Zánětlivé střevní onemocnění u dospělých

Zánětlivá onemocnění střev, včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, jsou recidivující onemocnění s obdobími remise a vyznačují se chronickým zánětem různých částí gastrointestinálního traktu, což vede k průjmu a bolestem břicha.

Zánět je výsledkem buněčné imunitní odpovědi v gastrointestinální sliznici. Přesná etiologie není známa; některé studie naznačují, že normální střevní flóra spouští imunitní reakci u pacientů s multifaktoriální genetickou predispozicí (možná porucha epiteliální bariéry a slizniční imunitní obranyschopnosti). Nebyly identifikovány žádné specifické environmentální, dietní ani infekční příčiny. Imunitní reakce zahrnuje uvolňování zánětlivých mediátorů, včetně cytokinů, interleukinů a faktoru nekrózy nádorů (TNF).

Přestože jsou příznaky Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy podobné, ve většině případů je lze rozlišit. Přibližně 10 % případů kolitidy je považováno za nespecifické. Termín „kolitida“ se vztahuje pouze na zánětlivá onemocnění tlustého střeva (např. ulcerózní, granulomatózní, ischemická, radiační, infekční). Termín „spastická (mukózní) kolitida“ se někdy používá nesprávně, protože se nevztahuje na zánětlivé, ale na funkční onemocnění střev.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologie zánětlivých onemocnění střev

Zánětlivé onemocnění střev postihuje lidi všech věkových kategorií, ale obvykle se projevuje před 30. rokem věku s vrcholem výskytu mezi 14. a 24. rokem života. Ulcerózní kolitida může mít druhý, ale menší vrchol výskytu mezi 50. a 70. rokem života; tento pozdější vrchol výskytu však může zahrnovat i některé případy ischemické kolitidy.

Zánětlivé onemocnění střev u dospělých je nejčastější u lidí severoevropského a anglosaského původu a několikanásobně častější u Židů. Výskyt zánětlivého onemocnění střev je nižší ve střední a jižní Evropě a nižší v Jižní Americe, Asii a Africe. Výskyt je však zvýšený u černochů a Hispánců žijících v Severní Americe. Obě pohlaví jsou postižena stejnou měrou. U příbuzných pacientů se zánětlivým onemocněním střev v první generaci se riziko vzniku onemocnění zvyšuje 4 až 20krát; absolutní riziko vzniku onemocnění může být vyšší než 7 %. Rodinná anamnéza je u Crohnovy choroby mnohem vyšší než u ulcerózní kolitidy.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Co způsobuje zánětlivé onemocnění střev u dospělých?

Byla identifikována specifická genová mutace, která určuje vysoké riziko vzniku Crohnovy choroby (ale nikoli ulcerózní kolitidy).

Kouření může přispívat k rozvoji nebo zhoršení Crohnovy choroby, ale snižuje riziko ulcerózní kolitidy. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) mohou zhoršit zánětlivé onemocnění střev.

Příznaky zánětlivého onemocnění střev

Crohnova choroba a ulcerózní kolitida postihují i jiné orgány než střevo. Většina extraintestinálních projevů je častější u ulcerózní kolitidy a Crohnovy kolitidy než u Crohnovy choroby omezené na tenké střevo. Extraintestinální příznaky zánětlivého onemocnění střev spadají do tří kategorií:

1. Onemocnění, která se obvykle vyskytují současně (tj. střídavě se objevují a ustupují) se vzplanutími zánětlivého onemocnění střev. Patří mezi ně periferní artritida, episkleritida, aftózní stomatitida, erythema nodosum a pyoderma gangrenosum. Artritida je obvykle migrující, přechodná a postihuje velké klouby. Jedna nebo více z těchto souběžně se vyskytujících poruch se vyvine u více než jedné třetiny pacientů hospitalizovaných se zánětlivým onemocněním střev.
2. Poruchy, které jsou pravděpodobně sekundární k zánětlivému onemocnění střev, ale vyskytují se nezávisle na vzplanutí zánětlivého onemocnění střev. Patří mezi ně ankylozující spondylitida, sakroiliitida, uveitida a primární sklerotizující cholangitida. Ankylozující spondylitida je častější u pacientů se zánětlivým onemocněním střev a antigenem HLA-B27. Většina pacientů s onemocněním páteře nebo sakroiliakální kosti má znaky uveitidy a naopak. Primární sklerotizující cholangitida je rizikovým faktorem rakoviny žlučových cest, která se může objevit i 20 let po kolektomii. Onemocnění jater (např. ztučnění jater, autoimunitní hepatitida, pericholangitida, cirhóza) se vyskytuje u 3 % až 5 % pacientů, ačkoli mírné abnormality v testech jaterních funkcí jsou častější. Některé z těchto poruch (např. primární sklerotizující cholangitida) mohou předcházet zánětlivému onemocnění střev a pokud jsou diagnostikovány, měly by být posouzeny na možnost progrese zánětlivého onemocnění střev.
3. Poruchy, které jsou důsledkem destruktivních změn ve střevě. Vyvíjejí se hlavně u těžké Crohnovy choroby tenkého střeva. Malabsorpce může být důsledkem rozsáhlé resekce ilea a způsobit nedostatek vitaminu B12 _a minerálů, což vede k anémii, hypokalcemii, hypomagnezemii, poruchám srážlivosti krve, demineralizaci kostí a u dětí k opoždění růstu a vývoje. Mezi další poruchy patří ledvinové kameny v důsledku nadměrné absorpce oxalátů, hydroureter a hydronefróza v důsledku komprese močovodu, zánětlivé onemocnění střev, cholelitiáza v důsledku zhoršené reabsorpce žlučových solí v ileu a amyloidóza v důsledku dlouhodobého hnisavého zánětlivého procesu.

U všech tří skupin se může v důsledku různých faktorů vyvinout tromboembolická choroba.

Léčba zánětlivého onemocnění střev

Při léčbě zánětlivých onemocnění střev je účinných několik tříd léků. Podrobnosti o jejich výběru a použití jsou diskutovány pro každé onemocnění.

Kyselina 5-aminosalicylová

(5-ASA, mesalamin). 5-ASA blokuje produkci prostaglandinů a leukotrienů a má další příznivé účinky na zánětlivou kaskádu. Vzhledem k tomu, že 5-ASA je účinná pouze intraluminálně a rychle se vstřebává v proximálním tenkém střevě, je třeba to vzít v úvahu při vytváření podmínek pro opožděnou absorpci při perorálním podání. Sulfasalazin, původní lék v této třídě, zpožďuje absorpci komplexu 5-ASA se sulfonovou skupinou sulfapyridinu. Komplex je štěpen bakteriální flórou v terminálním ileu a tlustém střevě, čímž se uvolňuje 5-ASA. Sulfónová skupina však způsobuje četné nežádoucí účinky (např. nevolnost, dyspepsii, bolest hlavy), zhoršuje absorpci folátu a občas způsobuje závažné nežádoucí účinky (např. hemolytickou anémii a agranulocytózu a vzácně hepatitidu nebo pneumonitidu).

U 80 % mužů se vyskytuje reverzibilní pokles počtu a motility spermií. Pokud se užívá sulfasalazin, měl by se užívat s jídlem, zpočátku v nízké dávce (např. 0,5 g perorálně dvakrát denně) a postupně zvyšovat v průběhu několika dnů na 1–2 g 2–3krát denně. Pacienti by měli navíc užívat 1 mg folátu perorálně denně a každých 6–12 měsíců by jim měl být sledován kompletní krevní obraz a jaterní testy.

Novější přípravky, které kombinují 5-ASA s jinými transportéry, jsou také účinné, ale mají méně nežádoucích účinků. Olsalazin (dimer 5-ASA) a balsalazin (5-ASA konjugovaný s neúčinnou složkou) jsou štěpeny bakteriální azoreduktázou (stejně jako sulfasalazin). Tyto přípravky se aktivují primárně v tlustém střevě a jsou méně účinné u lézí proximálního tenkého střeva. Dávkování olsalazinu je 500–1500 mg dvakrát denně a balsalazinu 2,25 g třikrát denně. Olsalazin někdy způsobuje průjem, zejména u pacientů s pankolitidou. Tento problém se minimalizuje postupným zvyšováním dávky a užíváním přípravku s jídlem.

Jiné lékové formy 5-ASA obsahují povlaky pro zpoždění uvolňování léčiva. Asacol (obvyklá dávka 800-1200 mg 3krát denně) je 5-ASA potažená akrylovým polymerem, jehož rozpustnost v závislosti na pH zpožďuje uvolňování léčiva do distálního ilea a tlustého střeva. Pentasa (1 g 4krát denně) je 5-ASA zapouzdřená v mikrogranulích ethylcelulózy a pouze 35 % léčiva se uvolňuje v tenkém střevě. Sekundární akutní intersticiální nefritida způsobená mesalaminem je vzácná; je žádoucí pravidelné sledování renálních funkcí, protože většina případů je reverzibilní, pokud jsou komplikace rozpoznány včas.

V případě proktitidy a lézí levé poloviny tlustého střeva lze 5-ASA použít ve formě čípků (500 mg 2-3krát denně) nebo ve formě klystýrů (4 g před spaním nebo 2krát denně). Rektální podání léku je účinné při akutním průběhu onemocnění a dlouhodobém užívání a může být vhodné v kombinaci s perorálním podáním 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy jsou indikovány v akutních případech většiny forem zánětlivého onemocnění střev, pokud jsou přípravky 5-ASA nedostatečné, ale nejsou určeny k udržovací léčbě. V závažných případech se používá intravenózní hydrokortizon 300 mg/den nebo methylprednisolon 60-80 mg/den kontinuálně kapačkou nebo v rozdělených dávkách; ve středně závažných případech lze použít perorální prednisolon nebo prednisolon 40-60 mg jednou denně. Léčba zánětlivého onemocnění střev pokračuje do vymizení příznaků (obvykle 7-28 dní) a dávka se postupně snižuje z 5 na 10 mg týdně na 20 mg jednou denně, následuje snížení z 2,5 na 5 mg týdně s ustanovením udržovací terapie 5-ASA nebo imunomodulátory. Mezi nežádoucí účinky krátkodobé terapie glukokortikoidy ve vysokých dávkách patří hyperglykémie, hypertenze, nespavost, zvýšená aktivita a akutní epizody psychotických poruch.

Při proktitidě a lézích levého boku tlustého střeva lze použít hydrokortizonové klystýry nebo výplachy; 100 mg přípravku v 60 ml izotonického roztoku se podává jako klystýr 1–2krát denně. Toto složení by mělo být ve střevě zadrženo co nejdéle; instilace před spaním v poloze pacienta vleže na levém boku se stehny přitaženými k břichu prodlužují dobu zadržení roztoku a zvětšují plochu účinku. Pokud je účinná, měla by být denní léčba prodloužena přibližně na 2–4 týdny, poté obden po dobu 1–2 týdnů a následně postupně vysazována po dobu delší než 1–2 týdny.

Budesonid je glukokortikoid s vysokým (>90 %) jaterním metabolismem během prvního cyklu; perorální podání proto může mít významný vliv na onemocnění gastrointestinálního traktu, ale minimální supresi nadledvin. Perorální budesonid má méně nežádoucích účinků než prednison, ale není tak účinný a obecně se používá v méně závažných případech. Jeho dávkování je 9 mg jednou denně. Mimo Spojené státy je k dispozici také jako klystýr. Stejně jako jiné glukokortikoidy se budesonid nedoporučuje pro dlouhodobé užívání.

Imunomodulační léky

Azathioprin a jeho metabolit 6-merkaptopurin inhibují funkci T-buněk. Jsou účinné dlouhodobě a mohou snížit potřebu glukokortikoidů a udržet remisi po mnoho let. Léčba těmito léky po dobu 1-3 měsíců je často nezbytná k dosažení klinického účinku, proto nelze glukokortikoidy vysadit alespoň na 2 měsíce. Obvyklá dávka azathioprinu je 2,5-3,0 mg/kg perorálně jednou denně a 6-merkaptopurinu 1,5-2,5 mg/kg perorálně jednou denně, ale individuální dávkování se může lišit v závislosti na metabolismu. Důkazy o supresi kostní dřeně by měly být pravidelně monitorovány pomocí měření počtu bílých krvinek (každé dva týdny v prvním měsíci, poté každé 1-2 měsíce). Pankreatitida nebo vysoká horečka se vyskytují přibližně u 3-5 % pacientů; kterákoli z nich je absolutní kontraindikací pro opakované užívání. Hepatotoxicita se rozvíjí méně často a lze ji monitorovat biochemickými krevními testy každé 6-12 měsíců.

U některých pacientů, kteří nereagují na glukokortikoidy, lze úspěšně podat methotrexát v dávce 15–25 mg perorálně, intramuskulárně nebo subkutánně, a to i u pacientů, kteří nereagovali na azathioprin nebo 6-merkaptopurin. Časté jsou nevolnost, zvracení a asymptomatické změny jaterních testů. Perorální podávání folátu v dávce 1 mg jednou denně může zmírnit některé nežádoucí účinky. Konzumace alkoholu, obezita a diabetes jsou rizikovými faktory hepatotoxicity. Pacienti s těmito rizikovými faktory by měli po podání plné dávky 1,5 g podstoupit biopsii jater.

Cyklosporin, který blokuje aktivaci lymfocytů, může být účinný u pacientů s těžkou ulcerózní kolitidou, která je refrakterní na glukokortikoidy a vyžaduje kolektomii. Jeho použití je absolutně indikováno u pacientů s Crohnovou chorobou a neléčitelnými píštělemi nebo pyodermií.

Počáteční dávka je 4 mg/kg intravenózně jednou denně; pokud je účinná, pacienti jsou převedeni na 6–8 mg/kg perorálně jednou denně a poté rychle převedeni na azathioprin nebo 6-merkaptopurin. Četné nežádoucí účinky (např. renální toxicita, záchvaty, oportunní infekce) kontraindikují dlouhodobé užívání (> 6 měsíců). Pacientům se obecně cyklosporin nenabízí, pokud neexistuje důvod vyhnout se bezpečnější léčbě než kolektomii. Při užívání léku by měly být hladiny v krvi udržovány mezi 200–400 ng/ml a měl by být zvážen pro profylaxi proti Pneumocystis jiroveci (dříve P. carinii). Takrolimus, imunosupresivum používané při transplantaci, je stejně účinný jako cyklosporin.

Anticytokinové léky

Infliximab, CDP571, CDP870 a adalimumab jsou protilátky proti TNF. Natalizumab je protilátka proti adhezním molekulám leukocytů. Tyto látky mohou být účinné u Crohnovy choroby, ale jejich účinnost u ulcerózní kolitidy není známa.

Infliximab se podává jako samostatná intravenózní infuze v dávce 5 mg/kg po dobu 2 hodin. Někteří lékaři zahajují léčbu souběžným podáváním 6-merkaptopurinu a používají infliximab jako udržovací lék, dokud počáteční lék nedosáhne maximální účinnosti. Postupné snižování dávky glukokortikoidů lze zahájit po 2 týdnech. V případě potřeby lze infliximab opakovat každých 8 týdnů. Mezi nežádoucí účinky patří opožděné hypersenzitivní reakce, bolest hlavy a nevolnost. Několik pacientů po použití infliximabu zemřelo na sepsi, takže generalizovaná bakteriální infekce je kontraindikací tohoto léku. Kromě toho byla při užívání tohoto léku hlášena reaktivace tuberkulózy; proto by měl být před zahájením léčby proveden tuberkulinový kožní test s PPD a rentgen hrudníku.

Thalidomid snižuje produkci aTNF a interleukinu 12 a do určité míry potlačuje angiogenezi. Léčivo může být účinné u Crohnovy choroby, ale teratogenita a další nežádoucí účinky (např. vyrážka, hypertenze, neurotoxicita) omezují jeho použití na výzkumné studie. Účinnost dalších anticytokinů, protilátek proti integrinům a růstových faktorů je předmětem výzkumu.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotika a probiotika

Antibiotika jsou účinná u Crohnovy choroby, ale jejich použití je omezené u ulcerózní kolitidy. Metronidazol 500-750 mg perorálně 3krát denně po dobu 4-8 týdnů zmírňuje středně těžké onemocnění a je poměrně účinný při rozvoji píštělí. Nežádoucí účinky (zejména neurotoxicita) však mohou zabránit úplné léčbě. Ciprofloxacin 500-750 mg perorálně 2krát denně se jeví jako méně toxický. Někteří odborníci doporučují kombinované užívání metronidazolu a ciprofloxacinu.

Různé nepatogenní mikroorganismy (např. komenzální Escherichia coli, druhy Lactobacillus, Saccharomyces) se denně používají jako probiotika a mohou být účinné v prevenci syndromu pouchitidy, ale jejich další role v léčbě musí být jasně definovány.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Substituční terapie

Většina pacientů a jejich rodin má obavy ohledně stravy a dopadu stresu. Přestože existují ojedinělé zprávy o klinickém přínosu určitých diet, včetně diety s přísným omezením sacharidů, kontrolované studie žádnou účinnost neprokázaly. Účinné může být vyhýbání se stresovému přetížení.