Barrettův jícen - příčiny

V posledních letech se výskyt Barrettova jícnu zvýšil, a to jak kvůli nárůstu počtu pacientů, tak i širšímu využití ezofagoskopie při vyšetření s cílenými biopsiemi a histologickým vyšetřením bioptického materiálu. Mužské pohlaví, dlouhodobá gastroezofageální refluxní choroba (GERD), velké velikosti kýly jícnového otvoru bránice jsou často považovány za rizikové faktory pro rozvoj Barrettova jícnu a jsou také často spojovány s vysokým stupněm dysplazie. Barrettův jícen se může objevit u pacientů ve věku 20 až 80 let, s nejčastějším výskytem mezi 47 a 66 lety, a u pacientů trpících GERD - od jednoho roku do 26 let. Bylo také zaznamenáno, že Barrettův jícen se vyskytuje častěji u mužů. Podle některých údajů se Barrettův jícen rozvíjí ve 20-80 % případů u pacientů s GERD s refluxní ezofagitidou v důsledku prodlouženého refluxu kyseliny a pravděpodobnost jeho výskytu se zvyšuje s rostoucím věkem pacientů (častěji po 40 letech) a trváním GERD. Podle jiných údajů se Barrettův jícen vyskytuje pouze v 1 % případů u pacientů trpících GERD (s poměrem mužů a žen 2:1). Bohužel neexistují přesné údaje o četnosti Barrettova jícnu a následném rozvoji adenokarcinomu jícnu z různých důvodů (ezofagoskopie se neprovádí vždy, včetně biopsie podezřelých oblastí na patologické poškození sliznice jícnu, navíc pacienti s GERD se ne vždy obracejí na lékaře, a to ani ti, kterým je doporučeno dynamické pozorování atd.)

Mezi etiologickými faktory Barrettova jícnu hraje určitá role zhoršení kvality života, zneužívání kouření, častá konzumace alkoholu (i mírná konzumace piva), účinky různých léků, které poškozují vrstevnatý dlaždicový epitel jícnu (zejména během chemoterapie cyklofosfamidem, 5-fluorouracilem), a gastroezofageální reflux. Nebyly zjištěny žádné rozdíly ve vlivu kouření a konzumace alkoholu na rozvoj Barrettova jícnu, stejně jako mezi pacienty s Barrettovým jícnem a pacienty s GERD ve stádiu refluxní ezofagitidy. Podle našich pozorování je však stále vhodné, aby se pacienti s GERD zdrželi pití alkoholických nápojů, zejména těch s obsahem alkoholu pod 20 stupňů, které významně a po delší dobu zvyšují tvorbu kyseliny v žaludku ve srovnání se silnějšími alkoholickými nápoji.

Otázka možné souvislosti mezi zvýšeným indexem tělesné hmotnosti (BMI) nebo jeho absencí u pacientů s GERD, včetně komplikací Barrettova jícnu, je pravidelně diskutována. Jeden úhel pohledu: zvýšený BMI neovlivňuje frekvenci typických refluxních symptomů, pouze u mladých lidí lze zvýšení BMI považovat za rizikový faktor pro rozvoj Barrettova jícnu, podle jiného názoru ovlivňuje zvětšení obvodu pasu u pacientů s GERD rozvoj Barrettova jícnu. Tvrdí se také, že zvětšení výšky u lidí je rizikovým faktorem pro rozvoj Barrettova jícnu.

Metaplazie je přetrvávající transformace jedné tkáně do jiné, odlišné od první strukturou a funkcí, při zachování její základní druhové příslušnosti. Poškození sliznice jícnu obsahem refluxní DHE, především kyselinou, žlučovými kyselinami a pankreatickými enzymy, přispívá k rozvoji „chemické“ gastritidy na patologicky změněném epitelu terminální části jícnu, která se projevuje dystrofickými a zánětlivými změnami sliznice, včetně vzniku střevní a/nebo žaludeční metaplazie. Předpokládá se, že pacienti s Barrettovým jícnem mají více předpokladů pro rozvoj gastritidy spojené s účinky žluči než pacienti s nekomplikovanou GERD nebo neulcerózní (funkční) dyspepsií. Přítomnost „chemické“ gastritidy může přispívat k rozvoji střevní metaplazie a dysplazie epitelu sliznice jícnu.

Vznik metaplazie je důsledkem neustálého působení agresivních látek (kyselina chlorovodíková, pepsin, žlučové kyseliny a pankreatické enzymy), které poškozují zralé buňky jícnového epitelu za současné stimulace narušené diferenciace nezralých, proliferujících buněk. V podstatě je střevní metaplazie v určité fázi zřejmě adaptivní reakcí lidského těla, která podporuje tvorbu válcovitého epitelu, který má větší odolnost vůči poškození epitelu agresivními faktory. Patogenetický mechanismus způsobující vznik metaplazie v Barrettově jícnu však není zcela jasný.

Vývoj střevní metaplazie je možný nejen proximálně, ale i přímo v oblasti Z-linie a taková střevní metaplazie by podle některých výzkumníků neměla být považována za prekancerózu. Je nutné si uvědomit, že rozvoj rakoviny jícnu je možný i bez projevu Barrettovy metaplazie.

Dysplazie je nejčastěji považována za nejznámější příznak předchozích neoplastických změn ve sliznici Barrettova jícnu a někteří výzkumníci dokonce za neoplastickou lézi cylindrického epitelu omezenou bazální membránou, a tedy za faktor předcházející maligní transformaci. Dysplazie a rozvoj rakoviny u pacientů s Barrettovým jícnem jsou obvykle spojeny s intestinální metaplazií. Detekce dysplazie v Barrettově jícnu je však vysvětlena především variabilitou prevalence dysplazie.

Při vyšetření pacientů s Barrettovým jícnem je dysplazie nízkého stupně zjištěna u 4,7 % případů a dysplazie vysokého stupně u 2,5 %. Bohužel neexistují spolehlivé údaje o míře přežití pacientů s Barrettovým jícnem po léčbě. Je známo, že dysplazie se ne vždy transformuje do rakoviny a může dokonce projít „obráceným“ vývojem, tj. vymizením. Úroveň (závažnost) dysplazie lze určit pouze histologickým vyšetřením bioptického materiálu. Při posuzování bioptického materiálu je často obtížné rozlišit mezi dysplazií vysokého stupně a karcinomem in situ. Druhý uvedený termín se v praxi stále častěji používá kvůli možné záměně s intramukozálním karcinomem. V interpretaci dysplazie u Barrettova jícnu na základě histologického vyšetření biopsií jsou známy významné rozdíly. Proto je vhodné, aby bioptické materiály hodnotili nezávisle dva různí patologové.

Poškození jícnu se zvyšuje na intenzitě a rozsahu v přítomnosti refluxů obsahujících kyselinu, žluč a pankreatické enzymy. Pod vlivem žlučových solí se aktivuje cyklooxygenáza-2 (COX-2), jejíž potlačení u laboratorních potkanů vede ke snížení rizika vzniku rakoviny. U pacientů s dysplazií a rakovinou bylo zjištěno zvýšení hladiny potlačení COX-2.

Vývoj GERD, včetně vzniku Barrettova jícnu, je do značné míry spojen s nerovnováhou mezi vlivem různých agresivních faktorů na sliznici a stavem ochranných faktorů sliznice. Mezi ochranné faktory patří mechanická clearance (normální peristaltická aktivita a tonus hrudního jícnu), normální chemická clearance (optimální produkce slin a bikarbonátů, které mají neutralizační biologický účinek), rezistence sliznice jícnu, normální motilita jícnu, žaludku a dvanáctníku, stejně jako „antirefluxní bariéra“ jícno-gastrického spojení a dolního jícnového svěrače. Spolu s dolním jícnovým svěračem se na tvorbě „uzamykací“ bariéry přímo podílí Hisův úhel a bérce jícnového otvoru bránice.

Za hlavní faktor je obvykle považován reflux kyseliny do jícnu, který za určitých podmínek může být nejagresivnější a způsobuje poškození především epitelu sliznice koncové části jícnu. V zásadě je výskyt refluxu DGE možný jak u zdravých lidí (fyziologický akt, který se vyskytuje častěji během dne, zejména po velkém jídle a nápojích „tvořících plyny“, a méně často v noci), tak u nemocných lidí, u kterých je doba refluxu, během níž je hladina pH v jícnu menší než 4, více než 5 % celkové doby intraezofageální pH-metrie. Obecně se uznává, že v dolní třetině jícnu je pH podle intraezofageální pH-metrie normálně 6,0; výskyt refluxu kyseliny je možný při pH nižším než 4 nebo alkalického (žlučového) refluxu – při pH vyšším než 7,0.

Reflux žluči do jícnu je stále častěji považován za jeden z významných faktorů selhání farmakoterapie GERD komplikované Barrettovým jícnem, založené pouze na použití inhibitorů protonové pumpy při léčbě pacientů. Podle našich pozorování vede dlouhodobá a kontinuální léčba pacientů inhibitory protonové pumpy ke snížení sekrece kyseliny parietálními buňkami žaludeční sliznice, což vytváří podmínky pro zvýšení koncentrace žlučových kyselin (při absenci významného ředění žlučových kyselin vylučovaných parietálními buňkami žaludeční sliznice kyselinou), což následně vytváří podmínky pro zvýšené patologické působení žlučových kyselin (solí) na sliznici jícnu, což vede ke vzniku (progresi) Barrettova jícnu.

Intenzita patologických změn sliznice antru žaludku způsobených žlučí u pacientů s Barrettovým jícnem je výraznější u chronické gastritidy spojené s účinkem žluči na sliznici než u pacientů s nekomplikovanou GERD a u pacientů s chronickou gastritidou a neulcerózní dyspepsií, což naznačuje patologickou roli žluči obsažené v refluxátu jako možného faktoru ve vývoji střevní metaplazie a maligního nádoru jícnu.

Zkoumání patofyziologických abnormalit měřených motilitou, pH, endoskopií a Bilitec testem, jakož i faktorů spojených s Barrettovým jícnem, ukázalo, že u žen s prokázaným gastroezofageálním refluxem (ve srovnání s muži) byla významně nižší pravděpodobnost pozitivního 24hodinového pH testu, defektu dolního jícnového svěrače nebo hiátové kýly; ženy s gastroezofageálním refluxem měly významně nižší expozici kyselině v jícnu. Zvýšená expozice bilirubinu v jícnu byla jediným významným faktorem spojeným s Barrettovým jícnem u mužů i žen s GERD. Zdá se, že ženy a muži s Barrettovým jícnem mají srovnatelnou závažnost DGE refluxu a ženské pohlaví nechrání před rozvojem Barrettova jícnu u pacientů s klinicky evidentní GERD. Expozice bilirubinu v jícnu u těchto pacientů je hlavním faktorem rozvoje Barrettova jícnu, zejména při dlouhodobé léčbě kyselinosupresivní terapií.

Tato data do jisté míry potvrdila naše pozorování o nutnosti zohlednit vliv žlučových kyselin na sliznici jícnu při výběru léčebné metody u pacientů s GERD, včetně pacientů s Barrettovým jícnem, a v případě potřeby používat při léčbě pacientů léky, které eliminují patologický účinek žlučových kyselin (například pacientům dodatečně předepisovat nevstřebatelné antacida). Dalším argumentem pro tento závěr byla dříve zjištěná skutečnost, že hladina produkce kyseliny u pacientů s GERD i u pacientů s Barrettovým jícnem není vždy zvýšená.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barrettův jícen a Helicobacter pylori

Existují různé údaje o četnosti Helicobacter pylori (HP) u pacientů s Barrettovým jícnem, které zřejmě do značné míry závisí na metodách stanovení prevalence Barrettova jícnu a HP, populaci atd. U pacientů trpících GERD je HP pozorován ve 44,2 % případů, zatímco u Barrettova jícnu - ve 39,2 % případů (statisticky nespolehlivé). Při rozdělení pacientů s Barrettovým jícnem do podskupin v závislosti na absenci dysplazie, přítomnosti dysplazie nízkého stupně, dysplazie vysokého stupně nebo adenokarcinomu bylo zjištěno, že prevalence HP byla významně nižší u pacientů s Barrettovou dysplazií vysokého stupně (14,3 %) a adenokarcinomem (15 %) ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině (44,2 %), pacienty s Barrettovým jícnem (35,1 %) nebo Barrettovým jícnem s dysplazií nízkého stupně (36,2 %, p = 0,016). U pacientů s GERD je Barrettova dysplazie vysokého stupně a adenokarcinom jícnu mnohem častější u pacientů, kteří nejsou infikováni HP, což zřejmě hraje ochrannou roli a snižuje pravděpodobnost vzniku adenokarcinomu z epitelu považovaného za charakteristický pro Barrettův jícen.

Již v letech 1998-2001 byla tato hypotéza navržena v Ústředním výzkumném ústavu gastroenterologie (Moskva) (CRIG) na základě analýzy výsledků studií, které prokázaly následující skutečnost: se snížením frekvence kolonizace žaludeční sliznice HP u GERD se zvyšuje pravděpodobnost výraznějších patologických změn v jícnové sliznici, tj. je zaznamenán závažnější průběh GERD. Tento postoj je podpořen skutečností, že u HP-negativních jedinců je po léčbě omeprazolem pozorována sekundární hypersekrece kyseliny. Stupeň této hypersekrece koreluje s úrovní zvýšení pH žaludku během léčby. U HP-pozitivních jedinců je tento jev maskován přetrvávající inhibicí sekrece kyseliny chlorovodíkové.

Ústřední výzkumný ústav gastroenterologie zjistil, že eradikace HP zhoršuje dlouhodobé výsledky léčby pacientů s GERD, což je z velké části způsobeno zvýšením hladiny sekrece kyseliny, která je agresivním faktorem. Je zřejmé, že infekce HP snižuje riziko rakoviny jícnu. Kolonizace CaA-pozitivními kmeny HP může hrát ochrannou roli ve vztahu k tvorbě krátkých i dlouhých segmentů Barrettova jícnu, stejně jako k jejich maligní degeneraci, bez ohledu na délku segmentu jícnu.

Co způsobuje peptický vřed jícnu? O této problematice se v poslední době příliš nemluví. Dříve se vědci zmiňovali o výskytu střevní a žaludeční metaplazie, která se vyskytuje na pozadí vrstevnatého dlaždicového epitelu v terminální části jícnu, zatímco někteří se domnívali, že v oblastech žaludeční metaplazie se může tvořit peptický vřed jícnu a v oblastech střevní metaplazie adenokarcinom jícnu. Někteří západní vědci obvykle zmiňují jako rizikový faktor pro vznik adenokarcinomu jícnu pouze střevní metaplazii s přítomností specializovaného válcovitého (prizmatického) epitelu, čímž obcházejí otázku, jaký epitel vlastně způsobuje vřed jícnu.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]