Jaterní amyloidóza

Amyloidóza je obvykle systémové, obecné onemocnění charakterizované akumulací amyloidu (specifického glykoproteinu) v tkáních a následným narušením normální funkce orgánů. Amyloidóza jater je mnohem méně častá než amyloidóza ledvin a sleziny [ 1 ], ale téměř vždy doprovází systémové poškození těla. Žádná ze stávajících zobrazovacích technik nedokáže specificky prokázat přítomnost amyloidu. I při klinickém a radiologickém podezření závisí diagnóza amyloidózy na biopsii tkáně, která potvrdí přítomnost amyloidních depozit. [ 3 ] Léčba je komplexní, komplexní a zahrnuje imunosupresivní a symptomatická opatření. V závažných případech může být nutná transplantace jater.

Epidemiologie

Úspěch léčby přímo závisí na včasné diagnóze onemocnění, které způsobuje tvorbu komplexu protein-polysacharid (amyloid) v různých orgánech a játrech. Jak ukazuje praxe, amyloidózu je obtížné předpokládat nebo podezřívat, i když je možné ji identifikovat a potvrdit. Faktem je, že ve více než 80 % nerozpoznaných případů je onemocnění klinicky maskováno patologií jater. Nejúčinnější diagnostickou metodou je biopsie.

Jaterní amyloidóza je ve srovnání s renální amyloidózou vzácnějším problémem. Zároveň jsou všechny případy jaterních lézí doprovázeny lézemi dalších orgánů. Nejčastěji patologie postihuje převážně strukturální části jaterní triády, což určuje minimální a nespecifickou symptomatologii. Klinický a morfologický obraz hepatocelulární deficience a portální hypertenze se projevuje u difúzního a intralobulárního typu patologie.

Biopsie jater je opodstatněná, pokud je přítomna hepatomegalie bez předchozích jaterních symptomů a při absenci nefrotického syndromu.

Difúzní postižení jater se vyskytuje přibližně u 25 % případů a u 75 % pacientů jsou postiženy pouze portální trakty.

Primární amyloidóza postihuje játra v 90 % případů, zatímco sekundární amyloidóza postihuje játra pouze ve 47 % případů.

Izolované postižení jater je extrémně vzácné. Ledviny (asi 93 % případů), slezina (72 %), srdce (57 %), slinivka břišní (36 %), nadledviny (29 %), střeva a plíce (každá po 21 %) bývají obvykle postiženy synchronně.

Ženy onemocní téměř dvakrát častěji než muži. Průměrná délka života pacientů s amyloidózou je 52–64 let.

Příčiny jaterní amyloidóza

Amyloidóza probíhá tvorbou a akumulací komplexního polysacharid-proteinového komplexu - amyloidu - v jaterní tkáni. Problém výskytu primární léze není dosud dostatečně prozkoumán. Pokud jde o sekundární patologii, její výskyt je obvykle spojen s těmito onemocněními:

• Chronické infekční procesy (tuberkulóza, syfilis, aktinomykóza);
• Hnisavé zánětlivé procesy (mikrobiální endokarditida, osteomyelitida, bronchiektatické onemocnění atd.);
• Zhoubná onemocnění (leukémie, viscerální rakovina, lymfogranulomatóza).

Reaktivní forma amyloidózy se vyskytuje u pacientů se souběžnou aterosklerózou, revmatologickými onemocněními (Bechtěrevova choroba, revmatoidní artritida), psoriázou, chronickými zánětlivými a multisystémovými procesy (včetně sarkoidózy). Hlavní rizikové faktory: dědičná predispozice, poruchy buněčné imunity, hyperglobulinémie.

Patogeneze

Existuje řada předpokladů ohledně původu jaterní amyloidózy. Většina odborníků se hlásí k verzi dysproteinózy, imunologické a mutační povahy onemocnění a také k lokální buněčné genezi. Verze buněčné geneze zahrnuje změny v reakcích probíhajících na buněčné úrovni (tvorba fibrilárních prekurzorů amyloidu komplexem makrofágů), ačkoli amyloid se tvoří a hromadí i mimo buněčné struktury.

Verze dysproteinózy je založena na skutečnosti, že amyloid je produktem nesprávného metabolismu bílkovin. Základní patogenetické spojení problému spočívá v dysproteinémii a hyperfibrinogenemii, které vedou k akumulaci hrubě dispergovaných proteinových a paraproteinových frakcí v plazmě.

Podle imunologické verze je tvorba amyloidu způsobena reakcí antigen-protilátka, kde produkty rozpadu tkání nebo cizí proteiny působí jako antigeny. Akumulace amyloidu se nachází hlavně v oblasti tvorby protilátek a nadměrné přítomnosti antigenů.

Za nejpravděpodobnější verzi vědci považují teorii mutací, která bere v úvahu řadu mutagenních faktorů, jež mohou vést k abnormalitám v syntéze proteinů.

Amyloid je komplexní hypoprotein, který se skládá z globulárních a fibrilárních proteinů kombinovaných s polysacharidy. Akumulace amyloidu ovlivňují intimu a adventicii cévní sítě, stroma parenchymatózních orgánů, strukturu žláz atd. Akumulace amyloidu nezpůsobují funkční poškození. Malé akumulace nezpůsobují funkční poruchy, ale při intenzivní přítomnosti amyloidu se játra zvětšují, mění se vzhled orgánu a rozvíjí se nedostatek funkce.

Jaterní amyloidóza je charakterizována ukládáním amyloidních fibril v Dysseho prostoru, které obvykle začíná v periportální oblasti, i když někdy je centrilobulární a může se ukládat i v jaterní vaskulatuře. [ 4 ], [ 5 ] V závažných případech vede ukládání amyloidu k tlakové atrofii hepatocytů, která brání průchodu žluči, což vede k cholestáze, nebo může blokovat sinusoidy, což vede k portální hypertenzi. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptomy jaterní amyloidóza

Klinický obraz jaterní amyloidózy je rozmanitý a závisí na intenzitě akumulace amyloidu, jeho biochemických vlastnostech, délce trvání patologického procesu, stupni poškození orgánů a porušení jejich funkčního stavu.

V latentní fázi amyloidózy, kdy lze akumulace amyloidu v játrech detekovat pouze mikroskopickým vyšetřením, první příznaky onemocnění chybí. S dalším vývojem a narůstajícím funkčním deficitem orgánu symptomatologie progreduje.

Játra postupně ztlušťují, zvětšují se. Metodou palpace lze palpovat změněné, ale hladké a bezbolestné okraje orgánu. Vzácně je patologie doprovázena bolestí v subkostální oblasti na pravé straně, dyspepsií, zvětšením sleziny, zežloutnutím kůže, sliznic a bělimy, hemoragickým syndromem.

Nejcharakterističtější příznaky amyloidózy jater: [ 9 ], [ 10 ]

• Akumulace amyloidu v játrech způsobuje hepatomegalii u 33–92 % pacientů;
• Mírná žloutenka
• Portální hypertenze;
• Středně těžká až těžká cholestáza.

Protože amyloidóza velmi zřídka postihuje pouze jeden orgán, obvykle se vyskytuje další symptomatologie:

• Při poškození ledvin se vyvíjí nefrotický syndrom a arteriální hypertenze s dalším selháním ledvin, otoky, někdy trombózou ledvinových žil, leukocyturií, hematurií, hypoproteinémií, azotemií atd.;
• Při postižení srdce se vyvíjí stav podobný restriktivní kardiomyopatii (poruchy rytmu, kardiomegalie, narůstající srdeční deficit, slabost a dušnost, otoky, méně často - hromadění tekutin v břišní a pleurální dutině, perikarditida);
• Pokud je postižen trávicí trakt, může se objevit makroglosie, slabost a peristaltika jícnu, nevolnost a pálení žáhy, zácpa nebo průjem atd.;
• Pokud je postižena slinivka břišní, jsou přítomny příznaky chronické pankreatitidy;
• Pokud je zapojen muskuloskeletální mechanismus, rozvíjí se symetrická polyartritida, syndrom karpálního tunelu, myopatie, a pokud je postižen nervový systém, zjišťují se polyneuropatie, paralýza, ortostaticky nízký krevní tlak, zvýšené pocení, demence.

Pokud se patologická reakce rozšíří na kůži, objeví se na obličeji, krku a kožních záhybech četné voskové plaky. Možný je obraz neurodermatitidy, spinocelulárního erytému a sklerodermie.

Kombinace mnohočetných amyloidních lézí a rozmanitost symptomatologie značně ztěžují identifikaci jaterní amyloidózy a vyžadují komplexní a kompletní diagnózu.

Formuláře

Podle klasifikace WHO se rozlišuje pět typů amyloidózy:

• AL (primární);
• AA (sekundární);
• ATTR (hereditární a senilní systémová);
• Aβ2M (u pacientů na hemodialýze);
• AIAPP (u pacientů s diabetem mellitus nezávislým na inzulínu);
• AB (pro Alzheimerovu chorobu);
• AANF (senilní amyloidóza síní).

Existuje lokální amyloidóza jater, ale častěji se jedná o systémovou lézi, kdy patologický proces zahrnuje i ledviny, srdce, slezinu, nervový systém, ale i další orgány a tkáně.

Komplikace a důsledky

Systémová amyloidóza postupně vede k rozvoji akutních patologických procesů, které mohou následně vést k úmrtí. Mezi nejčastější a život ohrožující komplikace patří:

• Časté infekční (bakteriální, virové) patologie, včetně pneumonií, pyelonefritidy, glomerulonefritidy;
• Chronické selhání jater a ledvin;
• Chronické srdeční selhání (může předcházet infarktu myokardu);
• Hemoragické mrtvice.

Žilní trombóza vzniká v důsledku akumulace a ukládání bílkovin na žilních stěnách. Lumen postižených cév se zužuje, dochází k selhání orgánů. Postupem času se na pozadí dlouhodobé hyperproteinémie může céva zcela uzavřet. Kterákoli z komplikací může vést k nepříznivému výsledku - smrti.

Diagnostika jaterní amyloidóza

Pokud existuje podezření na amyloidózu jater, diagnostická opatření se provádějí po povinných konzultacích, a to jak s gastroenterologem a terapeutem, tak s revmatologem, kardiologem, dermatologem, neurologem a urologem. Je důležité komplexně vyhodnotit anamnézu a klinické projevy a provést komplexní laboratorní a instrumentální diagnostiku.

Testy nutně zahrnují vyšetření moči a krve. U jaterní amyloidózy se často nachází kombinace leukocyturie s proteinurií a cylindrurií a hypoproteinémie s hyperlipidemií, anémií, hyponatrémií a hypokalcemií, sníženým počtem krevních destiček. Paraproteiny se detekují v moči a séru elektroforézou.

Instrumentální diagnostika zahrnuje:

• EKG, echokardiografie;
• Ultrazvuk břicha;
• Rentgenové snímky žaludku, jícnu;
• Irigografie, rentgenové vyšetření baryem;
• Endoskopie.

Mezi radiologické nálezy jaterní amyloidózy patří nespecifická hepatomegalie, zvýšená echogenicita na ultrazvuku nebo denzita na počítačové tomografii (CT) a zvýšená intenzita signálu T1 na magnetické rezonanci (MRI). [ 12 ] Scintigrafie s indikátory souvisejícími s Tc-99m ukazuje heterogenní vychytávání, ale je nespecifické. [ 13 ], [ 14 ] Bylo prokázáno, že GC zvyšuje tuhost jater měřenou elastografií; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], ale existuje jen málo kazuistik. Magnetická rezonanční elastografie (MRE) je v současnosti nejpřesnější neinvazivní metodou pro detekci a stanovení stadia jaterní fibrózy, [ 18 ], [ 19 ] MRE je užitečná pro detekci progrese, odpovědi na léčbu a predikci jaterní dekompenzace u pacientů s jaterní fibrózou. [ 20 ]

Amyloidóza jater na ultrazvuku je obtížné určit: určuje se zvětšení orgánu, přičemž nejspecifičtější hepatomegalie přesahuje 15 cm. Pod kontrolou ultrazvuku se provádí biopsie, která se stává určujícím indikátorem pro diagnózu. Pomocí speciální jehly se odebere malé množství jaterní tkáně, poté se obarví speciálním barvivem a vyšetří pod mikroskopem, což umožňuje přímo vidět amyloidní usazeniny.

Definitivní diagnóza se stanoví až po detekci amyloidních fibril v tkáni jater a dalších orgánů. Geneticky podmíněný typ amyloidózy se určí pečlivým geneticko-lékařským vyšetřením rodokmenu.

Diferenciální diagnostika

U všech pacientů s kombinací renální proteinurie, restriktivní kardiomyopatie, autonomní nebo periferní neuropatie a hepatomyelie je třeba mít podezření na amyloidózu, a to i při absenci monoklonálního paraproteinu. Ověření typu amyloidózy je velmi důležité, protože léčba lézí různých etiologií je velmi odlišná.

Histologická diagnóza zahrnuje barvení konžskou červení a následné mikroskopické vyšetření v polarizačním světle. Doporučuje se biopsie několika vzorků tkáně najednou. Pokud je výsledek barvení pozitivní, provádí se imunohistochemická analýza s použitím monoklonálních protilátek proti prekurzorovým proteinům k identifikaci typu amyloidu.

Analýza DNA se provádí k rozlišení mezi primární amyloidózou a různými variantami geneticky podmíněné amyloidózy. Amyloidní fibrily lze izolovat z bioptických vzorků a sekvestrovat na jednotlivé aminokyseliny.

Další studie k určení dyskrazie plazmatických buněk:

• Elektroforéza sérových proteinů krve a moči;
• Imunotest na volné lehké řetězce;
• Imunofixace (imunoblotování) sérových proteinů;
• Aspirace kostní dřeně a trepanobiopsie.

Diagnostika jaterní amyloidózy je zdlouhavý a pracný proces, který vyžaduje zvýšenou pozornost specialistů a kvalitní vybavení klinik a laboratoří.

Léčba jaterní amyloidóza

Léčebná opatření jsou zaměřena na snížení koncentrace již existujících amyloidních proteinů v krvi (eliminace příčiny amyloidózy) a podporu adekvátní funkce jater.

Sekundární amyloidóza vyžaduje blokování zánětlivého procesu (u chronických infekčních a autoimunitních patologií). U autoimunitních onemocnění se doporučuje použití cytostatik. K odstranění chronických infekčních procesů se oblast zánětu často chirurgicky odstraňuje. Tento přístup často umožňuje zastavit další progresi amyloidózy a zlepšit funkci jater.

Primární amyloidóza vyžaduje použití chemopreventivních léků a někdy i transplantaci kostní dřeně.

Současné směrnice doporučují kombinaci cyklofosfamidu, bortezomibu, dexamethasonu (CyBorD) a daratumumabu jako léčbu první volby u pacientů s nově diagnostikovanou AL.

Bortezomib je inhibitor proteazomu. Proteazomy se podílejí na snižování proteotoxicity a regulaci proteinů, které řídí buněčnou progresi a apoptózu. Plazmatické buňky, které generují amyloid, jsou obzvláště citlivé na inhibici proteazomu, protože se spoléhají na proteazom, aby snížil toxické účinky lehkých řetězců a zabránil apoptóze.

Daratumumumab je monoklonální protilátka (mAb), která se váže na CD38, transmembránový glykoprotein exprimovaný na povrchu plazmatických buněk, který indukuje apoptózu. Je to jediný lék specificky schválený pro léčbu AL amyloidózy při použití s CyBorD. Účinnost CyBorD-daratumumumabu je velmi vysoká, přičemž 78 % pacientů dosáhlo významné hematologické odpovědi (definované jako úplná odpověď nebo velmi dobrá částečná odpověď). Medián přežití v malé skupině pacientů léčených CyBorD (n = 15) byl 655 dní ve srovnání se 178 dny u pacientů léčených jinou léčbou na bázi melfalanu a dexamethasonu (n = 10).4

Tyto terapie však mají řadu vedlejších účinků, včetně kardiotoxicity, což vede k nutnosti snížení dávky nebo přerušení léčby a použití jiných méně účinných, ale lépe tolerovaných terapeutických strategií.

Isatuximab, monoklonální protilátka proti CD38 podobná daratumumabu, je studován pro léčbu dyskrazie plazmatických buněk, která je základem AL.

V současné době se studují tři monoklonální protilátky birtamimab, CAEL-101 a AT-03 pro odstraňování amyloidních fibril z nemocných orgánů. Výsledky těchto studií budou schopny poskytnout přímý důkaz pro hypotézu, že odstraněním fibril lehkých řetězců z orgánů dochází ke zlepšení funkce orgánů. [ 21 ]

Pro podporu funkce jater se předepisují léky na bázi kyseliny urso-deoxycholové (příklad - Ursosan). Kyselina urso-deoxycholová pomáhá stabilizovat buněčné membrány, snižuje nepříznivý vliv toxických mastných kyselin na stázi žluči vyvolanou amyloidními depozity a pomáhá obnovit normální odtok žluči.

Kromě toho symptomatická terapie a podpora fungování dalších životně důležitých struktur, jako je nervový systém, srdce, ledviny atd. Podpůrná terapie u pacientů s jaterní amyloidózou zahrnuje různé klinické aspekty, včetně léčby srdečního selhání, arytmií, poruch vedení vzruchů, tromboembolie a souběžné přítomnosti aortální stenózy.

Další léčebné metody závisí na typu amyloidózy a na tom, které části těla jsou postiženy. Léčba může zahrnovat: [ 22 ]

• Léky, které zmírňují příznaky, jako jsou léky proti bolesti, léky proti nevolnosti nebo léky snižující otoky (diuretika);
• Léky na snížení hladiny amyloidu;
• Dialýza ledvin;
• Transplantace jater.

Játra produkují 95 % TTR (transthyretin, protein zapojený do transportu tyroxinu (T4) a protein vázající retinol. Transthyretin se syntetizuje hlavně v játrech a je bohatý na beta vlákna, která mají tendenci agregovat se do nerozpustných amyloidních fibril) měřeného v séru. Proto se transplantace jater historicky (od roku 1990) navrhuje jako terapie první volby k eliminaci hlavního zdroje amyloidogenního TTR u pacientů s familiární formou (ATTRv), zatímco u formy ATTR-wt není indikována. Transplantace jater u mladých pacientů v raných stádiích onemocnění je spojena s vysokou 20letou mírou přežití. Transplantace jater se zdá být účinnější u některých mutací a méně účinná u jiných, jako je V122I (spojená s kardiomyopatií). Kombinovaná transplantace jater a srdce je možná i u mladých pacientů s ATTRv a kardiomyopatií a literární údaje o malé skupině pacientů naznačují, že tato kombinace má lepší prognózu než samotná transplantace srdce.

Pacientům s jaterní amyloidózou je kontraindikováno užívání srdečních glykosidů a blokátorů vápníku, jako je diltiazem nebo verapamil, které se mohou hromadit v amyloidu. ACE inhibitory a beta-adrenoblokátory se používají s opatrností.

Při ortostatické hypotenzi se předepisují mineralokortikoidy nebo glukokortikosteroidy, s ohledem na to, že mohou způsobit dekompenzaci srdečního selhání. S opatrností se používá i alfa-adrenomimetikum midodrin (Gutron).

U neuropatií jsou vhodná antikonvulziva a antidepresiva.

V některých případech amyloidózy jater musí lékaři zvážit transplantaci orgánu.

Prevence

Vzhledem k nedostatku informací o patogenezi amyloidózy jater nemohou odborníci vyvinout specifickou prevenci tohoto onemocnění. Hlavní úsilí se proto zaměřuje na včasnou detekci a léčbu jakýchkoli chronických patologií, které mohou vyvolat rozvoj onemocnění. Pokud se v rodině vyskytnou případy amyloidózy jakékoli lokalizace, doporučuje se systematicky navštěvovat lékaře k ambulantním vyšetřením.

Obecně se preventivní opatření omezují na včasnou eliminaci infekčních onemocnění, zejména těch, která mají tendenci přecházet do chronického procesu. Jde o prevenci rozvoje tuberkulózy, plicních infekcí atd. Důležitá je včasná detekce a adekvátní léčba streptokokových infekcí, které se mohou stát příčinou chronických forem autoimunitních zánětlivých procesů. Mluvíme o spále, streptokokové tonzilitidě atd.

Pokud pacient již má autoimunitní onemocnění, měl by systematicky konzultovat s lékařem, sledovat aktivitu patologie, aplikovat potřebné léky předepsané lékařem a upravit dávkování podle indikací.

Předpověď

Prognóza pacientů s jaterní amyloidózou je nepříznivá. Onemocnění se pomalu, ale nepřetržitě zhoršuje, což nakonec způsobuje dysfunkci postižených orgánů a letální následky - zejména v důsledku selhání orgánů.

Pacienti se systémovou patologií umírají převážně v důsledku rozvoje chronického selhání ledvin, i když v některých případech hemodialýza nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýza zlepšuje prognózu těchto pacientů. Míru přežití pacientů na hemodialýze, bez ohledu na její typ, lze srovnat s mírou přežití lidí s jinými systémovými patologiemi a diabetes mellitus.

Hlavní příčinou úmrtí během hemodialýzy je rozvoj komplikací z kardiovaskulárního systému.

Transplantace jater je již dlouho považována za jednu z hlavních metod léčby tohoto onemocnění a nejoptimističtější míra přežití je pozorována u pacientů, jejichž věk nepřesahuje 50 let (za předpokladu, že patologický proces je krátkodobý a index tělesné hmotnosti je normální). Pacienti s amyloidózou jater v kombinaci s periferní neuropatií mají poněkud horší prognózu.