aktivitou lékaře i pacienta.

Prof. AN Korzh // International Medical Journal – č. 4 – 2012