Autoimunitní hemolytická anémie

Autoimunitní hemolytická anémie je způsobena protilátkami, které interagují s červenými krvinkami při teplotách 37 °C (hemolytická anémie s teplými protilátkami) nebo teplotách

Hemolýza je obvykle extravaskulární. Přímý antiglobulinový (Coombsův) test stanoví diagnózu a může naznačit příčinu hemolýzy. Léčba závisí na příčině hemolýzy a zahrnuje glukokortikoidy, intravenózní imunoglobulin, imunosupresiva, splenektomii, vyhýbání se krevním transfuzím a/nebo vysazení léků.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny autoimunitní hemolytické anémie

Hemolytická anémie způsobená teplými protilátkami je nejčastější formou autoimunitní hemolytické anémie (AIHA), která častěji postihuje ženy tímto typem anémie. Autoprotilátky obvykle reagují při teplotě 37 °C. Mohou se vyskytovat spontánně nebo v kombinaci s některými dalšími onemocněními (SLE, lymfom, chronická lymfocytární leukémie). Některé léky (např. methyldopa, levodopa) stimulují produkci autoprotilátek proti Rh antigenům (AIHA typu methyldopa). Některé léky stimulují produkci autoprotilátek proti komplexu antibiotikum-erytrocytární membrána jako součást přechodného haptenového mechanismu; hapten může být stabilní (např. vysoké dávky penicilinu, cefalosporiny) nebo nestabilní (např. chinidin, sulfonamidy). U hemolytické anémie způsobené teplými protilátkami dochází k hemolýze převážně ve slezině, proces je často intenzivní a může být fatální. Většina autoprotilátek u tohoto typu hemolýzy je IgG, významnou část tvoří panaglutininy a mají omezenou specificitu.

Léky, které mohou způsobit hemolytickou anémii s obsahem teplých protilátek

Autoprotilátky	Stabilní	Nestabilní nebo neznámý mechanismus
Cefalosporiny Diklofenak Ibuprofen Interferon Levodopa Kyselina mefenamová Methyldopa Prokainamid Teniposid Thioridazin Tolmetin	Cefalosporiny Peniciliny Tetracyklin Tolbutamid	Amfotericin B Antazolin Cefalosporiny Chlorpropamid Diklofenak Diethylstilbestrol Doxepin Hydrochlorothiazid Isoniazid Kyselina beta-aminosalicylová Probenecid Chinidin Chinin Rifampicin Sulfonamidy Thiopental Tolmetin

Chladová aglutininová choroba (onemocnění studenými protilátkami) je způsobena autoprotilátkami, které reagují při teplotách pod 37 °C. Někdy se vyskytuje u infekcí (zejména mykoplazmové pneumonie nebo infekční mononukleózy) a lymfoproliferativních onemocnění; přibližně 1/3 všech případů je idiopatických. Chladová aglutininová choroba je hlavní formou hemolytické anémie u starších pacientů. Infekce obvykle způsobují akutní formu onemocnění, zatímco idiopatické formy bývají chronické. Hemolýza se vyskytuje hlavně v extravaskulárním mononukleárním fagocytárním systému jater. Anémie je obvykle středně těžká (hemoglobin > 75 g/l). Protilátky u této formy anémie jsou IgM. Stupeň hemolýzy je výraznější, čím vyšší je teplota (blíže normální tělesné teplotě), při které tyto protilátky reagují s erytrocyty.

Paroxysmální chladová hemoglobinurie (PCH, Donath-Landsteinerův syndrom) je vzácný typ onemocnění způsobeného chladovými aglutininy. Hemolýzu vyvolává ochlazení, které může být i lokální (například při pití studené vody, mytí rukou studenou vodou). Autohemolysiny IgG se při nízkých teplotách vážou na erytrocyty a po zahřátí způsobují intravaskulární hemolýzu. K tomu dochází nejčastěji po nespecifické virové infekci nebo u zdravých lidí a vyskytuje se u pacientů s vrozenou nebo získanou syfilidou. Závažnost a rychlost rozvoje anémie se liší a může mít fulminantní průběh.

Příznaky autoimunitní hemolytické anémie

Příznaky hemolytické anémie způsobené teplými protilátkami jsou způsobeny přítomností anémie. V závažných případech se objevuje zvýšení tělesné teploty, bolest na hrudi, mdloby a známky srdečního selhání. Typická je středně těžká splenomegalie.

Chladová aglutininová choroba se vyskytuje v akutní nebo chronické formě. Mohou být přítomny i další kryopatické příznaky (např. akrocyanóza, Raynaudův fenomén, okluzivní poruchy spojené s chladem). Mezi příznaky PNH může patřit silná bolest zad a nohou, bolest hlavy, nevolnost, průjem, tmavě hnědá moč; může se objevit splenomegalie.

Diagnóza autoimunitní hemolytické anémie

U pacientů s hemolytickou anémií je podezření na AIHA, zejména pokud jsou příznaky závažné a jsou přítomny další charakteristické rysy. Rutinní laboratorní testy obvykle potvrzují přítomnost extravaskulární hemolýzy (např. absence hemosiderinurie, normální hladiny haptoglobinu), pokud anémie není náhlá a závažná nebo není způsobena PNH. Typickými rysy jsou sferocytóza a vysoký MCHC.

AIHA se diagnostikuje detekcí autoprotilátek přímým antiglobulinovým (Coombsovým) testem. Antiglobulinové sérum se přidá k promytým červeným krvinkám pacienta; přítomnost aglutinace indikuje přítomnost imunoglobulinu, obvykle IgG, nebo složky komplementu C3, vázané na povrch červených krvinek. Citlivost testu na AIHA je přibližně 98 %. Pokud je titr protilátek velmi nízký nebo pokud se jedná o protilátky IgA a IgM, jsou možné falešně negativní testy. Obecně platí, že intenzita přímého antiglobulinového testu koreluje s počtem molekul IgG nebo složky komplementu C3 vázaných na membránu červených krvinek a přibližně se stupněm hemolýzy. Nepřímý antiglobulinový (Coombsův) test zahrnuje smíchání pacientovy plazmy s normálními červenými krvinkami za účelem detekce přítomnosti protilátek v plazmě. Pozitivní nepřímý antiglobulinový test a negativní přímý test obvykle naznačují přítomnost aloprotilátek způsobených těhotenstvím, předchozími transfuzemi nebo zkříženou reaktivitou s lektiny, spíše než přítomnost autoimunitní hemolýzy. Je třeba poznamenat, že samotná detekce teplých protilátek neurčuje přítomnost hemolýzy, jelikož 1/10 000 normálních dárců krve má pozitivní test na tyto protilátky.

Při stanovení diagnózy autoimunitní hemolytické anémie pomocí Coombsova testu je nutné rozlišovat mezi hemolytickou anémií způsobenou teplými protilátkami a chorobou se studenými aglutininy a také určit mechanismus zodpovědný za hemolytickou anémii způsobenou teplými protilátkami. Tuto diagnózu lze často stanovit pomocí přímé antiglobulinové reakce. Existují tři možnosti:

1. Reakce je pozitivní s anti-IgG a negativní s anti-C3. Tento vzorec je typický pro idiopatickou autoimunitní hemolytickou anémii, stejně jako pro autoimunitní hemolytickou anémii vyvolanou léky nebo methyldopou, obvykle u hemolytické anémie s teplými protilátkami;
2. Reakce je pozitivní s anti-IgG a anti-C3. Tento vzorec je typický v případech SLE nebo idiopatické autoimunitní hemolytické anémie s teplými protilátkami a méně často v případech spojených s léky;
3. Reakce je pozitivní s anti-C3 a negativní s anti-IgG. To se vyskytuje u idiopatické autoimunitní hemolytické anémie s teplými protilátkami, při přítomnosti IgG s nízkou afinitou, v jednotlivých případech spojených s léky, u choroby studeného aglutininu a paroxysmální chladové hemoglobinurie.

Jiné diagnostické testy používané u autoimunitní hemolytické anémie jsou obvykle neprůkazné. U onemocnění způsobeného studenými aglutininy dochází k aglutinaci červených krvinek v krevních nátěrech a automatické analyzátory často detekují zvýšený MCV a falešně nízké hladiny hemoglobinu. Po zahřátí rukou a přepočtu výsledků se hodnoty změní směrem k normálu. Diferenciální diagnózu mezi hemolytickou anémií s teplou protilátkou a onemocněním způsobeným studenými aglutininy lze provést stanovením teploty, při které je přímý antiglobulinový test pozitivní. Pozitivní test při teplotě > 37 °C indikuje hemolytickou anémii s teplou protilátkou, zatímco pozitivní test při nízkých teplotách indikuje onemocnění způsobené studenými aglutininy.

Pokud existuje podezření na přítomnost uchýlené močové cesty (UCH), měl by být proveden Donathův-Landsteinerův test, který je specifický pro UCH. Doporučují se laboratorní testy na syfilis.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Léčba autoimunitní hemolytické anémie

U hemolytické anémie vyvolané léky s teplými protilátkami snižuje vysazení léků intenzitu hemolýzy. U autoimunitní hemolytické anémie methyldopového typu hemolýza obvykle ustane do 3 týdnů, ale pozitivní Coombsův test může přetrvávat déle než 1 rok. U autoimunitní hemolytické anémie asociované s hapteny hemolýza ustane po odstranění léku z krevní plazmy. Glukokortikoidy mají u hemolýzy vyvolané léky mírný účinek, zatímco infuze imunoglobulinů jsou účinnější.

Glukokortikoidy (např. prednisolon 1 mg/kg perorálně dvakrát denně) jsou léčbou volby pro idiopatickou autoimunitní hemolytickou anémii s teplými protilátkami. Při těžké hemolýze je doporučená počáteční dávka 100 až 200 mg. Většina pacientů má dobrou odpověď na léčbu, která přetrvává i po 12 až 20 týdnech léčby u jedné třetiny případů. Po dosažení stabilizace počtu červených krvinek by měla být dávka glukokortikoidů pomalu snižována. Pacienti s rekurentní hemolýzou po vysazení glukokortikoidů nebo s počátečním selháním této léčby by měli podstoupit splenektomii. Po splenektomii je dobrá odpověď pozorována u jedné třetiny až poloviny pacientů. V případě fulminantní hemolýzy je účinná plazmaferéza. U méně závažné, ale nekontrolované hemolýzy poskytují dočasnou kontrolu infuze imunoglobulinů. Dlouhodobá imunosupresivní terapie (včetně cyklosporinu) může být účinná při recidivě onemocnění po léčbě glukokortikoidy a splenektomii.

Přítomnost panaglutinujících protilátek u hemolytické anémie s teplou protilátkou ztěžuje křížové testování dárcovské krve. Transfuze navíc často vedou k sumaci aktivity aloprotilátek a autoprotilátek, což stimuluje hemolýzu. Proto je třeba se krevním transfuzím, kdykoli je to možné, vyhnout. V případě potřeby by se krevní transfuze měly provádět v malých množstvích (100–200 ml za 1–2 hodiny) pod kontrolou hemolýzy.

V akutních případech choroby studenými aglutininy se podává pouze podpůrná terapie, protože anémie je spontánní. V chronických případech léčba základního onemocnění často anémii kontroluje. U chronických idiopatických variant však může středně těžká anémie (hemoglobin od 90 do 100 g/l) přetrvávat po celý život. Chlazení je třeba se vyhnout. Splenektomie neposkytuje pozitivní účinek. Účinnost imunosupresiv je omezená. Používání krevních transfuzí vyžaduje opatrnost; pokud jsou krevní transfuze nutné, měla by být krev ohřívána v termostatických ohřívačích. Účinnost transfuzí je nízká, protože životnost alogenních červených krvinek je výrazně kratší než u autologních.

V případě PCH spočívá léčba v přísném omezení vystavení chladu. Splenektomie není účinná. Imunosupresiva prokázala účinnost, ale jejich použití by mělo být omezeno na případy progrese procesu nebo idiopatických variant. Terapie stávající syfilidy může PCH vyléčit.