Autoimunitní hemolytické anémie s neúplnými termickými aglutininy

Autoimunitní hemolytická anémie s neúplnými teplými aglutininy je nejčastější formou u dospělých i dětí, i když u dětí je podle některých údajů paroxysmální studená hemoglobinurie neméně častá, ale je diagnostikována méně často. U dětí je autoimunitní hemolytická anémie s neúplnými teplými aglutininy nejčastěji idiopatická, syndromy imunodeficience a SLE jsou nejčastějšími příčinami sekundární autoimunitní hemolytické anémie. U dospělých tato forma autoimunitní hemolytické anémie často doprovází další autoimunitní syndromy, CLL a lymfomy.

Protilátky u autoimunitní hemolytické anémie s neúplnými teplými aglutininy patří do třídy IgG a nejsou schopny fixovat komplement. Červené krvinky jsou tedy z krevního oběhu odstraňovány jejich vazbou a erytrofagocytózou, zejména ve slezině. Specifičnost protilátek je často namířena proti determinantám spojeným s komplexem Rh antigenu.

Klinický obraz autoimunitní hemolytické anémie s neúplnými teplými aglutininy se skládá z anemického syndromu (bledost, slabost, palpitace) a hyperbilirubinemie (žloutenka, ztmavnutí moči, občas - syndrom zahušťování žluči: bolest v pravém podžebří, prudké zvětšení jater a žlučníku, přetížené hustou vrstvou žluči). Méně časté jsou bolesti břicha a dolní části zad, charakterističtější pro intravaskulární hemolýzu.

Laboratorní charakteristiky autoimunitní hemolytické anémie zahrnují:

• snížení hladiny hemoglobinu a hematokritu;
• hyperbilirubinémie;
• zvýšený počet retikulocytů.

Na začátku hemolýzy a během epizod její intenzifikace je typická hyperleukocytóza, často až 20-25x10 ⁹ /l s posunem doleva. Na začátku autoimunitní hemolytické anémie je někdy zaznamenána retikulocytopenie v důsledku rychlého odbourávání retikulocytů protilátkami a opožděné hyperplazie a hyperproliferace erytroidní linie kostní dřeně v reakci na hemolýzu. Počet krevních destiček je obvykle normální nebo mírně zvýšený. Pokles koncentrace krevních destiček pod 100x10 ⁹ /l vede k nutnosti vyloučit Fisherův-Evansův syndrom, u kterého je autoimunitní hemolytická anémie kombinována s ITP. Fisherův-Evansův syndrom je na terapii výrazně rezistentnější než „jednoduchá“ autoimunitní hemolytická anémie. Na začátku autoimunitní hemolytické anémie je obsah bilirubinu zvýšen v důsledku jeho přímé i nepřímé frakce; později, v důsledku zvýšené exprese proteinu MDR, dominuje nepřímý bilirubin. Prodloužené zvýšení koncentrace přímého bilirubinu je charakteristické pro masivní hemolýzu a rozvoj syndromu zahušťování žluči. U malých dětí se kvůli ostré relativní převaze hmoty funkčního jaterního parenchymu nad hmotou cirkulujících erytrocytů nemusí koncentrace bilirubinu zvyšovat ani při těžké hemolýze.

Zacházení

Agresivita přístupu k léčbě autoimunitní hemolytické anémie s neúplnými teplými aglutininy závisí na klinické toleranci anémie a rychlosti poklesu koncentrace hemoglobinu. Tolerance anémie závisí ve větší míře na závažnosti retikulocytózy než na hladinách Hb a Ht, protože retikulocyty velmi účinně dodávají kyslík periferním tkáním díky vysoké hladině 2,3-difosfoglycerátu. Při těžké retikulocytóze (> 10 %) děti dobře snášejí i velmi nízké hladiny hemoglobinu - 35-45 g/l. Pokud se autoimunitní hemolytická anémie vyvinula po infekčním onemocnění, hladina hemoglobinu není nižší než 55-60 g/l, retikulocytóza je vysoká, klinická tolerance anémie je dobrá a rychlost poklesu hemoglobinu není vyšší než 10 g/l za týden, pak může být opodstatněný vyčkávací přístup. V takových případech není spontánní regrese hemolýzy během 2-6 měsíců neobvyklá. V ostatních případech je nutná medikamentózní léčba.

Léčba drogové závislosti

Intravenózní podávání imunoglobulinů v dávkách 3-5 g/kg (tj. dvakrát až třikrát vyšších než u ITP!) je poměrně účinné a použitelné u malých dětí s mírnou postinfekční, neboli „postvakcinační“, autoimunitní hemolytickou anémií s neúplnými teplými aglutininy. V ostatních případech jsou základem léčby glukokortikosteroidy. Počáteční dávka prednisolonu je 2 mg/kg. Tato dávka se používá do normalizace hladiny Hb, retikulocytózy a bilirubinu, ne však dříve než za měsíc. Účinek počáteční léčby prednisolonem není nikdy okamžitý: koncentrace Hb se začíná zvyšovat po 7-10 dnech. Zároveň v případě relapsů hemolýzy, kdy je hyperplazie erytroidního zárodku kostní dřeně extrémně výrazná, může vzestup hladiny Hb nastat velmi rychle. Normalizace retikulocytózy je vždy opožděna v porovnání s normalizací koncentrace Hb. Pokud obsah Hb dosáhne normálních hodnot, ale retikulocytóza zůstává výrazná a Coombsův test je pozitivní, pak se jedná o kompenzovanou hemolýzu. Za úplnou odpověď se považuje normalizace hladin hemoglobinu a retikulocytů. Za úplnou hematologickou remisi se považuje normalizace hladin Hb a retikulocytů s negativním Coombsovým testem. Po normalizaci obsahu hemoglobinu a retikulocytů, která trvá alespoň 2 týdny, lze začít snižovat dávku prednisolonu. Autoimunitní hemolytická anémie s neúplnými teplými aglutininy je klasifikována jako steroidně závislý syndrom, který má tendenci k relapsu počínaje určitou dávkou léku. U prednisolonu je minimální prahová dávka obvykle 10–20 mg denně. Dávku lze tedy poměrně rychle snížit na 25–30 mg denně: 5–10 mg týdně pod kontrolou stupně retikulocytózy a koncentrace erytrocytů. Poté se dávka snižuje o 1,25–2,50 mg týdně v závislosti na tělesné hmotnosti dítěte. Coombsův test často zůstává pozitivní i přes přetrvávající kompletní hematologickou odpověď, což se nepovažuje za překážku pro snížení dávky a úplné vysazení prednisolonu, ale pacienti s přetrvávajícím pozitivním Coombsovým testem jsou náchylní k relapsům hemolýzy.

Pokud není dosaženo úplné normalizace hladin hemoglobinu a retikulocytů do 2–2,5 měsíce léčby prednisolonem v dávce 2 mg/kg, nebo pokud remise onemocnění závisí na nepřijatelně vysokých dávkách prednisolonu, je nutné zvážit otázku alternativní léčby. Velmi účinným lékovým přístupem k léčbě refrakterních nebo steroidně závislých pacientů je léčba cyklofosfamidem. Intravenózní podávání 400 mg/m2 ^{cyklofosfamidu} s odpovídající dávkou měsíčně každé 2–3 týdny často vede k překvapivě rychlému zastavení hemolýzy a normalizaci hladin hemoglobinu. Obvyklá léčebná kúra se skládá ze 3, maximálně 4 podání a nezpůsobuje časné komplikace v podobě neutropenie a hemoragické cystitidy. Zároveň riziko pozdního karcinogenního účinku cyklofosfamidu ztěžuje rozhodnutí o jeho použití, zejména u dětí. Z dalších imunosupresiv se azathioprin s největším úspěchem používá u autoimunitní hemolytické anémie.

Plazmaferéza a imunoadsorpce na kolonách se stafylokokovým proteinem A mohou mít výrazný dočasný účinek, ale musí být doprovázeny agresivní imunosupresivní terapií, protože tyto metody jsou plné rebound syndromu.

Splenektomie, která dříve bývala pevnou druhou volbou léčby autoimunitní hemolytické anémie u dětí, se dnes z výše uvedených důvodů používá méně často. Často je však odstranění sleziny jedinou metodou schopnou „zkrotit“ těžkou hemolýzu. Otázka odstranění sleziny se rozhoduje u každého pacienta individuálně. Při volbě řešení se bere v úvahu následující:

• věk pacienta;
• závažnost hemolýzy;
• dostupnost, náklady a vedlejší účinky lékové terapie potřebné k udržení částečné nebo úplné odpovědi.

Paroxysmální chladová hemoglobinurie (PCH) je způsobena IgG protilátkami, které se při nízkých teplotách vážou na červené krvinky a aktivují komplement při tělesné teplotě. Dříve byla PCH nejčastěji spojována s pozdním stádiem vrozené syfilidy, což je forma, která se dnes téměř nevyskytuje. Dnes je nejčastější formou sporadická, přechodná PCH. U dětí je PCH nejčastěji zprostředkována protilátkami anti-beta. Protilátky při PCH reagují s červenými krvinkami během ochlazování a způsobují akutní intravaskulární hemolýzu s akutní hemoglobinurií a poškozením ledvin až po akutní selhání ledvin (ARF). Klinický obraz je charakterizován bolestmi břicha, horečkou, bledostí s močí barvy „třešňového sirupu“ (podle matek) a „růžového portského“ (podle otců). V moči, která stála na vzduchu, se tvoří černé vločky. Často se rozvíjí konzumační trombocytopenie, takže zpočátku je někdy obtížné odlišit PCH od hemolyticko-uremického syndromu. PCH je syndrom spontánního odeznění, který spontánně odezní během několika týdnů/měsíců. Vzhledem k tomu, že autoprotilátky IgM jsou vylučovány B lymfocyty, nikoli T lymfocyty, jsou germinativní kortikosteroidy (GC) při léčbě hemolytické krize (PCH) neúčinné. K léčbě PCH obvykle stačí zabránit prochladnutí dítěte a během hemolytické krize provést kompetentní infuzní terapii. Transfuzovaná masa červených krvinek musí být ohřátá na 37 °C.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]