Amyloidóza a poškození ledvin - příznaky

V klinické praxi jsou nejvýznamnější typy systémové amyloidózy AA a AL, které do patologického procesu zahrnují mnoho orgánů, ale často se projevují příznaky poškození jednoho orgánu. Typy AA a AL amyloidózy jsou pozorovány u mužů 1,8krát častěji než u žen. Sekundární amyloidóza se vyznačuje časnějším nástupem než primární amyloidóza (průměrný věk pacientů je asi 40, respektive 65 let). Příznaky renální amyloidózy AL jsou rozmanitější: kromě četných klinických projevů společných pro typ AA existují i příznaky charakteristické pouze pro typ AL (periorbitální purpura, makroglosie a další svalové pseudohypertrofie). Na druhou stranu jsou možné i individuální klinické projevy primární amyloidózy u ATTR (polyneuropatie, syndrom karpálního tunelu) a Abeta ₂ M-amyloidózy (syndrom karpálního tunelu).

Poškození ledvin je hlavním klinickým příznakem AA a AL amyloidózy. U typu AA jsou ledviny zapojeny do patologického procesu téměř u všech pacientů, u typu AL je frekvence nefropatie také vysoká a blíží se 80 %. Poškození ledvin je pozorováno i u typu ATTR amyloidózy, nicméně mnoho pacientů s familiární amyloidní neuropatií s morfologickými známkami amyloidního poškození ledvin nemá příznaky renální amyloidózy.

Makroskopicky jsou ledviny u amyloidózy zvětšené, bělavé, mají hladký povrch a hranice mezi kůrou a dření není zřetelná. V přibližně 10 % případů se nacházejí zmenšené ledviny s nerovným povrchem v důsledku fokální atrofie kůry, pravděpodobně spojené s ischemickými změnami v důsledku arteriolosklerózy a/nebo ukládání amyloidu v cévách.

U AA a AL typů renální amyloidózy je amyloid lokalizován převážně v glomerulech, ale u 10 % pacientů s primární amyloidózou a u významné části pacientů s hereditární neuropatií jsou depozita pozorována pouze mimo glomeruly. V rané fázi amyloidní nefropatie se fokální amyloidní depozita nacházejí v mesangiu v oblasti glomerulárního pólu, ale s postupem onemocnění se šíří podél kapilárního svazku k periferii. V tomto případě nedochází k proliferaci mesangiálních buněk a glomerulární bazální membrána zůstává neporušená. Postupná akumulace amyloidu vede k nerovnoměrné infiltraci kapilární stěny, nejprve podél endoteliálního povrchu glomerulární bazální membrány a v pozdějších fázích - v subepiteliálním prostoru, postupně pokrývající celý kapilární svazek. S akumulací amyloidu v glomerulech jsou zaznamenány změny v bazální membráně, která se v oblastech velkých amyloidních depozit jeví řídká nebo zcela chybí. V pokročilých případech je normální struktura glomerulu narušena v důsledku mizení hranice mezi amyloidními masami a bazální membránou glomerulů. V konečné fázi je možná úplná náhrada glomerulů amyloidem.

Bylo zjištěno, že když podocyty přijdou do kontaktu se subepiteliálními amyloidními depozity, stopkaté výběžky podocytů se roztáhnou a v některých oblastech se s jejím odkrytím oddělí od bazální membrány. Tyto změny korelují se závažností proteinurie. Podocytům je také připisována klíčová role v procesech glomerulární reparace při renální amyloidóze. Během reparativní fáze, která trvá několik let, se podocyty postupně zotavují a začínají syntetizovat látku bazální membrány, která tvoří novou membránovou vrstvu, což je doprovázeno poklesem proteinurie a zlepšením funkce ledvin.

Amyloid se ukládá i v dalších strukturách ledvin: v bazální membráně tubulů (zejména distálních a Henleovy kličky), v intersticiu a ve stěnách cév.

Příznaky renální amyloidózy se obvykle projevují jako izolovaná proteinurie a u většiny pacientů (80 %) s typem AA se vyznačují stabilně progresivním průběhem s postupným střídáním stádií: proteinurické, nefrotické, chronické selhání ledvin. U typu AL amyloidózy je staging průběhu amyloidní nefropatie méně zřetelný.

Mezi zvláštnosti renální amyloidózy patří vzácnost hematurie a leukocyturie („skromný“ močový sediment), stejně jako arteriální hypertenze, která je i při chronickém selhání ledvin pozorována pouze u 20 % pacientů s amyloidózou typu AA a ještě méně často s amyloidózou typu AL. Nefrotický syndrom a velké ledviny přetrvávají i během rozvoje a progrese chronického selhání ledvin.

Množství proteinurie nekoreluje se závažností amyloidních depozit v ledvinách (při převážně cévním poškození může být proteinurie minimální) a závisí na stupni destrukce podocytů. Maximální ztráta proteinů je detekována v oblastech bazální membrány, které jsou impregnovány amyloidem a postrádají epiteliální povlak.

Funkce ledvin u amyloidózy koreluje se závažností tubulointersticiálního poškození vedoucího k intersticiální fibróze. Tato data naznačují shodu některých mechanismů progrese amyloidní nefropatie a chronického selhání ledvin prostřednictvím rozvoje tubulointersticiální fibrózy. Arteriální hypertenze, která zhoršuje glomerulární poškození v důsledku ischemie, může také přispívat k progresi selhání ledvin u pacientů s amyloidózou.

U většiny pacientů je renální amyloidóza diagnostikována až ve stádiu nefrotického syndromu, u 33 % i později, ve stádiu chronického selhání ledvin. Ve vzácných případech se amyloidní nefropatie může projevit jako akutní nefritický syndrom a makrohematurie, což dále komplikuje diagnostiku. Popsán byl také Fanconiho syndrom a trombóza renální žíly.

Poškození srdce je pozorováno u naprosté většiny pacientů s amyloidózou typu AL a u některých pacientů s amyloidózou typu ATTR; poškození srdce není typické pro amyloidózu typu AA. V důsledku náhrady myokardu amyloidními masami se rozvíjí restriktivní myokardiopatie.

Klinicky se detekuje kardiomegalie, tlumené srdeční ozvy, srdeční selhání se rozvíjí časně (u 22 % pacientů již na začátku onemocnění), které rychle progreduje a u téměř 50 % pacientů je spolu s arytmiemi příčinou úmrtí. Charakteristickým znakem srdečního selhání u primární AL amyloidózy je jeho refrakternost na terapii.

Poruchy rytmu a vedení vzruchů u amyloidózy typu AL jsou rozmanité: fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie, syndrom předčasné excitace komor, různé blokády a syndrom nemocného sinu. V důsledku ukládání amyloidu v koronárních tepnách se může vyvinout infarkt myokardu, který je při pitvě zjištěn u 6 % pacientů. Amyloidní depozita ve strukturách chlopní simulují obraz chlopňové vady.

Hlavním příznakem srdeční amyloidózy na EKG je snížení voltáže zubů komplexu QRS. Byl popsán EKG typ podobný infarktu.

Za nejadekvátnější metodu diagnostiky amyloidní kardiomyopatie je považována echokardiografie, která dokáže diagnostikovat symetrické ztluštění stěn komor, dilataci síní, ztluštění chlopní s regurgitací krve, výpotek v perikardiální dutině, známky diastolické dysfunkce myokardu. Pro diagnostiku srdeční amyloidózy je možné provést i scintigrafii myokardu izotopem technecia značeného pyrofosfátem, ale oproti echokardiografii nemá žádné výhody.

Závažným prognosticky významným příznakem u amyloidózy typu AL je ortostatická arteriální hypotenze, která je pozorována u 11 % pacientů již v době diagnózy. Obvykle je tento příznak spojen s poškozením autonomního nervového systému a v závažných případech je doprovázen synkopálními stavy. Arteriální hypotenze se vyskytuje i u pacientů s amyloidózou typu AA, ale v tomto případě je častěji spojena s adrenální insuficiencí v důsledku ukládání amyloidu v nadledvinách.

Postižení dýchacího systému se vyskytuje přibližně u 50 % pacientů s primární amyloidózou a u 10–14 % se sekundární amyloidózou. Ve většině případů je asymptomatická nebo má málo klinických symptomů. U AL amyloidózy může být jedním z časných příznaků onemocnění chrapot nebo změna zabarvení hlasu v důsledku ukládání amyloidu v hlasivkách, které předchází jejímu výskytu v distálních dýchacích cestách. V plicích se amyloid ukládá primárně v alveolárních septech (což vede k dušnosti a kašli) a cévních stěnách. Byla popsána také atelektáza a plicní infiltráty. Rentgenový obraz je nespecifický; úmrtí v důsledku progresivního respiračního selhání je vzácné.

Poškození trávicího systému je pozorováno u 70 % případů amyloidózy. U 25 % pacientů s primární AL amyloidózou je zaznamenáno amyloidní poškození jícnu, které se projevuje především dysfagií, která může být jedním z časných příznaků onemocnění.

Poškození žaludku a střev spočívá v ulceraci a perforaci jejich stěn s možným krvácením, dále v prepylorické obstrukci žaludku nebo mechanické střevní obstrukci v důsledku ukládání amyloidních mas. U pacientů s převažujícím poškozením tlustého střeva se mohou objevit klinické příznaky napodobující ulcerózní kolitidu.

Častým gastrointestinálním projevem AL amyloidózy, pozorovaným u téměř 25 % pacientů, je těžký motorický průjem se sekundární malabsorpcí. Příčinou těžkého průjmu je v tomto případě, spolu s infiltrací střevní stěny, včetně klků, amyloidem u pacientů s AL amyloidózou, autonomní (vegetativní) dysfunkce, skutečný malabsorpční syndrom se vyvíjí u přibližně 4–5 % pacientů. U AA amyloidózy je možný i těžký průjem; někdy může být jediným klinickým projevem amyloidózy.

Poškození jater u AA a AL typu amyloidózy je pozorováno téměř ve 100 % případů, obvykle se zaznamenává zvětšení jater a 3- až 4násobné zvýšení γ-glutamyltranspeptidázy a alkalické fosfatázy. Závažné poškození jater s výraznou hepatomegalií a rozsáhlými známkami těžké cholestázy je zaznamenáno mnohem méně často (u 15-25 % pacientů); je typičtější pro AL amyloidózu. Současně, i přes výraznou hepatomegalii, jaterní funkce obvykle zůstává zachována. Vzácným příznakem jaterní amyloidózy je intrahepatální portální hypertenze, která je kombinována s výraznou žloutenkou, cholestázou, selháním jater a naznačuje pokročilé poškození s rizikem krvácení do jícnu, jaterního kómatu. U některých variant familiární ALys amyloidózy bylo popsáno těžké spontánní intrahepatální krvácení.

Zvětšení sleziny v důsledku amyloidních lézí se vyskytuje u většiny pacientů a je obvykle doprovázeno zvětšením jater. Splenomegalie může být doprovázena funkčním hyposplenismem, který vede k trombocytóze. Vzácným projevem amyloidózy sleziny je její spontánní ruptura.

Poškození nervového systému, reprezentované příznaky periferní neuropatie a autonomní dysfunkce, je pozorováno u 17 % pacientů s amyloidózou typu AL a u pacientů s familiární amyloidózou různých typů (ATTR, AApoAl atd.). Klinický obraz neuropatie u všech typů amyloidózy je téměř stejný, protože je způsoben podobnými procesy, především degenerací myelinové pochvy nervů, stejně jako kompresí nervových kmenů amyloidními depozity a ischemií v důsledku amyloidních depozit ve stěnách cév.

Ve většině případů se symetrická distální neuropatie vyvíjí s postupným postupem. Na počátku poškození nervového systému se pozorují především senzorické poruchy, primárně citlivost na bolest a teplotu, později vibrační a polohová citlivost a poté se přidávají motorické poruchy. Časnými příznaky neuropatie jsou parestézie nebo bolestivá dysestezie (necitlivost). Dolní končetiny jsou do patologického procesu zapojeny častěji než horní.

Autonomní dysfunkce se často projevují jako ortostatická arteriální hypotenze (viz výše), někdy mdloby, průjem, dysfunkce močového měchýře a impotence.

U 20 % pacientů s amyloidózou typu AL, u většiny pacientů s dialyzační amyloidózou, u některých pacientů s ATTR, je detekován syndrom karpálního tunelu, způsobený kompresí středového nervu amyloidem uloženým ve vazech zápěstí. Klinicky se tento syndrom projevuje intenzivní bolestí a parestézií v I-III prstech ruky s postupnou atrofií thenarových svalů. Mezi znaky syndromu karpálního tunelu u dialyzační amyloidózy patří jeho převážný vývoj na ruce, kde se tvoří píštěl, a také zvýšená bolest během hemodialýzy, pravděpodobně v důsledku rozvoje steal fenoménu vyvolaného píštělí, který vede k ischemii středového nervu.

Kožní léze jsou pozorovány u téměř 40 % pacientů s primární amyloidózou a vzácněji u pacientů s AA typem. Charakteristická je řada projevů, z nichž nejčastější jsou paraorbitální krvácení (patognomonické pro AL amyloidózu), která se vyskytují při sebemenším napětí. Byly popsány také papuly, plaky, uzlíky a vezikulární vyrážky. Často je pozorována indurace kůže, podobná sklerodermii. Vzácnou variantou kožních lézí u AL amyloidózy jsou poruchy pigmentace (od výrazného zvýraznění až po totální albinismus), alopecie a trofické poruchy.

Poškození pohybového aparátu je typické pro pacienty s dialyzovanou amyloidózou a vzácně (v 5-10 % případů) se vyskytuje u pacientů s AL typem (s výjimkou kostních změn u myelomu). V tomto případě je povaha tkáňového ukládání amyloidu podobná: amyloid se ukládá v kostech, kloubní chrupavce, synovii, vazech a svalech.

U dialyzované amyloidózy je nejčastější triádou symptomů: skapulohumerální periartritida, syndrom karpálního tunelu a poškození šlachových pochev flexorů ruky, což vede k rozvoji flekčních kontraktur prstů. Kromě toho je charakteristický rozvoj cystických kostních lézí v důsledku ukládání amyloidu. Typické jsou amyloidní cysty v kostech zápěstí a hlavicích tubulárních kostí. Postupem času se tyto usazeniny zvětšují a způsobují patologické zlomeniny.

Častým příznakem dialyzační amyloidózy je také destruktivní spondyloartropatie v důsledku amyloidních lézí meziobratlových plotének, primárně v krční páteři.

Amyloidní usazeniny ve svalech jsou častěji pozorovány u primární amyloidózy. Projevují se jako pseudohypertrofie nebo atrofie svalů, které brání pohybu a bolesti svalů.

Makroglosie je patognomický příznak amyloidózy typu AL, pozorovaný u přibližně 20 % pacientů, často v kombinaci s pseudohypertrofií jiných skupin pruhovaných svalů a způsobený výraznou infiltrací svalů amyloidem. V závažných případech makroglosie komplikuje nejen stravování a mluvení, ale vede také k obstrukci dýchacích cest. Nevyvíjí se u amyloidózy typu AA.

Z dalších orgánových poruch při amyloidóze je známo poškození štítné žlázy s rozvojem klinické hypotyreózy (amyloidóza typu AL), nadledvin s výskytem příznaků jejich insuficience (častěji u amyloidózy typu AA), exokrinních žláz, vedoucích k rozvoji suchého syndromu, lymfadenopatie. Vzácně (popsáno u amyloidózy typu AL a ATTR) dochází k poškození očí.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]