Beta talasemie

Beta-talasemie je heterogenní skupina onemocnění charakterizovaných snížením nebo absencí syntézy beta-globinových řetězců. V závislosti na závažnosti onemocnění existují 3 formy beta-talasemie: závažná, střední a mírná. Závažnost klinických projevů je přímo úměrná stupni nerovnováhy globinových řetězců. V závislosti na stupni snížení syntézy beta-globinových řetězců rozlišujeme:

• beta ⁰ -talasemie (beta ⁰ -thal), při které zcela chybí syntéza beta-globinových řetězců;
• beta ⁺ -talasemie (beta ⁺ -thal), při které je zachována syntéza beta-globinových řetězců.

Beta talasemie je nejčastější formou talasemie a je způsobena sníženou produkcí beta řetězců.

Tento gen je běžný u etnických skupin žijících ve Středomoří, zejména v Itálii, Řecku a na středomořských ostrovech, stejně jako v Turecku, Indii a jihovýchodní Asii. Gen beta-talasemie nese 3 % až 8 % Američanů italského nebo řeckého původu a 0,5 % Američanů negroidního původu. Sporadické případy onemocnění se vyskytují ve všech regionech světa; jedná se o spontánní mutace nebo byly zavlečeny z oblastí s vysokou frekvencí genu beta-talasemie. Talasemie je endemická v několika oblastech Ázerbájdžánu a Gruzie. Stejně jako gen srpkovité anémie je i gen talasemie spojen se zvýšenou rezistencí vůči malárii, což může vysvětlovat geografické rozšíření onemocnění.

Příčiny beta talasémie

Beta talasemie je způsobena řadou mutací v lokusu beta globinu na chromozomu 11, které narušují syntézu řetězce beta globinu. Bylo popsáno více než 100 mutací, které vedou k blokádě různých fází genové exprese, včetně transkripce, zpracování mRNA a translace. Mutace promotoru, které omezují transkripci mRNA, a mutace, které narušují sestřih mRNA, obvykle snižují syntézu beta řetězce (beta ⁺ -talasemie), zatímco nesmyslné mutace v kódující oblasti, které způsobují předčasné ukončení syntézy řetězce beta globinu, vedou k jeho úplné absenci (beta0 ^- talasemie).

Patogeneze beta-talasemie

Patogeneze beta-talasemie je spojena jak s neschopností syntetizovat dostatečné množství normálního hemoglobinu, tak s přítomností relativně nerozpustných tetramerů α-řetězců, které se tvoří v důsledku nedostatečného počtu beta řetězců. Hypochromní mikrocytární anémie vzniká v důsledku nedostatečné syntézy hemoglobinu a nevyvážená akumulace α-globinových řetězců vede k tvorbě α4 tetramerů, které se precipitují ve vyvíjejících se a zralých erytrocytech. Buňky retikuloendoteliálního systému odstraňují intracelulární precipitáty hemoglobinu z erytrocytů, což je poškozuje, zkracuje jejich životnost a ničí erytrocyty v kostní dřeni a retikulocyty a erytrocyty periferní krve ve slezině, čímž dochází k hemolýze. U beta _0-^{galasemie dochází k nadměrné akumulaci fetálního hemoglobinu (HbF, OC2Y2}₎ v erytrocytech. Někteří pacienti mají také zvýšený obsah HbA2 ₍ a252 ). HbF má zvýšenou afinitu ke kyslíku, což má za následek zvýšenou _tkáňovou hypoxii a zhoršený růst a vývoj dítěte. Hemolýza vede k výrazné hyperplazii erytroidních buněk a významnému zvětšení objemu hematopoetických zón, což následně způsobuje abnormality skeletu. Neúčinná erytropoéza (zničení erytrocytů v kostní dřeni) vyvolává zvýšenou absorpci železa, takže i u pacientů s talasemií, kteří nedostali krevní transfuze, se může vyvinout patologické přetížení železem.

Beta talasemie minor

Vzniká v důsledku jediné beta-thalasemické mutace pouze jednoho chromozomu z 11. páru. U heterozygotních pacientů je onemocnění obvykle asymptomatické, hladina hemoglobinu odpovídá dolní hranici normy nebo je mírně snížená. Indexy MCV a MCH jsou sníženy na typickou úroveň 60-70 fl (normální - 85-92 fl) a 20-25 pg (normální - 27-32 pg).

Mezi hematologické charakteristiky patří také:

• mikrocytóza;
• hypochromie;
• anizopoikilocytóza s terčovým tvarem a bazofilní punkcí periferních erytrocytů;
• mírné rozšíření erytroidní linie v kostní dřeni.

Zvětšení sleziny se vyskytne zřídka a obvykle je mírné.

Hemogram odhaluje hypochromní hyperregenerativní anémii různého stupně závažnosti. V typických případech je hladina hemoglobinu před korekcí anémie krevními transfuzemi nižší než 50 g/l. U pacientů s talasemií intermedia se hladina hemoglobinu udržuje na 60-80 g/l bez krevních transfuzí. Krevní nátěr odhaluje pipochromii erytrocytů, mikrocytózu a četné bizarně tvarované fragmentované poikilocyty a cílové buňky. V periferní krvi se nachází velké množství normocytů (jaderných buněk), zejména po splenektomii.

Biochemicky je detekována nepřímá hyperbilirubinémie; zvýšené hladiny železa v séru jsou kombinovány se sníženou vazebnou kapacitou séra pro železo. Hladiny laktátdehydrogenázy jsou zvýšené, což odráží neúčinnou erytropoézu.

Charakteristickým biochemickým znakem je zvýšení hladiny fetálního hemoglobinu v erytrocytech. Jeho hladina během prvních let života přesahuje 70 %, ale s růstem dítěte začíná klesat. Hladina hemoglobinu A2 _je přibližně 3 %, ale poměr HbA2 _k HbA1c se významně zvyšuje. U pacientů s talasemií minor je hladina HbF zvýšena na 2–6 %, hladina HbA2 _je zvýšena na 3,4–7 %, což má diagnostickou hodnotu; někteří pacienti mají normální hladinu HbA2 _a hladinu HbF v rozmezí 15–20 % (tzv. varianta beta-talasemie s vysokou hladinou fetálního hemoglobinu).

Thalassemia major (Cooleyho anémie) je homozygotní forma beta alely (J-thalassemie), probíhající jako těžká progresivní hemolytická anémie. Projevy thalassemia major obvykle začínají ve druhé polovině prvního roku života. Pacient má výraznou bledost kůže, žloutenku, těžkou anémii (hemoglobin - 60-20 g/l, erytrocyty - až 2 x 1012 ^/ l). Charakteristické je zpomalení růstu a změny v kosterním systému, zejména v kostech lebky. Pacienti mají deformaci lebky, která vede k vytvoření „tváře pacienta s Cooleyho anémií“ - věžovitá lebka, zvětšení horní čelisti, odlehlost očních důlků a mongoloidní řez očí, vystoupání řezáků a špičáků s poruchou skusu. Radiograficky má lebka v oblasti lebečních dutin charakteristický vzhled „chlupů na konci“ - příznak „chlupaté lebky“ nebo „ježka“, tzv. jehlicová periostóza. V dlouhých tubulárních kosti, dutiny kostní dřeně jsou rozšířené, kortikální vrstva je ztenčená, časté jsou patologické zlomeniny.

Časnými příznaky talasemie major jsou významné zvětšení sleziny a jater, ke kterému dochází v důsledku extramedulární hematopoézy a hemosiderózy. S rozvojem hypersplenismu na pozadí leukopenie a trombocytopenie jsou časté infekční komplikace a rozvíjí se sekundární hemoragický syndrom.

Starší děti trpí růstovou retardací a zřídka dosahují puberty kvůli endokrinním poruchám.

Závažnou komplikací onemocnění je hemosideróza. Hemosideróza a žloutenka na pozadí bledosti způsobují zelenohnědý odstín kůže. Hemosideróza jater končí fibrózou, která v kombinaci s interkurentními infekcemi vede k cirhóze. Fibrózu slinivky břišní komplikuje diabetes mellitus. Hemosideróza myokardu způsobuje rozvoj srdečního selhání; stavy jako perikarditida a městnavé chronické srdeční selhání často vedou k terminálnímu stavu.

U neléčených pacientů nebo u pacientů, kteří dostávali transfuze pouze v obdobích exacerbace anémie a hemolýzy a ne dostatečně často, dochází k hypertrofii erytropoetické tkáně, lokalizované jak v kostní dřeni, tak i mimo ni. Zvýšení počtu erytroidních zárodečných buněk v kostní dřeni není skutečnou hyperplazií zárodku, ale výsledkem akumulace defektních erytroidních elementů. K jejich zvýšení dochází v důsledku významné převahy jaderných buněk červeného zárodku, nikoli v důsledku jejich zrání a diferenciace. Dochází k akumulaci forem neschopných diferenciace, které jsou v kostní dřeni ničeny, tj. ve významné míře je pozorována neúčinná erytropoéza. V širším smyslu se neúčinná erytropoéza chápe nejen jako proces intramedulární lýzy jaderných erytroidních buněk, ale také jako uvolňování funkčně defektních erytrocytů do periferní krve, anémie a absence retikulocytózy.

K úmrtí pacienta závislého na neustálých krevních transfuzích obvykle dochází během 2. dekády života; jen málo z nich přežije 3. dekády. Podle přežití se rozlišují tři stupně závažnosti homozygotní beta-talasemie: těžká, rozvíjející se od prvních měsíců života dítěte a rychle končící jeho smrtí; chronická, nejčastější forma onemocnění, u které se děti dožívají 5-8 let; mírná, u které se pacienti dožívají dospělosti.

Thalassemia intermedia (kombinace mutací beta ⁰ a beta ⁺ ).

Tento termín označuje pacienty, jejichž klinické projevy onemocnění zaujímají co do závažnosti střední pozici mezi velkou a malou formou; pacienti obvykle dědí dvě mutace beta-talasemie: jednu slabou a jednu těžkou. Klinicky se pozoruje žloutenka a středně těžká splenomegalie; hladina hemoglobinu je 70-80 g/l. Absence těžké anémie umožňuje vyhnout se neustálým krevním transfuzím, ale transfuzní terapie u nich může pomoci předejít znatelným kosmetickým vadám a kostním anomáliím. I bez pravidelných transfuzí se v těle těchto pacientů zadržuje velké množství železa, což může vést k hemosideróze. Často je indikována splenektomie.

Pacienti tvoří heterogenní skupinu: někteří mají homozygotní formy onemocnění, jiní jsou heterozygotními nositeli genu pro talasemii v kombinaci s geny pro jiné varianty talasemie (beta, 5, hemoglobin Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]