Fyziologie varlat

Varlata (testikuly) zdravého dospělého člověka jsou párová, vejčitá, 3,6-5,5 cm dlouhá a 2,1-3,2 cm široká. Každé váží asi 20 g. Díky svému umístění v šourku mají tyto žlázy teplotu o 2-2,5 °C nižší než teplota břišní dutiny, což podporuje výměnu tepla z krve mezi a. spermatica a povrchovým žilním systémem. Žilní odtok z varlat a jejich přívěsků tvoří plexus, z něhož krev vstupuje do renální žíly vlevo a do dolní genitální žíly vpravo. Varle je obklopeno silnou kapslí sestávající ze 3 vrstev: viscerální, tunica vaginalis, proteinového obalu a vnitřní, tunica vasculosa. Bílkovitý obal má vláknitou strukturu. Blendy obsahují vlákna hladkého svalstva, jejichž kontrakce podporuje pohyb spermií do nadvarlete. Pod kapslí se nachází přibližně 250 pyramidálních lalůčků oddělených od sebe vláknitými přepážkami. Každý lalůček obsahuje několik spletitých semenných kanálků o délce 30–60 cm. Tyto kanálky tvoří více než 85 % objemu varlete. Krátké rovné kanálky spojují kanálky přímo s rete testis, odkud spermie vstupují do vývodu nadvarlete. Ten po narovnání dosahuje délky 4–5 m a po stočení tvoří hlavu, tělo a ocas nadvarlete. Sertoliho buňky a spermatocyty se nacházejí v epitelu obklopujícím lumen kanálku. Leydigovy buňky, makrofágy, krevní a lymfatické cévy leží v intersticiální tkáni mezi kanálky.

Sertoliho válcové buňky plní mnoho funkcí: bariérovou (díky úzkým vzájemným kontaktům), fagocytární, transportní (účast na pohybu spermatocytů do lumen tubulu) a konečně endokrinní (syntéza a sekrece proteinu vázajícího androgeny a inhibinu). Polygonální Leydigovy buňky mají ultrastrukturu (výrazné hladké endoplazmatické retikulum) a enzymy charakteristické pro buňky produkující steroidy.

Varlata hrají hlavní roli ve fyziologii reprodukce u mužů. Získání mužského fenotypu plodem je tedy do značné míry určeno produkcí Müllerovy inhibiční látky a testosteronu embryonálními varlaty a výskyt sekundárních pohlavních znaků během puberty a schopnost reprodukce jsou určeny steroidogenní a spermatogenní aktivitou varlat.

Syntéza, sekrece a metabolismus androgenů. Při jejich produkci hrají varlata důležitější roli než kůra nadledvin. Stačí říct, že pouze 5 % testosteronu se tvoří mimo varlata. Leydigovy buňky jsou schopny jej syntetizovat z acetátu a cholesterolu. Syntéza cholesterolu ve varlatech se pravděpodobně neliší od procesu probíhajícího v kůře nadledvin. Klíčovou fází biosyntézy steroidních hormonů je přeměna cholesterolu na pregnenolon, která zahrnuje štěpení postranního řetězce za přítomnosti NADH a molekulárního kyslíku. Další přeměna pregnenolonu na progesteron může probíhat různými způsoby. U lidí je zřejmě převládající cestou D5-cesta ^, během níž se pregnenolon přeměňuje na 17a-hydroxypregnenolon a poté na dehydroepiandrosteron (DHEA) a testosteron. Možná je však i D4 ^- cesta přes 17-hydroxyprogesteron a androstendion. Enzymy těchto transformací jsou 3β-oxysteroid dehydrogenáza, 17α-hydroxyláza atd. Ve varlatech, stejně jako v nadledvinách, se také produkují steroidní konjugáty (hlavně sulfáty). Enzymy, které štěpí postranní řetězec cholesterolu, jsou lokalizovány v mitochondriích, zatímco enzymy, které syntetizují cholesterol z acetátu a testosteron z pregnenolonu, se nacházejí v mikrozomech. Regulace substrát-enzym existuje ve varlatech. U lidí je tedy steroidní hydroxylace v 20. poloze poměrně aktivní a 20α-oxymetabolity progesteronu a pregnenolonu inhibují 17α-hydroxylaci těchto sloučenin. Kromě toho může testosteron stimulovat svou vlastní tvorbu, čímž ovlivňuje přeměnu androstendionu.

Dospělá varlata produkují 5 až 12 mg testosteronu denně, stejně jako slabé androgeny dehydroepiandrosteron, androstendion a androsten-3beta,17beta-diol. Testikulární tkáň také produkuje malé množství dihydrotestosteronu a jsou přítomny aromatizační enzymy, což vede k tomu, že se malé množství estradiolu a estronu dostává do krve a semenné tekutiny. Ačkoli jsou Leydigovy buňky hlavním zdrojem testosteronu ve varlatech, enzymy steroidogeneze jsou přítomny i v jiných buňkách varlat (tubulární epitel). Mohou se podílet na tvorbě vysokých lokálních hladin testosteronu potřebných pro normální spermatogenezi.

Varlata vylučují testosteron epizodicky, nikoli kontinuálně, což je jeden z důvodů velkých výkyvů hladiny tohoto hormonu v krvi (3-12 ng/ml u zdravého mladého muže). Cirkadiánní rytmus sekrece testosteronu zajišťuje jeho maximální obsah v krvi brzy ráno (kolem 7 hodin ráno) a minimum odpoledne (kolem 13 hodin). Testosteron je v krvi přítomen převážně v komplexu s globulinem vázajícím pohlavní hormony (SHBG), který se váže na testosteron a DHT s větší afinitou než estradiol. Koncentrace SHBG klesá pod vlivem testosteronu a růstového hormonu a zvyšuje se pod vlivem estrogenů a hormonů štítné žlázy. Albumin se váže na androgeny méně silně než estrogeny. U zdravého člověka je přibližně 2 % sérového testosteronu ve volném stavu, 60 % je vázáno na SHBG a 38 % na albumin. Volný testosteron i testosteron vázaný na albumin (ale ne na SHBG) podléhají metabolickým transformacím. Tyto transformace jsou omezeny především na redukci D4 ^- keto skupiny za vzniku 3alfa-OH nebo 3beta-OH derivátů (v játrech). Kromě toho je 17beta-oxy skupina oxidována na 17beta-keto formu. Asi polovina produkovaného testosteronu se z těla vylučuje jako androsteron, etiocholanolon a (v mnohem menší míře) epiandrosteron. Hladina všech těchto 17-ketosteroidů v moči neumožňuje posoudit produkci T, protože slabé nadledvinové androgeny také procházejí podobnými metabolickými transformacemi. Dalšími vylučovanými metabolity testosteronu jsou jeho glukuronid (jehož hladina v moči zdravého člověka dobře koreluje s produkcí testosteronu), stejně jako 5alfa- a 5beta-androstan-Zalfa, 17beta-dioly.

Fyziologické účinky androgenů a jejich mechanismus účinku. Mechanismus fyziologického účinku androgenů má vlastnosti, které je odlišují od ostatních steroidních hormonů. V cílových orgánech reprodukčního systému, ledvinách a kůži, se T pod vlivem intracelulárního enzymu D4-5a ^- reduktázy přeměňuje na DHT, což ve skutečnosti způsobuje androgenní účinky: zvětšení velikosti a funkční aktivity pomocných pohlavních orgánů, růst ochlupení mužského typu a zvýšenou sekreci apokrinních žláz. V kosterních svalech je však T samotný schopen zvýšit syntézu proteinů bez dalších transformací. Receptory semenných kanálků mají zřejmě stejnou afinitu k T a DHT. Jedinci s deficitem 5a-reduktázy si proto zachovávají aktivní spermatogenezi. Přeměnou na 5beta-androsten- nebo 53-pregnesteroidy mohou androgeny, stejně jako progestiny, stimulovat hematopoézu. Mechanismy vlivu androgenů na lineární růst a osifikaci metafýz nebyly dostatečně prozkoumány, ačkoli zrychlení růstu se shoduje se zvýšením sekrece T během puberty.

V cílových orgánech volný T proniká do cytoplazmy buněk. Tam, kde je v buňce přítomna 5α-reduktáza, se přeměňuje na DHT. T nebo DHT (v závislosti na cílovém orgánu) se váže na cytosolický receptor, mění konfiguraci jeho molekuly a tím i afinitu k jadernému akceptoru. Interakce hormonálně-receptorového komplexu s ním vede ke zvýšení koncentrace řady mRNA, což je způsobeno nejen zrychlením jejich transkripce, ale také stabilizací molekul. V prostatě T také zvyšuje vazbu mRNA methioninu na ribozomy, kam vstupuje velké množství mRNA. To vše vede k aktivaci translace se syntézou funkčních proteinů, které mění stav buňky.